Нікорель® (Nicorel)
Нікорандил - 10 мг
фармакодинаміка.
Механізм дії. Нікорандил, ефір нікотинаміду — судинорозширювальний засіб із подвійним механізмом дії, що викликає розслаблення тонізованих гладеньких м’язів як венозних, так і артеріальних судин.
Він має здатність відкривати калієві канали. В результаті цього відбувається гіперполяризація клітинних мембран судин, розслаблення м’язів артерій, що призводить до розширення артерій, зменшення післянавантаження та зниження АТ. Крім того, активація калієвих каналів, за рахунок ефекту прекондиціонування та адаптації кардіомоцитів до ішемії, має кардіопротекторний ефект.
Також, завдяки нітратній частині молекули, нікорандил розслаблює гладку мускулатуру судин, особливо венозних, через збільшення внутрішньоклітинного циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP). Це призводить до депонування крові у ємкісних судинах та зменшення переднавантаження.
Фармакодинамічні ефекти. Показано, що нікорандил безпосередньо впливає на коронарні артерії, як на нормальний, так і на стенотичний сегменти, не призводячи до феномену обкрадання. Крім того, зниження кінцевого діастолічного тиску і напруження стінки зменшує екстраваскулярний компонент опору судин. Зрештою, це призводить до поліпшення кисневого балансу в міокарді та покращення кровотоку в постстенотичних ділянках міокарда.
Крім того, нікорандил чинить спазмолітичну дію у дослідженнях як in vitro, так і in vivo, також він усуває коронарний спазм, викликаний метахоліном та норадреналіном.
Нікорандил не чинить прямої дії на скоротливу активність міокарда.
Клінічна ефективність та безпека. У дослідженні IONA, та рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, взяли участь 5126 пацієнтів віком від 45 років із хронічною стабільною стенокардією, які отримували стандартну антиангінальну терапію та мали високий ризик серцево-судинних захворювань, визначений за такими показниками: 1) попередній інфаркт міокарда або 2) коронарне артеріальне шунтування, або 3) захворювання коронарної артерії, підтверджене ангіографією, чи позитивний тест на фізичне навантаження протягом останніх двох років разом з одним із наступних: гіпертрофія лівого шлуночка на ЕКГ, фракція викиду лівого шлуночка ≤45% або кінцевий діастолічний викид >55 мм, вік ≥65 років, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, захворювання периферичних судин, або цереброваскулярне захворювання.
Пацієнтів виключали з дослідження, якщо вони отримували сульфонілсечовину, оскільки вважалось, що у таких пацієнтів лікування може не принести користі (сульфонілсечовина має здатність закривати калієві канали, через що може виступати антагоністом певних ефектів нікорандилу). Спостереження після дослідження для аналізу кінцевого показника продовжувалось від 12 до 36 міс із середнім значенням 1,6 року.
Комбінований основний кінцевий показник (летальний наслідок від ІХС, нелетальний інфаркт міокарда або позапланова госпіталізація з приводу серцевого болю в грудях) виявлений у 337 пацієнтів (13,1%), які отримували 20 мг нікорандилу 2 рази на добу, порівняно з 389 пацієнтами (15,5%), які отримували плацебо (співвідношення ризику 0,83; 95% довірчий інтервал 0,72–0,97; р=0,014).
Фармакокінетика. Фармакокінетика нікорандилу лінійна — 5–40 мг.
Абсорбція. Після перорального застосування нікорандил швидко і повністю абсорбується у ШКТ, незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить близько 75%. Суттєвого ефекту пресистемного метаболізму немає. Cmax у плазмі крові досягається приблизно через 30–60 хв. Концентрація в плазмі крові і AUC демонструють лінійну пропорційність дозі.
При повторному внутрішньому прийомі (2 рази на добу) швидко досягається стабільний стан (протягом 4–5 днів). У стабільному стані норма накопичення (на основі AUC) становить близько 2 для таблетки 20 мг і 1,7 — для таблетки 10 мг 2 рази на добу.
Розподіл. Розподіл препарату по всьому організму залишається стабільним у межах терапевтичного діапазону, незалежно від дози.
Об’єм розподілу нікорандилу після в/в введення становить 1,04 л/кг маси тіла. Нікорандил лише незначною мірою зв’язується з білками плазми крові людини (зв’язана фракція становить близько 25%).
Біотрансформація. Нікорандил метаболізується в основному в печінці шляхом денітрації з утворенням ряду сполук, що не виявляють серцево-судинного ефекту. У плазмі крові на незмінений нікорандил припадає 45,5% радіоактивної AUC, а на спиртовий метаболіт, N-(20гідроксіетил)-нікотинамід, — 40,5%. На інші метаболіти припадає 20% радіоактивної AUC.
Нікорандил виводиться в основному із сечею у вигляді метаболітів, оскільки в сечі людини на вихідний препарат припадає менше 1% від введеної дози (0–48 год). Найпоширенішим метаболітом є N-(2-гідроксіетил)-нікотинамід (близько 8,9% від отриманої дози протягом 48 год), потім нікотинурова кислота (5,7%), нікотинамід (1,34%), N-метил-нікотинамід (0,61%) і нікотинова кислота (0,40%). Ці метаболіти являють собою основний шлях транформації нікорандилу.
Виведення. Зниження концентрації у плазмі крові відбувається у два етапи:
– основна фаза елімінації: Т½ становить близько 2 год;
– повільна фаза виведення: настає приблизно через 12 год після перорального введення дози 20 мг 2 рази на добу.
Після в/в введення 4–5 мг (5 хв інфузії) загальний кліренс із організму становив близько 40–55 л/год.
Нікорандил та його метаболіти виводяться переважно із сечею, шлях виведення з калом становить незначну частину.
Особливі групи пацієнтів. У групах ризику (особи літнього віку, пацієнти із хворобою печінки та хворі на ХНН) не виявлено клінічно значимих змін профілю фармакокінетики нікорандилу.
Фармакокінетична взаємодія. Метаболізм нікорандилу не зазнає суттєвих змін під впливом циметидину або рифампіціну, інгібітора та індуктора мікросомальних оксидаз печінки зі змішаною функцією відповідно.
нікорандил показаний дорослим пацієнтам для симптоматичного лікування стабільної стенокардії при недостатній ефективності або поганій переносимості антиангінальних лікарських засобів першої лінії (таких як блокатори β-адренорецепторів та/або антагоністи кальцію) або за наявності протипоказань до їх застосування.
дозування. Звичайна терапевтична доза становить 10–20 мг 2 рази на добу. Звичайна початкова доза становить 10 мг 2 рази на добу, бажано вранці та ввечері. У разі необхідності рекомендується підвищення дози до 40 мг 2 рази на добу відповідно до потреб пацієнта, його реакції та переносимості. Пацієнтам, схильним до появи головного болю, можна застосовувати нижчу початкову дозу — 5 мг 2 рази на добу.
Пацієнти літнього віку. Спеціальних вимог щодо дозування для таких пацієнтів немає, але, як і у випадку з усіма лікарськими засобами, рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.
Пацієнти із порушеннями функції печінки та/або нирок. Особливих вимог щодо дозування препарату для пацієнтів із порушеннями функції печінки та/або нирок немає.
Спосіб застосування. Нікорандил у таблетках застосовують перорально.
Таблетки слід приймати вранці та ввечері, запиваючи склянкою води. Не слід подрібнювати або жувати таблетки.
Таблетку можна поділити на дві половини.
Прийом препарату не залежить від прийому їжі.
Діти. Нікорандил у таблетках не рекомендований для застосування у пацієнтів дитячого віку, оскільки безпека та ефективність його застосування у пацієнтів цієї групи не встановлена.
– підвищена чутливість до нікорандилу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
– Пацієнти з шоком (включаючи кардіогенний шок), тяжкою гіпотензією або дисфункцією лівого шлуночка з низьким тиском наповнення або серцевою декомпенсацією.
– Застосування інгібіторів фосфодіестерази 5, оскільки це може призвести до серйозного падіння артеріального тиску (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
– Застосування розчинних стимуляторів гуанілатциклази (наприклад, ріоцигулату), оскільки це може призвести до серйозного падіння артеріального тиску (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
– Гіповолемія.
– Гострий набряк легенів.
найпоширеніша побічна реакція, про яку повідомляли у клінічних випробуваннях, — головний біль, що виникав у більш ніж 30% пацієнтів, особливо у перші дні лікування, і став причиною у більшості випадків відміни препарату в дослідженнях.
Поступовий підбір дози дозволяє знизити частоту головного болю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Крім того, під час постмаркетингового огляду нікорандилу повідомляли про серйозні побічні реакції, включаючи виразки та їх ускладнення (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Побічні реакції, які відмічалися при прийомі нікорандилу, зведені за класом органів та систем органів та за частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1 000 – <1/100); рідко (≥1/10 000 – <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).
У межах кожної групи частота побічних реакцій представлена в порядку зменшення серйозності.
Інфекції та інвазії: часто — абсцес (абсцес шкіри)* (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); нечасто — абсцес (статеві, анальні або свищі інших шлунково-кишкових відділів)* (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення обміну речовин і харчування: дуже рідко — гіперкаліємія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — запаморочення; частота невідома — параліч III-ї пари нервів, параліч VІ-ї пари нервів (часто пов’язані з головним болем).
З боку органів зору: дуже рідко — виразки рогівки*, кон’юнктиви, кон’юнктивіт* (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); частота невідома — диплопія, офтальмоплегія (часто пов’язана з головним болем).
Серцеві порушення: часто — збільшення частоти серцевих скорочень.
Судинні порушення: часто — розширення судин шкіри з приливами жару; нечасто — зниження АТ (ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
З боку ШКТ: часто — дивертикуліт*, шлунково-кишкові кровотечі*, нудота, блювання, утворення виразок ШКТ (стоматит, афтоз, виразки у роті, виразки язика, виразки тонкого кишечнику, виразки товстого кишечнику, виразки ануса)* (див. нижче і розділ ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); нечасто — перфорація шлунково-кишкового тракту*, свищ (анальний, генітальний, шлунково-кишковий та шкірний свищ)* (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко — порушення функції печінки, такі як гепатит, холестаз або жовтяниця.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — виразки шкіри та слизової оболонки (головним чином перианальні виразки, виразки статевих органів та парастомальні виразки) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); рідко — висипання, свербіж; дуже рідко — ангіоневротичний набряк.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: рідко — міалгія.
Загальні порушення та місцеві ускладнення в місці введення: часто — відчуття слабкості.
*частота була розрахована на основі результатів післяреєстраційного ретроспективного когортного дослідження з безпеки, що було проведене за використання бази даних Великобританії (CPRD). Вказана частота представлена частотою виникнення побічних реакцій серед населення Великобританії.
Опис окремих побічних реакцій
Утворення виразок у ШКТ
Повідомляли про ускладнення виразок ШКТ, такі як перфорація, фістула або утворення абсцесу, що іноді призводило до гастроінтестинальної кровотечі та втрати маси тіла (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Додаткова інформація
Крім того, у процесі дослідження IONA (Вплив нікорандилу на стенокардію), де нікорандил застосовували додатково до стандартної терапії пацієнтам зі стабільною стенокардією та високим ризиком розвитку серцево-судинних подій, спостерігалися такі побічні реакції з різною частотою:
З боку ШКТ: часто — ректальна кровотеча; нечасто – виразки у ротовій порожнині; дуже рідко — біль у животі.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — ангіоневротичний набряк.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто — міалгія.
утворення виразок. Повідомляли про утворення гастроінтестинальних виразок, виразок на шкірі та слизових оболонках при застосуванні нікорандилу (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Утворення виразок у ШКТ. У деяких пацієнтів можуть утворюватися виразки внаслідок прийому нікорандилу. Вони не піддаються лікуванню, більшість із них реагує тільки на припинення лікування нікорандилом. При утворенні виразок слід припинити прийом нікорандилу (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Лікарі повинні усвідомлювати важливість своєчасної діагностики виразок, викликаних прийомом нікорандилу, та необхідність швидкої відміни лікування нікорандилом у разі виникнення таких виразок. З огляду на наявну інформацію період між початком застосування нікорандилу та початком утворення виразок варіює від короткого часу після початку лікування нікорандилом до кількох років.
Зафіксовано шлунково-кишкові кровотечі внаслідок утворення гастроінтестинальних виразок в результаті прийому нікорандилу. У пацієнтів, які одночасно приймають ацетилсаліцилову кислоту або НПЗП, існує підвищений ризик тяжких ускладнень, таких як шлунково-кишкова кровотеча. Тому слід з обережністю призначати ацетилсаліцилову кислоту або НПЗП одночасно з нікорандилом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Виразки ШКТ можуть прогресувати із розвитком перфорацій, фістул або абсцесів. У пацієнтів із дивертикулярною хворобою може існувати підвищений ризик утворення фістули або перфорації кишечнику під час лікування нікорандилом.
Існують повідомлення про перфорації ШКТ при одночасному застосуванні нікорандилу та ГКС. Тому їх одночасне застосування слід розглядати з обережністю.
Виразки очей. Дуже рідко повідомляли про розвиток кон’юнктивіту, виразок кон’юнктиви та рогівки під час застосування нікорандилу. Пацієнти повинні отримати інформацію про ознаки та симптоми виразки рогівки та знаходитися під пильним наглядом. У разі розвитку виразок слід припинити лікування нікорандилом (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Зниження АТ. Слід з обережністю застосовувати нікорандил у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що мають ефект зниження АТ (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Серцева недостатність. Через відсутність даних рекомендується з обережністю застосовувати нікорандил у пацієнтів із серцевою недостатністю, клас III або IV за NYHA.
Гіперкаліємія. Дуже рідко повідомляли про серйозні випадки гіперкаліємії під час прийому нікорандилу. Нікорандил слід з обережністю застосовувати у поєднанні з іншими лікарськими засобами, які можуть підвищувати рівень калію, особливо у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Діти. Нікорандил у таблетках не рекомендується застосовувати у дітей, оскільки безпека та ефективність його застосування не були встановлені у цієї групи пацієнтів.
Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Таблетки нікорандилу слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Нікорандил діє частково через органічний нітратний компонент молекули. Метаболізм органічних нітратів може викликати утворення нітрилів, які можуть спричиняти метгемоглобінемію у пацієнтів із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Даних про застосування нікорандилу у вагітних немає або мало. У дослідженнях на тваринах не виявлено прямого або непрямого негативного впливу через репродуктивну токсичність.
Слід уникати застосування нікорандилу як запобіжного заходу під час вагітності.
Період годування грудьми. Дослідження на тваринах показали, що нікорандил у невеликій кількості потрапляє в грудне молоко. Невідомо, чи виділяється нікорандил у грудне молоко жінок, тому не рекомендується приймати його під час годування грудьми.
Репродуктивна функція. Не існує достатньої кількості даних щодо репродуктивної функції для оцінки ризику для людей.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Нікорандил впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Звісно, як і у випадку з іншими вазодилататорами, ефект зниження АТ, а також запаморочення та слабкість, викликані нікорандилом, можуть знижувати здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Цей ефект може бути підвищений при поєднанні з алкоголем або іншими препаратами, що знижують АТ (наприклад вазодилататорами, трициклічними антидепресантами) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Тому пацієнтам не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами у разі виникнення таких симптомів.
одночасне застосування нікорандилу та інгібіторів фосфодіестерази 5, таких як силденафіл, тадалафіл, варденафіл, протипоказане, оскільки це може призвести до серйозного зниження АТ (синергічний ефект) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Одночасне застосування розчинних стимуляторів гуанілатциклази (таких як ріоцигуат) протипоказане, оскільки це може призвести до серйозного зниження АТ.
Терапевтичні дози нікорандилу можуть знижувати АТ у пацієнтів з артеріальною гіпотензією (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
У разі одночасного застосування нікорандилу з антигіпертензивними препаратами або іншими лікарськими засобами, що знижують АТ (наприклад вазодилататори, трициклічні антидепресанти, алкоголь), зниження АТ може посилитися.
Дапоксетин слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають нікорандил, через можливе зниження ортостатичної толерантності.
Існують повідомлення про перфорації ШКТ при одночасному застосуванні нікорандилу та ГКС. Рекомендується з обережністю розглядати їх одночасне застосування у разі необхідності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У пацієнтів, які одночасно приймають НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, як у профілактичних дозах для попередження серцево-судинних захворювань, так і з метою досягнення протизапального ефекту, існує підвищений ризик тяжких ускладнень, таких як утворення виразок, перфорацій і кровотеч зі ШКТ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Рекомендується з обережністю застосовувати нікорандил у комбінації з іншими лікарськими засобами, які можуть підвищувати рівень калію (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Циметидин (інгібітор CYP) або рифампіцин (індуктор CYP 3A4) не чинять суттєвого впливу на метаболізм нікорандилу. Нікорандил не впливає на фармакодинаміку аценокумаролу.
симптоми. У випадку гострого передозування ймовірною симптоматикою може бути периферична вазодилатація з падінням АТ та рефлекторною тахікардією.
Лікування. Рекомендуються моніторинг серцевої функції та загальні підтримувальні засоби. Якщо це не допомагає, рекомендується збільшення ОЦК за рахунок замінників крові. У небезпечних для життя ситуаціях слід розглянути доцільність призначення судинозвужувальних препаратів.
у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці, для захисту від вологи, при температурі не вище 25 °С.