Азацитидин-Віста ліофілізат для розчину для ін'єкцій 100 мг флакон №1

діюча речовина: azacitidine;

1 флакон містить азацитидину 100 мг;

допоміжна речовина: манітол (Е 421).

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого або майже білого кольору.

Антинеопластичні агенти. Аналоги піримідину. Код АТХ L01B C07.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вважається, що протипухлинна дія азацитидину обумовлена численними механізмами, зокрема цитотоксичністю щодо аномальних гематопоетичних клітин у кістковому мозку і гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект може бути наслідком багатьох механізмів, наприклад пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації у РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину. Інкорпорація в ДНК має наслідком інактивацію метилтрансфераз ДНК, що призводить до гіпометилювання ДНК. Гіпометилювання ДНК та аберантно метильованих генів, що задіяні в шляхах регулювання та диференціації нормального клітинного циклу і смерті нормального клітинного циклу, може мати своїм наслідком повторну експресію гена і відновлення функцій пригнічення пухлинно-супресивних функцій ракових клітин. Клінічну значимість гіпометилювання ДНК порівняно з цитотоксичністю або іншими властивостями азацитидину встановлено не було.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення одноразової дози 75 мг/м² азацитидин швидко абсорбувався із піковою концентрацією в плазмі крові 750 ± 403 нг/мл, що досягалася через 0,5 години після введення дози (перше місце взяття проби). Абсолютна біодоступність азацитидину після підшкірного введення порівняно з внутрішньовенним (одноразова доза 75 мг/м²) складала приблизно 89% на основі площі під кривою «концентрація–час» (АUC). АUC і максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) при підшкірному введенні азацитидину були приблизно пропорційними в дозовому діапазоні від 25 до 100 мг/м².

Розподіл

Після внутрішньовенного введення середній об’єм розподілу становив 76 ± 26 л, а системний кліренс — 147 ± 47 л/годину.

Біотрансформація

На основі даних in vitro, метаболізм не опосередкований ізоферментами цитохрому P450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGTs), сульфотрансферазою (SULTs) і глутатіонтрансферазою (GSTs).

Азацитидин підлягає спонтанному гідролізу і деамінуванню, що опосередковано цитидин- деаміназою. У печінкових фракціях S9 людини формування метаболітів не залежало від НАДФН. Це дає змогу зробити висновок про те, що метаболізм не був опосередкований ізоферментами цитохрому P450. Іn vitro дослідження азацитидину із культивованими гепатоцитами людини вказує, що при концентраціях від 1,0 до 100 μM (тобто приблизно у 30 разів вищими, ніж клінічно досягнуті концентрації) він не індукує CYP 1A2, 2C19 або 3A4 чи 3A5. У дослідженнях пригнічення ізоферментів P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4) до 100 μM не виникало інгібування. Отже, індукування або інгібування ферменту CYP при клінічно досягнутих концентраціях плазми є малоймовірним.

Виведення

Азацитидин швидко виводиться з плазми крові, середній період напіввиведення (t ½) після підшкірного застосування становить 41 ± 8 хвилин). Кумуляції після підшкірного введення 75 мг/м² 1 раз на добу упродовж 7 днів не відбувається. Головним шляхом виведення азацитидину та/або його метаболітів є виділення із сечею. Після внутрішньовенного та підшкірного застосування ₁₄C-азацитидину в сечі виявлялося 85% та 50% застосованої радіоактивності відповідно, тоді як у калі виявлялось < 1%.

Спеціальні популяції

Вплив печінкової недостатності, статі, віку або раси пацієнта на фармакокінетику азацитидину офіційно не досліджували.

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність не має значного впливу на фармакокінетичну експозицію азацитидину після одноразового та багаторазового підшкірного застосування. Після підшкірного застосування одноразової дози 75 мг/м² середні показники експозиції (AUC і C_max) у пацієнтів із незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю були підвищені на 11–21%, 15-27% і 41-66% відповідно порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок. Однак експозиція була в межах того ж загального діапазону, що і в пацієнтів із нормальною функцією нирок. Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без початкового коригування дози за умови, що за цими пацієнтами ведеться спостереження щодо токсичності, оскільки азацитидин та/або його метаболіти виводяться головним чином нирками.

Фармакогеноміка

Вплив відомих поліморфізмів цитидиндеамінази на метаболізм не досліджувався.

Азацитидин показаний для лікування дорослих пацієнтів, яким неможливо провести трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин, із захворюваннями:

• мієлодиспластичний синдром (МДС) проміжного-2 та високого ризику, згідно з міжнародною прогностичною шкалою (IPSS);
• хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) із 10-29% бластів кісткового мозку без мієлопроліферативного захворювання;
• гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) із 20-30% бластів і мультилінійною дисплазією, згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ);
• ГМЛ із > 30% бластів кісткового мозку, згідно з класифікацією.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Поширені злоякісні пухлини печінки. Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Рекомендації при застосуванні

Препарат є цитотоксичним, тому слід дотримуватись заходів безпеки та обережності при його розбавленні та застосуванні. Слід застосовувати процедури належного поводження та утилізації протипухлинних лікарських засобів.

Якщо розбавлений азацитидин контактує зі шкірою, необхідно негайно та ретельно промти шкіру водою з милом. Якщо препарат потрапив на слизові оболонки, слід негайно ретельно промити їх водою.

Розбавлення препарату. Детальні інструкції дивись у розділі «Спосіб застосування та дози». Препарат слід розбавляти водою для ін’єкцій. Розчин препарату не слід застосовувати, якщо він містить великі частки або агломерати. Не фільтрувати розчин після розбавлення, тому що це може призвести до втрати активної речовини. Слід взяти до уваги, що в деяких адаптерах та системах наявні фільтри. Тому такі системи не повинні використовуватися для введення лікарського засобу після його розбавлення.

Вміст дозувального шприца повинен бути повторно суспендований безпосередньо перед застосуванням.

Зберігання розведеного препарату. Дивись розділ «Спосіб застосування та дози».

Розрахунок індивідуальної дози:

Загальна доза згідно з показником площі поверхні тіла (ППТ) розраховується за такою формулою:

Загальна доза (мг)= доза (мг/м²) × ППТ (м²).

Таблиця 1

Приклад розрахунку індивідуальної дози азацитидину, що базується на середньому значенні ППТ 1,8 м²

Інша інформація щодо застосування препарату.

Дозу, що перевищує 4 мл, потрібно вводити в різні місця за 2 прийоми.

Місця введення слід міняти. Нове місце ін’єкції повинно бути як мінімум на відстані 2,5 см від попереднього. Місцем ін’єкції ніколи не можуть бути ділянки з подразненою шкірою, синцями, почервонінням та загрубінням.

Флакон, що містить азацитидин, призначений для одноразового використання і не містить консервантів. Невикористані залишки препарату з флакона слід належним чином утилізувати. Не зберігати невикористані залишки препарату для подальшого застосування.

На основі даних in vitro, метаболізм не опосередковується ізоферментами цитохрому P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазою (UGT), сульфотрансферазою (SULTs) і глутатіонтрансферазою (GST), тому взаємодія, пов’язана з цими метаболізуючими ферментами in vivo, вважається малоймовірною.

Клінічно значущі інгібіторні або індуктивні ефекти азацитидину для ферментів цитохрому P450 є малоймовірними.

Офіційних досліджень взаємодії азацитидину з іншими лікарськими засобами не проводилось.

Гематологічна токсичність

Лікування азацитидином пов’язують з анемією, нейтропенією і тромбоцитопенією, особливо під час перших 2 циклів. За необхідності слід проводити повний аналіз крові для моніторингу відповіді на лікування і токсичності препарату, але як мінімум — перед кожним циклом лікування. Після першого циклу застосування азацитидину в рекомендованій дозі для наступних циклів дозу препарату слід зменшити або відстрочити введення з огляду на показник кількості в надирі та на гематологічну відповідь. Пацієнтам радять негайно повідомляти про підвищення температури. Пацієнтам і лікарям також необхідно вести спостереження щодо виникнення симптомів кровотеч.

Печінкова недостатність

Не проводилось досліджень за участю пацієнтів із печінковою недостатністю. Повідомлялось, що під час лікування у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням через метастатичне захворювання розвивалася прогресивна печінкова кома з летальним наслідком, особливо у пацієнтів із базальним рівнем альбуміну сироватки < 30 г/л. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.

Ниркова недостатність

У пацієнтів, яких лікували внутрішньовенним азацитидином у комбінації з іншими засобами хіміотерапії, зафіксовано ниркові аномалії, від підвищеного рівня креатиніну сироватки до ниркової недостатності і летального наслідку. У 5 пацієнтів із хронічним мієлогенним лейкозом (ХМЛ), яких лікували азацитидином та етопозидом, розвинувся нирковий канальцевий ацидоз, що визначався як зниження бікарбонату сироватки до < 20 ммоль/л у зв’язку з лужною реакцією сечі та гіпокаліємією (калій сироватки < 3 ммоль/л). Якщо виникає непояснене зниження рівня бікарбонату сироватки (< 20 ммоль/л) або підвищення креатиніну сироватки чи азоту сечовини крові (АСК), слід зменшити дозу або відстрочити застосування препарату.

Пацієнтам рекомендують негайно повідомляти медпрацівнику про олігурію та анурію. Хоча між пацієнтами з нормальною функцією нирок і пацієнтами з нирковою недостатністю не відзначено клінічно релевантних відмінностей за частотою небажаних реакцій, слід уважно спостерігати за пацієнтами з нирковою недостатністю щодо ознак токсичності, оскільки азацитидин та/або його метаболіти виводяться переважно нирками.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії, а також перед початком кожного циклу лікування слід визначати функцію печінки, креатинін сироватки і бікарбонат сироватки. Перед початком терапії потрібно провести повний аналіз крові, а за необхідності — моніторинг відповіді і токсичності, але як мінімум — перед кожним циклом лікування.

Серцеві та легеневі захворювання

Пацієнтів із серйозною застійною серцевою недостатністю, клінічно нестабільним серцевим захворюванням або захворюванням легень в анамнезі виключили з базового реєстраційного дослідження, а отже, безпеку та ефективність застосування препарату таким пацієнтам не встановлено. Дані клінічного дослідження у пацієнтів із відомим серцево-судинним або легеневим захворюванням в анамнезі показали значно підвищену частоту серцевих розладів при застосуванні азацитидину. Тому рекомендовано виявляти обережність, призначаючи лікарський засіб цим пацієнтам. Може бути необхідною оцінка серцево-легеневої функції. Некротизуючий фасциїт

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, спостерігали некротизуючий фасциїт, у т.ч. летальний. Слід припинити застосування азацитидину пацієнтам, у яких діагностовано некротизуючий фасциїт, і негайно розпочати належне лікування.

Синдром лізису пухлини

Пацієнтів із ризиком розвитку синдрому лізису пухлини та тих, у кого зафіксовано велике пухлинне навантаження перед лікуванням, слід ретельно проводити моніторинг та вживати відповідних застережних заходів.

Cиндром диференціації.

На сьогоднішній день серед пацієнтів, які застосовують азацитидин, зареєстровано випадки синдрому диференціації з частотою виникнення «невідомо». Синдром диференціації може бути летальним, а симптоми та клінічні ознаки включають респіраторний дистрес, легеневі інфільтрати, лихоманку, висипання, набряк легенів, периферичний набряк, швидке збільшення маси тіла, плевральний випіт, випіт у перикарді, гіпотензію та порушення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування високими дозами внутрішньовенних кортикостероїдів і моніторинг гемодинаміки слід розглянути при першій появі симптомів або ознак, що вказують на синдром диференціації. Слід розглянути можливість тимчасового припинення застосування ін’єкційного азацитидину до зникнення симптомів, а у разі відновлення застосування слід бути обережними.

Педіатрична популяція

На сьогодні немає даних щодо безпеки та ефективності застосування азацитидину дітям віком до 17 років.

Контрацепція

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та щонайменше 6 місяців після закінчення лікування. Чоловікам рекомендується використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та упродовж 3 місяців після його закінчення.

Вагітність

Немає наявних даних щодо застосування азацитидину вагітним жінкам. Дослідження на мишах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. На основі результатів досліджень у тварин та механізму дії азацитидину цей препарат не можна застосовувати під час вагітності, особливо під час першого триместру, за винятком нагальної потреби. В кожному індивідуальному випадку слід зважувати переваги лікування порівняно з можливим ризиком для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється азацитидин або його метаболіти у грудне молоко. Через потенційні серйозні побічні реакції у дитини, яку годують груддю, годування груддю під час лікування протипоказане.

Фертильність

Немає даних про вплив азацитидину на фертильність у людини. У самців тварин були відмічені побічні реакції з боку фертильності при застосуванні азацитидину. Чоловікам рекомендується уникати батьківства під час лікування. Перед початком лікування пацієнтів-чоловіків консультують відносно консервації сперми.

Азацитидин має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Повідомлялося про випадки втоми при застосуванні азацитидину. Тому рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Лікування азацитидином слід розпочинати і здійснювати під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Пацієнтам необхідна премедикація протиблювальними засобами для попередження нудоти і блювання.

Дозування

Рекомендована початкова доза для першого циклу лікування для всіх пацієнтів незалежно від базальних лабораторних гематологічних показників становить 75 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді підшкірної ін’єкції щодня упродовж 7 днів, після цього — період відпочинку 21 день (28-денний цикл лікування).

Дозу можна підвищити до 100 мг/м², якщо після 2 циклів лікування позитивного ефекту не відзначається, а також за відсутності симптомів токсичності, за винятком нудоти і блювання. Рекомендовано проводити мінімум 6 циклів лікування. Для отримання повної або часткової відповіді можуть бути потрібні додаткові цикли лікування. Терапію можна продовжувати доти, доки вона приносить користь пацієнту або до прогресування захворювання. Слід спостерігати за пацієнтами щодо гематологічної відповіді/токсичності і ниркової токсичності; можливо, буде необхідне відстрочення початку нового циклу або зниження дози, як описано нижче.

Лікарський засіб Азацитидин-Віста не слід використовувати як взаємозамінний з пероральним азацитидином. Через різницю в експозиції рекомендації щодо дози та схеми введення азацитидину для перорального застосування відрізняються від рекомендацій щодо азацитидину для ін’єкцій. Медичним працівникам рекомендовано уточнювати назву лікарського засобу, дозу та спосіб застосування.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії, а також перед початком кожного циклу лікування слід визначити функцію печінки, креатинін сироватки і бікарбонат сироватки. Перед початком терапії слід провести повний аналіз крові, а за необхідності — моніторинг відповіді і токсичності, але як мінімум — перед кожним циклом лікування.

Коригування дози через гематологічну токсичність.

Гематологічну токсичність визначають як найнижчий рівень кількості клітин, досягнутий у даному циклі (надир), якщо кількість тромбоцитів ≤ 50,0 x 10⁹/л та/або абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≤ 1 x 10⁹/л.

Покращення стану визначають як збільшення клітинної лінії (ліній), де спостерігалась гематологічна токсичність, принаймні на половину різниці між базальним показником і надиром (наприклад, показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 x [базальний показник — кількість у надирі]).

Пацієнти без знижених базальних показників (тобто лейкоцити (WBC(БКК)) ≥ 3,0× 10⁹/л і АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, тромбоцити ≥ 75,0 × 10⁹/л) перед першим лікуванням

Якщо після застосування азацитидину спостерігається гематологічна токсичність, наступний цикл лікування слід починати лише після того, як кількість тромбоцитів і АКН повернуться до норми. Якщо впродовж 14 днів досягається покращення, коригувати дозу не потрібно. Якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, дозу слід знизити (див. таблицю 2). Після модифікацій дози тривалість циклу повинна становити 28 днів.

Таблиця 2

*Покращення = показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 x [базальний показник — кількість у надирі]).

Пацієнти зі зниженими базальними показниками крові (тобто БКК < 3,0 × 10⁹/л або АКН < 1,5 × 10⁹/л, або тромбоцити < 75,0 × 10⁹/л) перед першим лікуванням

Після застосування азацитидину, якщо зменшення БКК або АКН, або тромбоцитів порівняно з показником до лікування складає ≤ 50% або більше 50%, однак із покращенням диференціації будь-якої клітинної лінії, не слід затримувати наступний цикл і коригувати дозу.

Якщо зменшення БКК або АКН, або тромбоцитів становить більше ніж 50% порівняно з показником до лікування і немає покращення диференціації клітинної лінії, слід відстрочити початок наступного циклу лікування азацитидином доти, доки кількість тромбоцитів і АКН не повернеться до норми. Якщо упродовж 14 днів досягається покращення, коригувати дозу не потрібно. Однак, якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, необхідно визначити насиченість клітинами кісткового мозку. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку становить > 50%, коригувати дозу непотрібно. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку ≤ 50%, лікування слід затримати, а дозу зменшити (див. таблицю 3).

Таблиця 3

*Покращення = показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 x [базальний показник — кількість у надирі]).

Після модифікацій дози тривалість циклу повинна становити 28 днів.

Спеціальні популяції

Літні пацієнти

Літнім пацієнтам не рекомендується специфічне коригування дози. У літніх пацієнтів більш імовірним є зниження функції нирок, тому може бути необхідним моніторинг функції нирок. Ниркова недостатність

Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без коригування початкової дози. Якщо виникає непояснене зниження рівня бікарбонату сироватки до менш ніж 20 ммоль/л, дозу слід знизити на 50% у наступному циклі. Якщо виникає непояснене підвищення креатиніну сироватки крові або азоту сечовини крові у 2 або більше рази вище базальних показників і більше найвищої межі нормального (НМН), слід відстрочити початок наступного циклу доти, доки показники не повернуться до нормальних або базальних, а дозу слід знизити на 50% у наступному циклі лікування.

Печінкова недостатність

Не проводилось офіційних досліджень за участю пацієнтів із печінковою недостатністю. За пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю слід уважно спостерігати щодо небажаних явищ. До початку лікування жодних специфічних модифікацій початкової дози пацієнтам із печінковою недостатністю не рекомендовано; подальші модифікації дози повинні ґрунтуватися на гематологічних лабораторних показниках. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.

Інструкції для підшкірного застосування препарату.

Азацитидин розводять в асептичних умовах за допомогою 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Розчинник повільно вводять у флакон. Енергійно струшують або обертають флакон для отримання однорідної суспензії. Суспензія буде каламутною. В отриманій суспензії міститься 25 мг/мл азацитидину. Не фільтрувати суспензію після розведення, відновлення, тому що при фільтрації можна видалити діючу речовину.

Приготування для негайного підшкірного застосування препарату.

Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах. Засіб можна тримати при кімнатній температурі упродовж 1 години, але його слід застосувати упродовж 1 години після розведення.

Приготування препарату для підшкірного застосування пізніше.

Розведений засіб можна тримати у флаконі або набрати у шприц. Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах. Засіб слід негайно помістити в холодильник. При розведенні препарату водою для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику, розведений відновлений засіб можна тримати в умовах холодильника (2–8 ºC) до 8 годин. Коли препарат відновлюють водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2–8 ºC), відновлений засіб можна тримати в умовах холодильника (2–8 ºC) до 22 годин. Суспензію, що зберігалась у холодильнику, можна залишити поза холодильником до 30 хвилин для досягнення кімнатної температури перед застосуванням.

Загальні інструкції для підшкірного застосування.

Для отримання однорідної суспензії вміст шприца слід знову суспендувати перед самим застосуванням. Щоб повторно суспендувати, слід енергійно обертати шприц між долонями до отримання однорідної каламутної суспензії. Азацитидин у вигляді суспензії вводять підшкірно. Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах та вводити у 2 окремі ділянки. Слід міняти ділянки для кожної ін’єкції (стегно, живіт або верхня частина руки). Нові ін’єкції слід робити на відстані принаймні 2,5 см від попередньої ділянки і ніколи — на ділянках, де шкіра подразнена, є синці, почервоніння або затвердіння. Після розчинення суспензію не фільтрують.

Стабільність суспензії.

Азацитидин, розчинений водою для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику, для підшкірного введення може зберігатися до 1 години при 25 °C або до 8 годин при 2–8 °C; при розчиненні водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2–8 ºC), може зберігатися до 22 годин при температурі 2–8 °C.

Інструкції для внутрішньовенного застосування.

Розбавити необхідну кількість флаконів препарату для отримання бажаної дози. Розвести вміст кожного флакона 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Слід енергійно струшувати або обертати флакон, поки всі тверді частки не розчиняться. Отриманий розчин містить 10 мг/мл азацитидину і має бути прозорим. Слід візуально оглянути парентеральний засіб перед застосуванням на відсутність часток і знебарвлення, коли розчин і упаковка дозволяють це зробити.

Набрати у шприц потрібну кількість розчину азацитидину для застосування бажаної дози і ввести в 50–100 мл пакет для інфузій з 0,9% розчином хлориду натрію для ін’єкцій або з розчином Рінгера (лактат).

Несумісність із внутрішньовенними розчинами.

Азацитидин несумісний із 5% розчинами декстрози, Геспану або розчинами, що містять бікарбонат. Ці розчини можуть потенційно підвищити швидкість деградації азацитидину, тому слід уникати їх застосування.

Внутрішньовенне застосування.

Розчин азацитидину вводять внутрішньовенно, всю дозу вводять упродовж 10-40 хвилин. Необхідно завершити введення впродовж 1 години після розведення ампули азацитидину. Стабільність розчину.

Препарат, розведений для внутрішньовенного застосування, можна зберігати при 25 °C, але введення пацієнту необхідно завершити впродовж 1 години після розведення.

Розведений розчин/суспензію можна зберігати.

1 годину при температурі 25 °С або 8 годин при температурі 2–8 °С, або до 22 годин при температурі 2–8 °С при відновленні розчину охолодженою (2-8 °С) водою для ін’єкцій.

Не застосовують дітям (віком до 18 років), оскільки безпека та ефективність застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не встановлені.

Під час досліджень повідомлялося про один випадок передозування азацитидином. У пацієнта виникла діарея, нудота і блювання після отримання одноразової внутрішньовенної дози приблизно 290 мг/м², що майже в 4 рази вище за рекомендовану початкову дозу.

У разі передозування за пацієнтом спостерігають, роблять необхідні аналізи крові і за необхідності призначають підтримувальне лікування. Специфічного антидоту при передозуванні немає.

Дорослі пацієнти з МДС, ХММЛ, ГМЛ ( 20-30% бластів кісткового мозку)

Побічні реакції, які були імовірно або вірогідно пов’язані із застосуванням азацитидину, виникали у 97% пацієнтів.

До найчастіших серйозних небажаних реакцій, які спостерігались у процесі досліджень, належать фебрильна нейтропенія (8,0%) та анемія (2,3%). До інших серйозних небажаних реакцій належать інфекції, такі як нейтропенічний сепсис (0,8%) і пневмонія (2,5%) (іноді з летальним наслідком), тромбоцитопенія (3,5%), реакції гіперчутливості (0,25%) і геморагічні явища (наприклад, крововилив у мозок) (0,5%)(шлунково-кишкові кровотечі (0,8%) і внутрішньочерепні крововиливи (0,5%)).

Найчастіше повідомляли про такі небажані реакції під час лікування, як гематологічні реакції (71,4%), зокрема тромбоцитопенія, нейтропенія і лейкопенія (зазвичай 3-4 ступеня), шлунково-кишкові явища (60,6%), серед яких нудота, блювання (зазвичай 1-2 ступеня) або реакції в місці ін’єкції (77,1%, зазвичай 1-2 ступеня).

Літні пацієнти віком від 65 років із ГМЛ з > 30% бластів кісткового мозку

До найчастіших серйозних небажаних реакцій (≥ 10%), які спостерігались у процесі досліджень, належать фебрильна нейтропенія (25,0%), пневмонія (20,3%) та гіпертермія (10,6%). До інших небажаних реакцій належать сепсис (5,1%), анемія (4,2%), нейтропенічний сепсис (3,0%), інфекції сечовивідних шляхів (3,0%), тромбоцитопенія (2,5%), нейтропенія (2,1%), целюліт (2,1%), запаморочення (2,1%) і задишка (2,1%). Найчастішими (≥ 30%) побічними реакціями при лікуванні азацитидином були шлунково-кишкові ускладнення, включаючи запори (41,9%), нудоту (39,8%) і діарею (36,9%) (зазвичай 1-2 ступеня), загальні розлади та стани в місці застосування, включаючи гіпертермію (37,7%, зазвичай 1-2 ступеня) та гематологічні події, в тому числі фебрильну нейтропенію (32,2%), і нейтропенія (30,1%) (зазвичай 3-4 ступеня).

У таблиці 4 містяться дані про побічні реакції, пов’язані з лікуванням азацитидином, отримані в результаті основних клінічних досліджень МДС й ГМЛ та постмаркетингового досвіду.

Частоту побічних реакцій визначають так: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити з наявних даних). У кожній групі небажані ефекти подано у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 4

* зрідка повідомлялось про летальні випадки.

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічні небажані реакції

Найчастіше повідомлялося (≥ 10%) про гематологічні небажані реакції під час лікування, зокрема такі як анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія і лейкопенія, зазвичай 3-4 ступеня. Ризик виникнення цих реакцій є вищим під час перших 2 циклів, після чого вони виникають з меншою частотою у пацієнтів із відновленням гематологічної функції. Більшість гематологічних побічних реакцій коригували шляхом звичайного моніторингу повного аналізу крові та відстрочення початку наступного циклу, профілактичним застосуванням антибіотиків та/або підтримки фактора росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії та переливання крові при анемії або тромбоцитопенії, якщо це було необхідно.

Інфекції

Мієлосупресія може призводити до нейтропенії та підвищеного ризику інфекції. У пацієнтів, які отримували азацитидин, повідомлялось про серйозні інфекції, такі як нейтропенічний сепсис і пневмонія, деякі з летальним наслідком. Інфекції можна лікувати застосуванням антибактеріальних препаратів та/або фактором росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії. Кровотеча

У пацієнтів, які отримують азацитидин, може виникати кровотеча. Повідомлялось про серйозні небажані реакції, такі як шлунково-кишкова кровотеча та внутрішньочерепна кровотеча. Слід спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак симптомів кровотечі, зокрема за пацієнтами із тромбоцитопенією, попередньо існуючою або пов’язаною з лікуванням. Гіперчутливість

У пацієнтів, які отримують азацитидин, повідомлялось про серйозні реакції гіперчутливості. У разі виникнення анафілактичної реакції лікування слід негайно припинити і призначити необхідне симптоматичне лікування.

Побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини

Більшість побічних реакцій з боку шкіри та підшкірної тканини були пов’язані з місцем ін’єкції. За результатами досліджень жодна з цих побічних реакцій не призводила до відміни азацитидину або зменшення дози. Більшість небажаних реакцій виникали під час перших 2 циклів і в наступних циклах їхня кількість зменшувалась. Побічні реакції з боку шкіри, такі як висип, запалення, свербіж у місці ін’єкції, еритема і пошкодження шкіри, можуть вимагати коригування за допомогою супутніх лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, кортикостероїди і нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).

Ці шкірні реакції слід відрізняти від інфекцій м’яких тканин, що іноді виникають у місці ін’єкції. Під час післяреєстраційного застосування повідомлялось про інфекції м’яких тканин, зокрема запалення підшкірної клітковини і некротизуючий фасциїт, що в рідкісних випадках призводили до летального наслідку.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Серед побічних реакцій із боку шлунково-кишкового тракту, які були пов’язані з лікуванням і про які повідомлялось найчастіше, — запор, діарея, нудота і блювання. Ці побічні реакції лікували симптоматично протиблювальними засобами при нудоті та блюванні, протидіарейними засобами при діареї та проносними і/або такими, що пом’якшують випорожнення, — при запорах.

Небажані реакції з боку нирок

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, повідомлялось про порушення функції нирок: від підвищення рівня креатиніну сироватки і гематурії до ниркового канальцевого ацидозу, ниркової недостатності і летального наслідку.

Небажані реакції з боку печінки

Повідомлялось, що у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням через метастазування з печінковою недостатністю в анамнезі виникали прогресивна печінкова кома і летальний наслідок під час лікування.

Небажані реакції з боку серцево-судинної системи

Дані досліджень за участю пацієнтів із відомими серцево-судинними або легеневими захворюваннями в анамнезі показали статистично значуще підвищення частоти серцевих явищ у пацієнтів із уперше діагностованим ГМЛ, яких лікували азацитидином.

Літні пацієнти

Інформація про безпеку щодо азацитидину у пацієнтів віком від 85 є обмеженою.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через систему про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Внутрішньовенний розчин несумісний із 5% розчинами декстрози, Геспану або розчинами, що містять бікарбонат. Вони можуть потенційно підвищити швидкість деградації азацитидину, тому слід уникати їх сумісного застосування. Не змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

По 100 мг порошку у прозорих флаконах по 20 мл. 1 флакон у картонній коробці.

За рецептом.

Нанг Куанг Фармасьютікал Ко., Лтд.

№ 1001, 1001–1, Зхонгшан Рд., Ксіньхуа Діст, Тайнан Сіті, Тайвань (еР.О.Сі.)