Праміпекс^® XR (Pramipex XR) (355697) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Допоміжні речовини: гіпромелоза, кальцію гідрофосфат безводний, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.

Праміпексолу дигідрохлориду моногідрат - 1,5 мг

фармакодинаміка. Праміпексол є допаміновим агоністом із високою селективністю та специфічністю щодо допамінових рецепторів підтипу D2 та має переважну спорідненість з D3-рецепторами, він відзначається повною внутрішньою активністю.
Праміпексол полегшує паркінсонічні рухові порушення шляхом стимуляції допамінових рецепторів стріатуму (смугастого тіла). Праміпексол пригнічує синтез, вивільнення та обіг допаміну.
Точний механізм дії праміпексолу при лікуванні синдрому неспокійних ніг невідомий. Хоча патофізіологія синдрому неспокійних ніг загалом невідома, нейрофармакологічні дані вказують на залучення первинної допамінергічної системи.
Фармакокінетика. Праміпексол швидко та повністю всмоктується після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить понад 90%. C_max у плазмі реєструються між 1-ою та 3-ою годиною. Швидкість всмоктування не зменшується при одночасному вживанні їжі, але зменшується загальний рівень всмоктування.
Праміпексолу притаманна лінійна кінетика і, незалежно від лікарської форми, відносно незначні коливання плазмового рівня у різних пацієнтів.
У людей зв’язування праміпексолу з білками є дуже низьким (<20%), а об’єм розподілу — великим (400 л). Праміпексол метаболізується у людей тільки у незначній кількості.
Виведення нирками незміненого праміпексолу є найважливішим шляхом елімінації. Приблизно 90% дози, міченої 14C, виводиться нирками, тоді як менше 2 визначається у калі. Загальний кліренс праміпексолу становить приблизно 500 мл/хв, а нирковий — приблизно 400 мл/хв. Т_½ — від 8 год у молодих пацієнтів до 12 год в осіб літнього віку.

лікування симптомів ідіопатичної хвороби Паркінсона як монотерапія (без леводопи), так і в комбінації з леводопою, протягом перебігу захворювання. Також для лікування пізніх стадій, коли ефект леводопи послаблюється або стає нестійким і виникає коливання терапевтичного ефекту (феномен «включення-виключення»).

призначений для перорального застосування 1 раз на добу.
Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, не розжовувати, не розділяти на частини і не подрібнювати. Прийом їжі не впливає на прийом препарату. Праміпекс XR слід приймати кожного дня приблизно в один і той же час.
Хвороба Паркінсона
Початкова терапія. Дози слід підвищувати поступово, починаючи з 0,375 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу, а потім підвищення слід проводити кожні 5–7 днів. Якщо у пацієнтів немає непереносимих небажаних реакцій, то для досягнення максимального терапевтичного ефекту необхідно провести титрування дози.
Таблиця 3
Схема підвищення дози препарату Праміпекс XR

*Застосовуються таблетки у відповідному дозуванні.
При необхідності добову дозу слід підвищувати з тижневими інтервалами на 0,75 мг до максимальної дози, що становить 4,5 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу.
Але слід взяти до уваги, що ймовірність появи сонливості підвищується при прийомі доз вище 1,5 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу.
Пацієнтів, які вже приймають таблетки праміпексолу, можна переводити на прийом таблеток пролонгованої дії Праміпекс XR. Це краще робити на ніч зі збереженням тієї самої добової дози. Після переведення на таблетки пролонгованої дії препарату Праміпекс XR дозу можна скоригувати залежно від реакції пацієнта на лікування.
Підтримувальне лікування. Максимальна доза повинна бути у межах від 0,375 мг до максимум 4,5 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу. При підвищенні дози в пілотних дослідженнях ефективність препарату відмічали із введенням добової дози 1,5 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату. Подальшу корекцію дози слід здійснювати з урахуванням клінічної реакції та проявів побічних реакцій. Під час клінічних досліджень близько 5% пацієнтів лікували в дозах, що не перевищували 1,5 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату. При прогресуючій хворобі Паркінсона можуть бути корисними дози, що перевищують 1,5 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу, якщо планується терапія зі зниженням дози леводопи. Рекомендується знижувати дозу леводопи під час підвищення дози таблеток препарату Праміпекс XR, а також при підтримувальній терапії цим препаратом залежно від реакцій у окремих пацієнтів.
Пропущений прийом таблетки. Якщо прийом дози пропущено, необхідно прийняти таблетку пролонгованої дії препарату Праміпекс XR впродовж 12 год після звичного часу прийому. Якщо після пропуску в прийомі препарату минуло більше 12 год, таблетку не приймають, а наступну дозу слід прийняти наступного дня у звичний час прийому.
Припинення лікування. Раптове переривання дофамінергічної терапії може призвести до розвитку злоякісного нейролептичного синдрому. Тому дозу праміпексолу слід знижувати поступово, з кроком 0,75 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу, доки добова доза не буде становити 0,75 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату. Після цього дозу слід знижувати до 0,375 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу.
Дозування для пацієнтів із порушенням функції нирок. Виведення праміпексолу залежить від функції нирок. Наведена нижче схема дозування пропонується для початкової терапії.
Пацієнти з кліренсом креатиніну >50 мл/хв не потребують зниження добової дози або частоти застосування.
Пацієнтам з кліренсом креатиніну 20–50 мл/хв початкову добову дозу препарату Праміпекс XR застосовують за 2 прийоми, починаючи з 0,125 мг 2 рази на добу (0,25 мг/добу). Не слід перевищувати максимальну добову дозу праміпексолу 2,25 мг.
Пацієнтам з кліренсом креатиніну <20 мл/хв добову дозу препарату Праміпекс XR застосовують за 1 прийом, починаючи з 0,125 мг/добу. Не слід перевищувати максимальну добову дозу праміпексолу 1,5 мг.
При погіршенні функції нирок на фоні підтримувальної терапії добову дозу препарату Праміпекс XR знижують на стільки відсотків, на скільки знизився кліренс креатиніну.
Наприклад, за умови зниження кліренсу креатиніну на 30% добову дозу праміпексолу знижують на 30%. Добову дозу можна застосовувати за 2 прийоми, якщо кліренс креатиніну знаходиться в межах 20–50 мл/хв, і за один, якщо кліренс креатиніну <20 мл/хв.
Режим дозування для підтримувальної терапії:
– пацієнтам із кліренсом креатиніну >50 мл/хв не потрібно знижувати добову дозу або частоту введення доз;
– пацієнтам із кліренсом креатиніну 30–50 мл/хв лікування слід розпочинати з прийому дози 0,375 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату через день. Перед підвищенням добової дози, що здійснюється через 1 тиж лікування, слід дотримуватися обережності і провести ретельну оцінку реакції на лікування та переносимості лікування. При необхідності дозу слід підвищувати з тижневими інтервалами на 0,375 мг до максимальної дози, що становить 2,25 мг праміпексолу дигідрохлориду моногідрату на добу;
– не рекомендується проводити лікування таблетками пролонгованої дії Праміпекс XR пацієнтів, у яких кліренс креатиніну становить <30 мл/хв, оскільки даних для цієї категорії пацієнтів немає. Слід обміркувати можливість застосування таблеток Праміпекс XR.
При погіршенні функції нирок під час підтримувальної терапії слід дотримуватися наведених вище рекомендацій.
Дозування для пацієнтів із порушенням функції печінки. Для пацієнтів із порушенням функції печінки зниження дози не вважається необхідним, оскільки майже 90% абсорбованого препарату виділяється нирками. Проте потенційний вплив печінкової недостатності на фармакокінетику препарату не досліджувався.

гіперчутливість до праміпексолу або будь-якого іншого компонента препарату.

побічні реакції подано за класами системи органів та частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — < 1/100), рідко (≥1/10 000 — <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
Хвороба Паркінсона. У пацієнтів із хворобою Паркінсона при лікуванні праміпексолом порівняно з плацебо найчастішими побічними реакціями (≥5%) були нудота, дискінезія, артеріальна гіпотензія, запаморочення, сонливість, безсоння, запор, галюцинації, головний біль та втомлюваність. Частота виникнення сонливості підвищується при застосуванні доз вище 1,5 мг/добу (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Найчастішою побічною реакцією при прийомі у комбінації з леводопою була дискінезія. Артеріальна гіпотензія може виникнути на початку лікування, особливо якщо праміпексол титрується занадто швидко.
Інфекції та інвазії: нечасто — пневмонія.
З боку ендокринної системи: нечасто — порушення секреції антидіуретичного гормону¹.
З боку психіки: часто — порушення сну, симптоми розладу контролю над спонуканням та компульсивна поведінка, сплутаність свідомості, галюцинації, безсоння; нечасто — переїдання¹, патологічний потяг до відвідування магазинів, гіперфагія¹, гіперсексуальність, розлади лібідо, паранойя, патологічний потяг до азартних ігор, занепокоєння, марення, делірій; рідко — манія.
З боку нервової системи: дуже часто — запаморочення, дискінезія, сонливість; часто — головний біль; нечасто — амнезія, гіперкінезія, раптовий напад сонливості, синкопе.
З боку органа зору: часто — порушення зору, включаючи диплопію, нечіткість зору і погіршення гостроти зору.
З боку серцево-судинної системи: часто — артеріальна гіпотензія; нечасто — серцева недостатність¹.
З боку дихальної системи: нечасто — задишка, гикавка.
З боку травної системи: дуже часто — нудота; часто — запор, блювання.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: нечасто — гіперчутливість, свербіж, висип.
Загальні розлади: часто — підвищена втомлюваність, периферичні набряки; невідомо — синдром відміни агоністів дофаміну (включаючи апатію, тривогу, депресію, втому, підвищене потовиділення і біль).
Дослідження: часто — зменшення маси тіла, включаючи зниження апетиту; нечасто — збільшення маси тіла.
¹Повідомлялося, що ця побічна реакція відмічалася у постмаркетинговий період. У 95% частота не вище, ніж нечасто, але може бути нижчою. Встановлення точної частоти неможливе, оскільки за існуючими даними побічна реакція не виявлена під час клінічних досліджень за участю 2762 пацієнтів із хворобою Паркінсона, які лікувалися праміпексолом.
Синдром неспокійних ніг. У пацієнтів із синдромом неспокійних ніг при лікуванні праміпексолом найчастішими побічними реакціями (≥5%) були нудота, головний біль, запаморочення та підвищена втомлюваність. Нудота і підвищена втомлюваність частіше відмічалися у жінок порівняно із чоловіками при лікуванні праміпексолом.
Інфекції та інвазії: нечасто — пневмонія².
З боку ендокринної системи: нечасто — порушення секреції антидіуретичного гормону².
З боку психіки: часто — порушення сну, безсоння; нечасто — симптоми розладу контролю над спонуканням та компульсивна поведінка, така як переїдання, патологічний потяг до відвідування магазинів, гіперсексуальність та патологічний потяг до азартних ігор²; сплутаність свідомості, манія, галюцинації, гіперфагія², розлади лібідо, паранойя², занепокоєння, марення, делірій.
З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль, сонливість; нечасто — амнезія, дискінезія, гіперкінезія², раптовий напад сонливості, синкопе.
З боку органа зору: часто — порушення зору, включаючи диплопію, нечіткість зору і погіршення гостроти зору.
З боку серцево-судинної системи: нечасто — серцева недостатність², артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи: нечасто — задишка, гикавка.
З боку травної системи: дуже часто — нудота; часто — запор, блювання.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: нечасто — гіперчутливість, свербіж, висипання.
Загальні розлади: часто — підвищена втомлюваність; нечасто — периферичні набряки; невідомо — синдром відміни агоністів дофаміну (включаючи апатію, тривогу, депресію, втому, підвищене потовиділення і біль).
Дослідження: нечасто — зменшення маси тіла, включаючи зниження апетиту, збільшення маси тіла.
²Повідомлялося, що ця побічна реакція відмічалася у постмаркетинговий період. У 95% частота не вище ніж нечасто, але може бути нижчою.
Опис окремих побічних реакцій
Сонливість. Застосування праміпексолу часто пов’язане із сонливістю і нечасто — із надмірною сонливістю у денний час та епізодами раптового нападу сонливості (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади лібідо. Застосування праміпексолу нечасто може бути пов’язане із розладами лібідо (підвищення або зниження).
Розлади контролю над спонуканням. При лікуванні агоністами дофаміну, включаючи праміпексол, можуть спостерігатися симптоми розладу контролю над спонуканням, включаючи патологічний потяг до азартних ігор, посилення лібідо, гіперсексуальність, компульсивні розтрати або купівлі, переїдання та компульсивний прийом їжі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Існують дані, що під час перехресного ретроспективного скринінгу і дослідження методом «випадок-контроль», в якому брали участь пацієнти із хворобою Паркінсона, у 13,6% всіх пацієнтів, які проходили дофамінергічну або недофамінергічну терапію, відмічали симптоми розладу контролю над спонуканням протягом останніх 6 міс. Прояви, що виявлені, включали патологічний потяг до азартних ігор, непереборний потяг до здійснення покупок, непомірну потребу в їжі, а також компульсивну сексуальну поведінку (гіперсексуальність). Можливі незалежні фактори ризику виникнення розладів контролю над спонуканням включали дофамінергічну терапію і більш високі дози при дофамінергічній терапії, молодший вік (≤65 років), неперебування у шлюбі та наявність у сім’ї випадків патологічного потягу до азартних ігор, про які повідомляв пацієнт.
Синдром відміни агоністів дофаміну. У разі зниження дози або припинення застосування агоністів дофаміну (включаючи праміпексол) можуть виникати немоторні побічні реакції. Симптоми включають апатію, тривогу, депресію, втому, підвищене потовиділення і біль (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Серцева недостатність. Відомо, що у дослідженнях та в постмаркетинговий період серцева недостатність відмічена у пацієнтів, які застосовували праміпексол. Існують дані, що під час фармакоепідеміологічного дослідження застосування праміпексолу було пов’язане з підвищенням ризику серцевої недостатності порівняно з відсутністю застосування (співвідношення ризику 1,86; 95% ДІ 1,21–2,85).

призначення праміпексолу пацієнтам із хворобою Паркінсона і порушенням функції нирок у зменшених дозах пропонується відповідно до розділу ЗАСТОСУВАННЯ.
Галюцинації
Галюцинації — відомі побічні реакції лікування допаміновими агоністами і леводопою. Хворих необхідно проінформувати про можливість виникнення галюцинацій (у більшості випадків зорові) під час застосування препарату.
Дискінезія
При комбінованій терапії з леводопою при прогресуючій хворобі Паркінсона дискінезія може розвинутися на початку титрування праміпексолу. У такому випадку дозу леводопи потрібно знизити.
Дистонія
Про осьову дистонію, включаючи антеколіс, камптокормію та плевростотонус (синдром Пізи), іноді повідомляли у пацієнтів із хворобою Паркінсона після початкової дози або поступового збільшення дози праміпексолу. Хоча дистонія може бути симптомом хвороби Паркінсона, симптоми у цих пацієнтів зменшуються після зниження дози або відміни праміпексолу.
Якщо виникла дистонія, необхідно розглянути перегляд схеми лікування допамінергічними лікарськими засобами та підібрати дозу праміпексолу.
Раптовий напад сну та сонливість
Застосування праміпексолу пов’язане із сонливістю та епізодами раптового нападу сну, особливо у пацієнтів із хворобою Паркінсона. Були нечасті повідомлення про раптовий напад сонливості під час денної активності, у деяких випадках – без усвідомлення або попереджувальних ознак. У зв’язку з цим пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність виявляти обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами під час лікування праміпексолом. Пацієнтам із сонливістю та/або епізодами раптового нападу сну слід утримуватися від керування автомобілем та роботи з технікою. Крім того, слід розглянути можливість зниження дози або скорочення терміну лікування. Через можливий адитивний вплив слід виявляти обережність, якщо пацієнт застосовує інші седативні лікарські засоби у комбінації з праміпексолом або вживає алкоголь (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами та ПОБІЧНА ДІЯ).
Розлади контролю над спонуканням
Пацієнтів слід ретельно контролювати щодо розвитку розладів контролю над спонуканням. Пацієнти та особи, які за ними доглядають, мають знати, що при лікуванні агоністами допаміну, включаючи праміпексол, можуть спостерігатися симптоми розладу контролю над спонуканням, включаючи патологічний потяг до азартних ігор, посилення лібідо, гіперсексуальність, компульсивна розтрата або купівля, переїдання та компульсивне вживання їжі.
При розвитку таких симптомів необхідно розглянути можливість зменшення дози/припинення прийому препарату.
Манія і делірій
Пацієнтів слід ретельно контролювати щодо розвитку манії та делірію. Пацієнти та особи, які за ними доглядають, мають знати, що манія та делірій можуть виникати у пацієнтів, які отримують терапію праміпексолом. При розвитку таких симптомів необхідно розглянути можливість зменшення дози/припинення прийому препарату.
Тяжкі серцево-судинні захворювання
У випадку тяжких серцево-судинних захворювань необхідно особливо обережно призначати препарат. Рекомендується моніторинг артеріального тиску, особливо на початку лікування, з урахуванням загального ризику постуральної гіпотензії, пов’язаної з допамінергічною терапією.
Пацієнти з розладами психіки
Пацієнтам із розладами психіки слід застосовувати препарат лише у випадку, коли потенційна користь від лікування переважає ризики. Слід уникати одночасного застосування антипсихотичних лікарських засобів із праміпексолом.
Нейролептичний злоякісний синдром
Симптоми, що нагадують нейролептичний злоякісний синдром, спостерігалися після раптової відміни допамінергічного лікування.
Офтальмологічне обстеження
Рекомендується регулярне офтальмологічне обстеження у випадку розладу зору.
Синдром відміни агоністів допаміну (DAWS)
Повідомлялося про розвиток синдрому відміни агоністів допаміну при застосуванні агоністів допаміну, включаючи праміпексол (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Щоб припинити лікування пацієнтам з хворобою Паркінсона, дозу праміпексолу слід знижувати згідно з розділом ЗАСТОСУВАННЯ. Обмежені дані свідчать про те, що пацієнти з порушеннями контролю імпульсів та пацієнти, які отримують високі добові дози та/або високі кумулятивні дози агоністів допаміну, можуть мати підвищений ризик розвитку синдрому відміни агоністів допаміну. Симптоми включають апатію, тривогу, депресію, втому, пітливість і біль та можуть бути тяжкими. Перед зниженням дози агоністів допаміну про ці симптоми потрібно попередити пацієнтів та регулярно стежити за ними. Під час зменшення дози та припинення прийому лікарського засобу за пацієнтами слід ретельно наглядати. У разі серйозних або постійних симптомів відміни може бути розглянуто тимчасове повторне застосування праміпексолу у найнижчій ефективній дозі.
Аугментація (посилення симптомів)
Повідомлення вказують на те, що лікування синдрому неспокійних ніг допамінергічними препаратами може спричинити аугментацію. Аугментація проявляється ранньою появою симптомів ввечері (або навіть вдень) підсиленням симптоматики та поширенням симптомів на верхні кінцівки.
Ниркова недостатність
Праміпексол слід призначати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю, оскільки праміпексол виділяється через нирки.
Рабдоміоліз
Відомо про випадок рабдоміолізу, що мав місце у пацієнта з прогресуючою хворобою Паркінсона при лікуванні праміпексолом. У пацієнта спостерігали підвищений рівень креатинфосфокінази (СРК — 10,631 МО/л). Симптоми зникли після припинення лікування.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Вплив на вагітність у людей не досліджувався. Праміпексол можна застосовувати у період вагітності тільки у випадку, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для плода.
Годування грудьми. Оскільки лікування праміпексолом пригнічує секрецію пролактину, можливе зниження лактації. Екскреція праміпексолу у грудне молоко не вивчалася у жінок, тому препарат не рекомендують застосовувати у період годування грудьми. Якщо неможливо уникнути застосування праміпексолу, слід припинити годування грудьми.
Фертильність. Дослідження щодо впливу на фертильність людини не проводилися.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Праміпексол може чинити значний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Можлива поява галюцинацій або сонливості. Пацієнтам із сонливістю та/або епізодами раптового нападу сонливості слід утримуватися від керування автомобілем та потенційно небезпечної діяльності, коли погіршення уваги підвищує ризик серйозного пошкодження або летального наслідку під час застосування праміпексолу

зв’язування з білками плазми крові. Праміпексол зв’язується з білками плазми крові дуже незначною мірою (<20%) і має низьку біотрансформацію (у чоловіків). Тому взаємодія з іншим препаратом, який впливає на зв’язування білків плазми крові або елімінацію шляхом біотрансформації, є малоймовірною. Оскільки антихолінергічні засоби елімінуються переважно шляхом метаболізму в печінці, взаємодія малоймовірна. Взаємодію із антихолінергічними засобами не досліджували. Фармакокінетичної взаємодії з селегіліном і леводопою немає.
Інгібітори/конкуренти метаболічного шляху активної ниркової елімінації. Циметидин знижує нирковий кліренс праміпексолу приблизно на 34%, ймовірно шляхом пригнічення системи транспорту катіонної ренальної канальцевої секреції. Препарати, які пригнічують активну ренальну канальцеву секрецію або самі елімінуються цим шляхом, такі як циметидин, амантадин, мексилетин, зидовудин, цисплатин, хінін та прокаїнамід, можуть взаємодіяти з праміпексолом і призводити до зниження кліренсу праміпексолу. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів із праміпексолом слід розглянути можливість зниження дози праміпексолу.
Комбінація з леводопою. Під час підвищення дози праміпексолу пацієнтам із хворобою Паркінсона рекомендується зниження дози леводопи, а дози інших протипаркінсонічних засобів залишають незміненими.
Через можливий адитивний вплив слід дотримуватися обережності, якщо пацієнт застосовує інші седативні лікарські засоби у комбінації з праміпексолом або вживає алкоголь (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами та ПОБІЧНА ДІЯ).
Антипсихотичні лікарські засоби. Слід уникати одночасного застосування антипсихотичних лікарських засобів із праміпексолом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), оскільки можливі антагоністичні ефекти.

клінічний досвід значного передозування відсутній. Очікувані побічні ефекти, пов’язані з фармакодинамічним профілем дофамінового агоніста, включають нудоту, блювання, гіперкінезію, галюцинації, збудження та артеріальну гіпотензію. Антидот при передозуванні дофамінового агоніста не встановлений. У випадку появи ознак збудження ЦНС можна призначити нейролептики. Лікування пацієнтів із передозуванням може потребувати загальних підтримувальних заходів разом із промиванням шлунка, в/в введенням рідини, застосуванням активованого вугілля та контролем ЕКГ.

при температурі не вище 25 °C.