Сагілія (Sagilia)

діюча речовина: разагілін;

1 таблетка містить разагіліну (у вигляді разагіліну тартрату) 1 мг;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна (РН 200), целюлоза мікрокристалічна (РН 101), крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, тальк, натрію стеарилфумарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору, круглі, плоскі, зі скошеними краями.

Протипаркінсонічні препарати. Інгібітори моноаміноксидази типу В. Код АТХ N04В D02.

Фармакодинаміка. Разагілін є потужним і необоротним селективним інгібітором моноаміноксидази В (МАО-В), що може спричинити підвищення позаклітинного рівня дофаміну в мозку. На моделях допамінергічної моторної дисфункції показаний підвищений рівень допаміну та додатково підвищена допамінергічна активність, яка, ймовірно, сприяє терапевтичним ефектам разагіліну. 1-аміноіндан являє собою активний основний метаболіт і не є інгібітором МАО-В.

Клінічні дослідження. Ефективність разагіліну була встановлена у трьох дослідженнях: як монотерапевтичне лікування в дослідженні I та як додаткова терапія леводопи в дослідженнях II та III.

Монотерапія. У дослідженні I 404 пацієнти були рандомним чином розподілені на групи: група з призначенням плацебо препарату (138 пацієнтів), група з призначенням разагіліну по 1 мг на добу (134 пацієнти) або разагіліну по 2 мг на добу (132 пацієнти) протягом 26 тижнів без активного препарату порівняння. У цьому дослідженні основним показником ефективності була зміна підсумкової суми балів Уніфікованої шкали оцінки хвороби Паркінсона (УШОХП, частини I–III) від вихідного рівня. Різниця між середніми змінами від вихідного рівня до 26 тижня/припинення (ПДОС — метод перенесення даних останнього спостереження) була статистично значущою (УШОХП, частини I–III: для 1 мг разагіліну порівняно з плацебо -4,2, довірчий інтервал (ДІ) 95% [-5,7; -2,7]; ймовірність помилки (р) < 0,0001; для 2 мг разагіліну порівняно з плацебо -3,6, 95% ДІ [-5,0; -2,1 ]; p < 0,0001, УШОХП — рухова активність, частина II: для 1 мг разагіліну порівняно з плацебо -2,7, 95% ДІ [-3,87; -1,55], р < 0,0001; для 2 мг разагіліну порівняно з плацебо -1,68, 95% ДІ [-2,85; -0,51], р = 0,0050). Результат був очевидним, хоча його величина була незначною для даної групи пацієнтів з легким перебігом хвороби. Було відзначено значний і позитивний вплив на якість життя (за шкалою PD-QUALIF).

Ад’ювантна терапія. У дослідженні II пацієнтам було рандомно призначено прийом плацебо препарату (229 пацієнтам), група з призначення разагіліну по 1 мг на добу (231 пацієнтові) або 200 мг ентакапону — інгібітора катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) разом із плановими дозами леводопи (ЛД)/інгібітора декарбоксилази (227 пацієнтам) протягом 18 тижнів. У дослідженні III пацієнтам було рандомно призначено прийом плацебо препарату (159 пацієнтам), група з призначення разагіліну по 0,5 мг на добу (164 пацієнтам) або разагіліну по 1 мг на добу (149 пацієнтам) протягом 26 тижнів. В обох дослідженнях основними показниками ефективності була зміна середньої кількості годин, проведених у період «виключення» протягом дня (згідно цілодобових домашніх щоденників, записи у яких здійснювалися протягом 3 днів перед кожним оціночним обстеженням) від вихідного рівня до закінчення лікування. У дослідженні II середня різниця в кількості годин, проведених у період «виключення», порівняно з плацебо, була -0,78h, 95% ДІ [-1,18; -0,39], p = 0,0001. Середнє загальнодобове зниження часу «виключення» було подібним у групі, що приймала ентакапон (-0,80ч, 95% ДІ [-1,20; -0,41], p <0,0001), із рівнем, який спостерігався у групі, що приймала по 1 мг разагіліну. У дослідженні III середня різниця порівняно з плацебо склала -0,94 ч, 95% ДІ [-1,36; -0,51], р <0,0001. Також спостерігалося статистично значуще поліпшення порівняно з плацебо у групі, що приймала по 0,5 мг разагіліну, проте величина поліпшення була нижче. Надійність результатів для основного показника ефективності була підтверджена в комплексі додаткових статистичних моделей і продемонстрована у трьох групах (вибірки — почали проходити лікування, які виконали вимоги протоколу та завершили курс лікування). Другорядні показники ефективності включали загальну оцінку поліпшення на думку фахівця, показники активності в повсякденному житті (АПЖ) під час «виключення» — періоди і показники рухової активності по УШОХП під час «включення» — періоди. Разагілін показав статистично значущу перевагу порівняно з плацебо.

Фармакокінетика.

Розподіл. Середній об’єм розподілу після однократного внутрішньовенного введення разагіліну становить 243 л. Зв’язування з білками плазми крові після перорального прийому однократної дози ¹⁴C-міченого разагіліну коливається від 60 до 70%.

Виведення. Після перорального прийому ¹⁴C-міченого разагіліну його виведення здійснюється переважно із сечею (62,6%) та меншою мірою — з калом (21,8%), повний період виведення 84,4% дози становить 38 днів. Менше 1% препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень С_max та АUC на 80% та 38% відповідно. У пацієнтів із середньою печінковою недостатністю спостерігалося підвищення значень С_max та АUC на 568% та 83% відповідно.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Параметри фармакокінетики разагіліну практично не змінюються у хворих із легким та середнім ступенем ниркової недостатності.

Монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Супутня терапія іншими інгібіторами МАО (у тому числі лікарськими засобами та рослинними зборами, наприклад такими, що містять звіробій продірявлений) або петидином (перерва між відміною разагіліну та початком терапії цими препаратами повинна становити не менше 14 днів). Тяжка печінкова недостатність.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори МАО. Протипоказано одночасно застосовувати разагілін з іншими інгібіторами МАО (у тому числі з лікарськими засобами та рослинними зборами, що містять звіробій продірявлений), тому що існує ризик неселективного інгібування, яке може призвести до розвитку гіпертензивного кризу.

Петидин. Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій у разі одночасного застосування петидину та інгібіторів МАО, у тому числі інших селективних інгібіторів МАО-В. Одночасне застосування разагіліну та петидину протипоказано.

Симпатоміметики. Повідомлялося про взаємодію інгібіторів МАО та симпатоміметиків при їх одночасному застосуванні. Зважаючи на МАО-інгібуючу активність разагіліну, не рекомендується його одночасне застосування з симпатоміметиками, такими як судинозвужувальні препарати для перорального прийому або для назального застосування або та з протизастудними препаратами, що містять ефедрин або псевдоефедрин.

Декстрометорфан. Повідомлялося про взаємодію декстрометорфану та неселективних інгібіторів МАО при їх одночасному застосуванні. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з декстрометорфаном.

СІЗЗС/СІЗЗН, трициклічні/тетрациклічні антидепресанти. Слід уникати одночасного застосування разагіліну з флуоксетином та флувоксаміном (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій при одночасному застосуванні разагіліну із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗН), трициклічними/тетрациклічними антидепресантами та інгібіторами МАО (див. розділ «Побічні реакції»). Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, слід з обережністю застосовувати разагілін з антидепресантами.

Препарати, що впливають на активність CYP1А2. In vitro при дослідженнях метаболізму було відзначено, що ізофермент CYP1А2 цитохрому Р450 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм разагіліну.

Інгібітори CYP1А2. Одночасне застосування разагіліну та ципрофлоксацину (інгібітори ізоферменту CYP1А2) підвищують AUC разагіліну на 83%. Одночасне застосування разагіліну та теофіліну (ізофермент CYP1А2) не впливають на фармакокінетику разагіліну. Отже, інгібітори ізоферменту можуть змінити рівень разагіліну в плазмі крові, тому їх слід застосовувати з обережністю.

Індуктори CYP1A2. Існує ризик того, що у зв’язку з індукцією ізоферменту CYP1A2 в курців може зменшитись концентрація разагіліну в плазмі крові.

Інші ізоферменти цитохрому Р450. In vitro дослідження показали, що разагілін у концентрації 1 мкг/мл (що еквівалентно концентрації, яка перевищує в 160 раз середню C_max (5,9-8,5 нг/мл) після багаторазового введення 1 мг разагіліну пацієнтам із хворобою Паркінсона) не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 і CYP4A цитохрому Р450. Це може свідчити про те, що разагілін у терапевтичних концентраціях не може впливати на метаболізм цих ізоферментів та проявляти клінічно значущі ефекти.

Леводопа та інші протипаркінсонічні препарати. Леводопа при одночасному застосуванні з разагіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона не виявляла клінічно значущого впливу на кліренс разагіліну. При одночасному пероральному застосуванні разагіліну та ентакапону збільшується кліренс разагіліну на 28%.

Тирамін/разагілін-взаємодії. 5 клінічних досліджень за участю добровольців та пацієнтів з хворобою Паркінсона та результати контролю артеріального тиску після їди (464 пацієнти застосовували 0,5-1 мг/добу разагіліну або плацебо як додаткову терапію до леводопи протягом 6 місяців без обмеження прийому тираміну) показали, що відсутня будь-яка взаємодія разагіліну та тираміну, тому разагілін можна застосовувати на тлі дієти без обмеження прийому тираміну.

Одночасне застосування разагіліну з іншими лікарськими засобами. Слід уникати супутнього застосування разагіліну та флуоксетину або флувоксаміну (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»). Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів. Не рекомендоване супутнє застосування разагіліну та декстрометорфану або симпатоміметиків, наприклад тих, що входять до складу назальних або пероральних судинозвужувальних лікарських засобів або протизастудних лікарських засобів, що містять ефедрин або псевдоефедрин (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування разагіліну та леводопи. Разагілін здатен посилювати дію леводопи, через що можливе посилення побічних реакцій від прийому леводопи, а також загострення існуючої дискінезії. Зменшити інтенсивність цих побічних реакцій можливо шляхом зменшення дози леводопи. Повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії, що спостерігалася під час одночасного прийому разагіліну та леводопи. Пацієнти із хворобою Паркінсона є особливо вразливими до побічних реакцій у вигляді артеріальної гіпотензії через існуючі проблеми із ходою.

Дофамінергічні ефекти.

Надмірна денна сонливість (НДС) та епізоди раптового настання сну (РНС). Разагілін може спричиняти сонливість у денний час, а іноді, особливо при одночасному застосуванні з іншими дофамінергічними засобами, — засинання під час виконання повсякденної діяльності. У зв’язку з цим пацієнтів потрібно поінформувати про необхідність проявляти обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами під час лікування разагіліном. Пацієнтам із сонливістю та/або епізодами раптового нападу сонливості слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншою технікою (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Розлади контролю над спонуканням. Розлади контролю над спонуканням можуть виникати у пацієнтів, які приймають агоністи дофаміну та/або проходять дофамінергічну терапію. Повідомлення про подібні випадки розладів контролю над спонуканням були отримані для разагіліну у постмаркетинговий період. Стан пацієнтів слід постійно перевіряти щодо наявності розладів контролю над спонуканням. Пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, необхідно поінформувати про зміни у поведінці, що свідчать про розлади контролю над спонуканнями, які спостерігалися у пацієнтів під час прийому разагіліну, включаючи компульсії, нав’язливі думки, патологічний потяг до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивну поведінку, а також патологічний потяг до витрачання грошей або придбання речей.

Меланома. За даними ретроспективного когортного дослідження припускається можливе підвищення ризику розвитку меланоми при застосуванні разагіліну, особливо у разі тривалого застосування та/або застосування високої кумулятивної дози разагіліну. Будь-які підозрілі ураження шкіри повинні бути обстежені фахівцем. Пацієнтам слід рекомендувати при появі будь-якого нового чи зміні вже існуючого порушення з боку шкіри звернутися за консультацією до дерматолога.

Печінкова недостатність. Слід з обережністю розпочинати терапію разагіліном у пацієнтів з легким ступенем ураження печінки. Необхідно уникати застосування разагіліну пацієнтам з ураженням печінки середнього ступеня тяжкості. У разі прогресування печінкового ураження від легкого до середнього ступеня лікування разагіліном слід припинити.

Вагітність. Немає клінічних даних щодо застосування разагіліну вагітним. Дослідження на тваринах не показали прямого та непрямого шкідливого впливу на репродуктивну токсичність. Як запобіжний захід бажано уникати застосування разагіліну під час вагітності.

Період годування груддю. Доклінічні дані свідчать, що разагілін інгібує секрецію пролактину і, як наслідок, пригнічує лактацію. Невідомо, чи проникає разагілін в грудне молоко. Слід з обережністю призначати разагілін у період годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу разагіліну на фертильність у людей. Доклінічні дані вказують на те, що разагілін не впливає на фертильність.

Разагілін може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами у пацієнтів, які відчувають сонливість/раптові епізоди сну. Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі зі складними механізмами поки вони не будуть впевнені, що разагілін не має шкідливого впливу.

Пацієнти, які лікуються разагіліном та у яких виникла сонливість та/або раптові епізоди сну, повинні бути проінформовані про утримання від керування транспортними засобами або участі в діяльності, під час якої через ослаблену пильність вони можуть наражати себе або інших на небезпеку отримання серйозної травми або смерті (наприклад, при управлінні машинним обладнанням), поки вони не набули достатнього досвіду лікування разагіліном та іншими дофамінергічними засобами, щоб оцінити, чи впливають вони несприятливо на їх розумову та/або рухову активність. Якщо посилення сонливості або нові епізоди раптового засинання спостерігаються під час повсякденної діяльності (наприклад, перегляду телевізора, поїздці в автомобілі в якості пасажира) будь-коли під час лікування, то пацієнтам не слід керувати автотранспортом або брати участь у потенційно небезпечних видах діяльності. Пацієнти не повинні керувати автотранспортом, управляти механізмами або виконувати висотні роботи під час лікування, якщо вони раніше відчували сонливість та/або раптові напади засинання без попередження перед застосуванням разагіліну. Пацієнтів слід попереджати про можливі адитивні ефекти седативних засобів, алкоголю або інших депресантів центральної нервової системи (наприклад, бензодіазепіни, антипсихотики, антидепресанти) у разі їх застосування в комбінації з разагіліном або при прийомі супутніх препаратів, які збільшують плазмові рівні разагіліну (наприклад, ципрофлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосiб застосування та дози.

Режим дозування. Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на добу. Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам із середнім ступенем печінкової недостатності та з обережністю розпочинати терапію пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності. У випадку прогресування печінкової недостатності від легкого до середнього ступеня тяжкості лікування разагіліном слід припинити.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Через недостатність даних щодо застосування препарату дітям не рекомендують застосовувати Cагілію^® даній категорії пацієнтів.

Симптоми. Симптоми передозування Сагілії^® при застосуванні доз від 3 мг до 100 мг: гіпоманія, гіпертензивний криз та серотоніновий синдром. Передозування може бути пов’язане зі значним інгібуванням МАО-А та МАО-В. Проводили дослідження одноразового застосування лікарського засобу за участю здорових добровольців, які отримували 20 мг на добу, та 10-денне дослідження за участю здорових добровольців, які отримували 10 мг 1 раз на добу. Повідомлялося про побічні реакції легкого або помірного ступеня тяжкості та побічні реакції, які не належали до тих, що можуть виникнути внаслідок лікування разагіліном. Під час дослідження із застосуванням високих доз разагіліну у пацієнтів, які отримували постійну терапію леводопою та разагіліном у дозі 10 мг/добу, повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи (включаючи артеріальну гіпертензію та постуральну гіпотензію), що минали після відміни лікування. Ці симптоми схожі з тими, які спостерігалися при передозуванні неселективними інгібіторами МАО.

Лікування. Специфічні методи лікування невідомі. У разі передозування слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, терапія симптоматична та підтримуюча.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Медокемі Лімітед/Medochemie Limited.

Ажиос Атанассіос Індустріальна Зона, Міхаіл Іраклеус 2, Ажиос Атанассіос, Лімассол, 4101, Кіпр/ Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.