ЕПІЛЕПТАЛ® (EPILEPTAL)

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

таблетки 25 мг блістер, № 30В аптеку
Ламотриджин
25 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна 101, натрію крохмаль гліколят, повідон 25, заліза оксид жовтий, магнію стеарат.
№ UA/6296/01/01 від 02.03.2017
B За рецептом
таблетки 50 мг блістер, № 30В аптеку
Ламотриджин
50 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна 101, натрію крохмалгліколят, повідон 25, заліза оксид жовтий, магнію стеарат.
№ UA/6296/01/02 від 02.03.2017
B За рецептом
таблетки 100 мг блістер, № 30В аптеку
Ламотриджин
100 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна 101, натрію крохмалгліколят, повідон 25, заліза оксид жовтий, магнію стеарат.
№ UA/6296/01/03 від 02.03.2017
B За рецептом

ДІАГНОЗИ

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Фармакодинаміка. Ламотриджин — це протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний з блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика. Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується в ШКТ. Cmax у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 год.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкоронід. У середньому Т1/2 у дорослих пацієнтів становить 29 год. Епілептал має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться, головним чином, у вигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно із сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

Спеціальні групи пацієнтів

Діти. Кліренс залежно від маси тіла у дітей вищий, ніж у дорослих, з найвищими показниками у дітей віком до 5 років. Т½ ламотриджину у дітей зазвичай коротший, ніж у дорослих, із середнім значенням приблизно 7 год, при одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів, як карбамазепін та фенітоїн, та підвищенням середнього значення до періоду від 45 до 50 год при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом.

Пацієнти літнього віку. Результати фармакокінетичного аналізу у групах пацієнтів, який включав як пацієнтів літнього віку, так і молодих хворих на епілепсію, які брали участь в одному дослідженні, виявили, що кліренс ламотриджину не змінився до клінічно значущого показника. Після одноразових доз явний кліренс зменшився на 12% з 35 мл/хв/кг у віці 20 років до 31 мл/хв/кг у віці 70 років. Зниження кліренсу після 48 тиж лікування становило 10% від 41 до 37 мл/хв при порівнянні його у представників груп молодого та літнього віку. До того ж фармакокінетика ламотриджину була вивчена у 12 здорових пацієнтів літнього віку, яким була призначена одноразова доза 150 мг. Середнє значення кліренсу у пацієнтів літнього віку (0,39 мл/хв/кг) знаходиться між середнім значенням кліренсу (від 0,31 до 0,65 мл/хв/кг), отриманого у 9 дослідженнях, проведених серед дорослих пацієнтів нелітнього віку після отримання ними одноразової дози від 30 до 450 мг.

Пацієнти з порушенням функцій нирок. 12 добровольцям із хронічними порушеннями функцій нирок, а також 6 пацієнтам, що проходять гемодіаліз, була надана єдина доза у 100 мг ламотриджину. Середні значення кліренсу становили 0,42 мл/хв/кг (хронічні порушення функцій нирок), 0,33 мл/хв/кг (період між гемодіалізом) та 1,57 мл/хв/кг (під час гемодіалізу) порівняно з 0,58 мл/хв/кг у здорових добровольців. Середній Т½ з плазми крові становив 42,9 год (хронічні порушення функцій нирок), 57,4 год (період між гемодіалізом) та 13 год (під час гемодіалізу), порівняно з 26,2 год у здорових добровольців. У середньому приблизно 20% (від 5,6 до 35,1) від наявної в тілі кількості ламотриджину виводилося впродовж 4-годинної сесії гемодіалізу. Для даної групи пацієнтів визначення початкової дози Епілепталу має базуватися на режимі прийому протиепілептичних препаратів пацієнтом; зниження підтримувальної дози може бути ефективним для пацієнтів зі значною функціональною нирковою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Фармакокінетичне дослідження одноразової дози проводили за участю 24 пацієнтів з різним ступенем порушення функцій печінки та 12 здорових добровольців у контрольній групі. Середнє значення явного кліренсу ламотриджину становило 0,31, 0,24 та 0,10 мл/хв/кг у пацієнтів зі ступенем А, В та С (за класифікацією Чайлда — П’ю), порушення функцій печінки відповідно порівняно з 0,34 мл/хв/кг у здорових добровольців з контрольної групи. Зазвичай початкова, підвищена та підтримувальна дози мають бути знижені приблизно на 50% у пацієнтів з помірним ступенем порушення функцій печінки (за класифікацією Чайлда — П’ю ступінь В) та на 75% у пацієнтів з тяжким ступенем (за класифікацією Чайлда — П’ю ступінь С) порушення функцій печінки. Підвищену та підтримувальну дози необхідно коригувати залежно від реакції на лікування.

ПОКАЗАННЯ

епілепсія

Дорослі та діти віком від 12 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса — Гасто.

Діти віком 2–12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса — Гасто.

Після досягнення контролю нападів прийом допоміжних препаратів можна припинити і продовжити монотерапію Епілепталом.

Монотерапія типових абсансів.

Біполярні розлади (дорослі). Для запобігання фазам емоційних порушень у хворих на біполярні розлади, переважно для попередження депресивних епізодів.

ЗАСТОСУВАННЯ

Епілептал таблетки слід ковтати не розжовуючи та не розламуючи.

Якщо призначена доза Епілепталу, наприклад, для застосування у дітей (тільки епілепсія) або пацієнтів з порушенням функцій печінки, не відповідає кількості діючої речовини в цілих таблетках, необхідно призначити дозу, яка відповідає меншій кількості цілих таблеток.

Повторний початок лікування. Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність підвищення підтримувальної дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму підвищення дози до рівня підтримувальної. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у 5 разів Т½ , дозу ламотриджину слід підвищити до підтримувальної відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо його було припинено у зв’язку з появою висипань унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Епілепсія

При монотерапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1). Початкова доза Епілепталу становить 25 мг 1 раз на добу впродовж 2 тиж, потім приймати 50 мг/добу впродовж наступних 2 тиж, у подальшому дозу підвищувати на 50–100 мг кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 100–200 мг/добу за 1–2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися доза 500 мг/добу.

Діти віком 2–12 років (див. табл. 2). Початкова доза Епілепталу для лікування типових абсансів становить 0,3 мг/кг маси тіла/добу за 1–2 прийоми на добу впродовж 2 тиж, потім приймати 0,6 мг/кг/маси тіла/добу за 1–2 прийоми на добу впродовж наступних 2 тиж. У подальшому дозу підвищувати на 0,6 мг/кг кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 1–10 мг/кг/добу за 1–2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися вища доза.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

При комбінованій терапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1). Для пацієнтів, які застосовують вальпроат (окремо або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза Епілепталу становить 25 мг через добу впродовж 2 тиж, потім — по 25 мг кожну добу впродовж наступних 2 тиж. Після цього дозу слід підвищувати (максимально на 25–50 мг/добу) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 100–200 мг/добу за 1–2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати — індуктори глюкуронізації ламотриджину в поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Епілепталу становить 50 мг 1 раз на добу впродовж 2 тиж, у подальшому — 100 мг/добу за 2 прийоми впродовж 2 тиж. Потім дозу необхідно підвищувати (максимально на 100 мг) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 200–400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза у 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), початкова доза Епілепталу становить 25 мг 1 раз на добу впродовж 2 тиж, у подальшому — 50 мг 1 раз на добу впродовж наступних 2 тиж. Після цього дозу необхідно підвищувати (максимально на 50–100 мг/добу) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 100–200 мг/добу за 1–2 прийоми.

Таблиця 1.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 12 років

Режим лікування 1- та 2-й тижні 3- та 4-й тижні Підтримувальна доза
Монотерапія 25 мг/добу (1 прийом) 50 мг/добу (1 прийом) 100–200 мг/добу (за 1–2 прийоми) досягається поступовим підвищенням дози до 50–100 мг кожні 1–2 тиж
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати 12,5 мг/добу прийом по 25 мг через добу 25 мг/добу (1 прийом) 100–200 мг/добу (за 1–2 прийоми) досягається поступовим підвищенням дози на 25–50 мг кожні 1–2 тиж
Комбінована терапія без вальпроату натрію Цю схему лікування слід застосовувати:

– з фенітоїном,

– з карбамазепіном,

– з фенобарбіталом,

– з примідоном

або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину

50 мг/добу (1 прийом) 100 мг/добу (2 прийоми) 200–400 мг/добу (за 2 прийоми) досягається поступовим підвищенням дози на 100 мг кожні 1–2 тиж
Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину 25 мг/добу (1 прийом) 50 мг/добу (1 прийом) 100–200 мг/добу (за 1–2 прийоми) досягається поступовим підвищенням дози до 50–100 мг кожні 1–2 тиж

У пацієнтів, які застосовують протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку схему лікування, як і для пацієнтів, які застосовують ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не можна перевищувати.

Діти віком 2–12 років (див. табл. 2). У дітей, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза Епілепталу становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом упродовж 2 тиж, потім — 0,3 мг/кг маси тіла/добу за 1 прийом упродовж наступних 2 тиж. Далі дозу необхідно підвищувати (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримувальна доза становить 1–5 мг/кг маси тіла за 1–2 прийоми (максимальна — 200 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати — індуктори глюкуронізації ламотриджину в поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Епілепталу становить 0,6 мг/кг маси тіла/добу за 2 прийоми впродовж 2 тиж, потім — 1,2 мг/кг маси тіла/добу впродовж наступних 2 тиж. Далі дозу слід підвищувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримувальна доза становить 5–15 мг/кг маси тіла/добу за 2 прийоми (максимально 400 мг/добу).

Для дітей, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), початкова доза Епілепталу становить 0,3 мг/кг маси тіла/добу за 1–2 прийоми впродовж 2 тиж, у подальшому — 0,6 мг/кг маси тіла/добу за 1–2 прийоми впродовж наступних 2 тиж. Після цього дозу необхідно підвищувати (максимально на 0,6 мг/кг) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 1–10 мг/кг/добу за 1–2 прийоми. Максимальна доза — 200 мг/добу.

Для правильного розрахунку підтримувальної дози слід контролювати масу тіла дитини.

Таблиця 2.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком 2–12 років (загальна добова доза в мг/кг маси тіла/добу).

Режим лікування 1- та 2-й тижні 3- та 4-й тижні Підтримувальна доза
Монотерапія типових абсансів 0,3 мг/кг

(1–2 прийоми)

0,6 мг/кг

(1–2 прийоми)

1–10 мг/кг

(за 1–2 прийоми)

досягається поступовим підвищенням дози на 0,6 мг/кг кожні 1–2 тиж, максимум — 200 мг/добу

Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати 0,15 мг/кг*

(1 прийом)

0,3 мг/кг

(1 прийом)

1–5 мг/кг

(за 1–2 прийоми)

досягається поступовим підвищенням дози на 0,3 мг/кг кожні 1–2 тиж,

максимум — 200 мг/добу

Комбінована терапія без вальпроату натрію Цю схему лікування слід застосовувати:

– з фенітоїном,

– з карбамазепіном,

– з фенобарбіталом,

– з примідоном

або з іншими

індукторами глюкуронізації ламотриджину

0,6 мг/кг

(2 прийоми)

1,2 мг/кг

(2 прийоми)

5–15 мг/кг

(за 2 прийоми)

досягається поступовим підвищенням дози на 1,2 мг/кг кожні 1–2 тиж,

максимум — 400 мг/добу

Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину 0,3 мг/кг

(1–2 прийоми)

0,6 мг/кг

(1–2 прийоми)

1–10 мг/кг

(у 1–2 прийоми)

досягається поступовим підвищенням дози на 0,6 мг/кг кожні 1–2 тиж,

максимум — 200 мг/добу

*У разі необхідності прийому розрахованої дози від 1 до 2 мг дозволяється прийом 2 мг Епілепталу через день упродовж перших 2 тиж. Якщо підрахована доза нижча 1 мг, приймати Епілептал не рекомендується.

У дітей, які застосовують протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, котрі приймають ламотриджин з вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Слід мати на увазі, що в разі відсутності таблеток Епілепталу в дозі 2 мг правильно розпочати лікування у дітей з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Діти віком до 2 років. Дія ламотриджину в якості монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або в якості додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 міс не вивчалася. Ефективність та безпека ламотриджину в якості додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 міс до 2 років не встановлена. Тому препарат не рекомендується застосовувати в цій віковій категорії.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії. При припиненні застосування супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або при додатковому призначенні інших протиепілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід зважити вплив, що може виникати при цьому, на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади

Дорослі. Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Епілептал рекомендується застосовувати у пацієнтів з біполярними розладами з підвищеним ризиком депресивних епізодів у майбутньому.

Слід дотримуватися наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримувальної стабілізаційної дози впродовж 6 тиж (див. табл. 3), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів може бути припинений у разі клінічної доцільності (див. табл. 4).

Слід розглянути необхідність додаткової терапії з метою попередження маніакальних епізодів, оскільки ефективність застосування Епілепталу при маніакальному синдромі достеменно не встановлена.

Таблиця 3.

Рекомендована схема підвищення дози ламотриджину для досягнення підтримувальної стабілізаційної добової дози при лікуванні дорослих з біполярними розладами.

Режим лікування 1- та 2-й тижні 3- та 4-й тижні 5-й тиждень Стабілізаційна доза*
а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад, з вальпроатом 12,5 мг (25 мг через добу) 25 мг (1 раз на добу) 50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) 100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) (максимальна добова доза — 200 мг)
б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не застосовують інгібітори, такі як вальпроат.

Цю схему лікування слід застосовувати:

– з фенітоїном,

– з карбамазепіном,

– з фенобарбіталом,

– з примідоном

або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину

50 мг (1 раз на добу) 100 мг (за 2 прийоми) 200 мг (за 2 прийоми) 300 мг на 6-й тиждень, підвищуючи до 400 мг/добу в разі необхідності на 7-й тиждень (за 2 прийоми)
в) Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину 25 мг (1 раз на добу) 50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) 100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) 200 мг (від 100 до 400 мг) (1 раз на добу або за 2 прийоми)

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему підвищення дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

*Стабілізаційна доза може бути змінена залежно від клінічної відповіді.

а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад, з вальпроатом.

Початковою дозою для пацієнтів, які застосовують як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації, наприклад, як вальпроат, є 25 мг через день упродовж 2 тиж, потім 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тиж. Дозу необхідно підвищити до 50 мг/добу (за 1–2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг/добу (за 1–2 прийоми). Однак дозу можна підвищити до максимальної 200 мг/добу залежно від клінічної відповіді.

б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не застосовують інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які застосовують препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину і не застосовують вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу впродовж 2 тиж, потім 100 мг/добу (розподілена на 2 прийоми) наступні 2 тиж. Дозу слід підвищити до 200 мг/добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна підвищити до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2 прийоми), що може бути призначена з 7-го тижня.

в) Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Початковою дозою для цих пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу впродовж 2 тиж, потім 50 мг/добу (за 1–2 прийоми) наступні 2 тиж. Дозу слід підвищити до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (за 1–2 прийоми). Однак під час клінічних досліджень застосовували дози в межах 100–400 мг.

Після досягнення необхідної підтримувальної стабілізаційної дози застосування інших психотропних препаратів може бути припинено згідно з наведеною нижче схемою (див. табл. 4).

Таблиця 4.

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів

Режим лікування 1-й тиждень 2-й тиждень з 3-го тижня*
а) З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад, вальпроату Подвоїти стабілізаційну дозу, не перевищуючи 100 мг/тиж, тобто стабілізаційну дозу 100 мг на добу підвищити впродовж 1-го тижня до 200 мг/добу Підтримувати цю дозу 200 мг/добу (розподілену на 2 прийоми)
б) З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від початкової дози.

Цю схему лікування слід застосовувати:

– з фенітоїном,

– з карбамазепіном,

– з фенобарбіталом,

– з примідоном

або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину

400 мг 300 мг 200 мг
300 мг 225 мг 150 мг
200 мг 150 мг 100 мг
в) З подальшим припиненням застосування інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину Підтримувати дозу, отриману при підвищенні дози (200 мг/добу), розподілену на 2 прийоми (100–400 мг)

*Дозу можна підвищити в разі необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які застосовують протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза Епілепталу і її корекція проводиться на основі клінічного стану.

а) З подальшим припиненням застосування інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад, вальпроату. Стабілізаційну дозу ламотриджину необхідно подвоїти і тримати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату;

б) З подальшим припиненням застосування індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від початкової підтримувальної дози. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину. Дозу ламотриджину необхідно поступово знизити впродовж 3 тиж після припинення застосування препаратів, що індукують глюкуронізацію;

в) З подальшим припиненням застосування інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Необхідно зберігати рівень дози, досягнутої після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів. Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (див. табл. 5).

Таблиця 5.

Зміна добового дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів.

Режим лікування Стабілізаційна доза ламотриджину (мг/добу) 1-й тиждень 2-й тиждень З 3-го тижня
Додаткове призначення інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад, вальпроату, залежно від початкової дози ламотриджину 200 мг 100 мг Підтримувати цю дозу (100 мг/добу)
300 мг 150 мг Підтримувати цю дозу (150 мг/добу)
400 мг 200 мг Підтримувати цю дозу (200 мг/добу)
Додаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину хворим, які не застосовують вальпроат, та залежно від початкової дози ламотриджину.

Цю схему лікування слід застосовувати:

– з фенітоїном,

– з карбамазепіном,

– з фенобарбіталом,

– з примідоном

або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину

200 мг 200 мг 300 мг 400 мг
150 мг 150 мг 225 мг 300 мг
100 мг 100 мг 150 мг 200 мг
Додаткове призначення інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину Підтримувати дозу, досягнуту після режиму підвищення дози (200 мг/добу) (100–400 мг)

Примітка. Пацієнтам, які застосовують протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину у пацієнтів з біполярними розладами. Не відзначалося підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату порівняно з плацебо. Тому припиняти застосування препарату можна одразу без поступового зниження дози.

Діти та підлітки. Епілептал не призначений для лікування біполярних розладів у дітей та підлітків (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Вивчення безпеки та ефективності застосування Епілепталу для лікування біполярних розладів у цій віковій групі не проводилося. Відповідно, неможливо надати рекомендації стосовно дозування препарату.

Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів

Жінки, які застосовують гормональні контрацептиви.

а) Початок лікування ламотриджином у пацієнтів, які вже застосовують гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи до схеми підвищення дози ламотриджину в разі застосування лише гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу підвищувати за рекомендованою схемою у випадках, якщо ламотриджин додавати до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додавати в разі відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. табл. 1 та табл. 3).

б) початок курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже застосовують підтримувальні дози ламотриджину і не застосовують індуктори глюкуронізації ламотриджину. Підтримувальну дозу ламотриджину в більшості випадків треба буде підвищити у 2 рази. Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину підвищувалася від 50 до 100 мг/добу щотижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Підвищення дози не має перевищувати зазначений рівень, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке підвищення дози не буде необхідним.

в) Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже застосовують підтримувальні дози ламотриджину і не застосовують індуктори глюкуронізації ламотриджину. Підтримувальну дозу ламотриджину в більшості випадків треба буде знизити до 50%. Рекомендується добову дозу ламотриджину знижувати поступово від 50 до 100 мг щотижня (не більше 25% загальної дози за тиждень) упродовж 3 тиж, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде необхідним інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром. Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру знижує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми підвищення дози Епілепталу не потрібно, враховуючи застосування атазанавіру/ритонавіру. Підвищення дози препарату має базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування Епілепталу: або Епілептал додавати до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину), або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або Епілептал додається за відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримувальні дози Епілепталу та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу Епілепталу можна підвищувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або знижувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Хворі літнього віку (віком від 65 років). Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину в цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів середнього віку.

Порушення функцій печінки. Початкову дозу, підвищення дози та підтримувальну дозу необхідно знизити загалом на 50% у пацієнтів з помірним (шкала Чайлда — П’ю, ступінь В) та на 75% — з тяжким (шкала Чайлда — П’ю, ступінь С) порушенням функцій печінки. Підвищення дози та підтримувальна доза коригуються згідно з клінічним ефектом.

Порушення функцій нирок. При призначенні препарату хворим з порушенням функцій нирок слід дотримуватися обережності. При лікуванні хворих з термінальною стадією порушення функції нирок початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування, при лікуванні хворих зі значним порушенням функцій нирок слід знижувати підтримувальну дозу ламотриджину.

Діти. Відсутня достатня інформація щодо застосування Епілепталу для лікування дітей віком до 2 років, хворих на епілепсію, тому застосовувати препарат не рекомендується в цій віковій категорії.

Ламотриджин не показаний для застосування у дітей та підлітків з біполярними розладами віком до 18 років (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПРОТИПОКАЗАННЯ). Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікування пацієнтів з біполярними розладами у цієї вікової групи не вивчалася, тому рекомендації щодо режиму дозування неможливо надати.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Епілептал протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламотриджину або до будь-якого іншого компонента препарату.

ПОБІЧНА ДІЯ

побічні реакції при застосуванні ламотриджину при лікуванні епілепсії та біполярних розладів засновані на даних, отриманих з контрольованих клінічних досліджень та іншого клінічного досвіду і зазначені в табл. 6 нижче. Частотні категорії отримані з контрольованих клінічних досліджень (монотерапії епілепсії і біполярного розладу§). Там, де частотні категорії розрізняються між клінічними даними випробувань при епілепсії і біполярному розладі, відображається найбільша частота. Однак там, де немає контрольованих даних клінічних випробувань, категорії частоти були отримані відповідно до іншого клінічного досвіду.

Для оцінки частоти виникнення побічної дії використовувалася така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).

Таблиця 6. Побічні реакції при застосуванні Епілепталу за системами органів та частотою виникнення

Клас органів та систем Побічні реакції Частота
Порушення з боку крові та лімфатичної системи Гематологічні відхилення (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз)

Лімфоаденопатія1

Дуже рідко

Невідомо

Порушення з боку імунної системи Синдром гіперчутливості2 (включаючи такі симптоми, як гарячка, лімфаденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функцій печінки, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності) Дуже рідко
Психічні порушення Агресивність, дратівливість

Тик, галюцинації та сплутаність свідомості

Нічні кошмари

Часто

Дуже рідко

Невідомо

Порушення з боку нервової системи Головний біль§

Сонливість†§, безсоння, запаморочення†§, тремор

Збудження§

Атаксія

Ністагм

Порушення рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона3, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, підвищення частоти нападів

Асептичний менінгіт

Дуже часто

Часто

Нечасто

Дуже рідко

Рідко

Порушення з боку органів зору Диплопія, пелена перед очима

Кон’юнктивіти

Нечасто

Рідко

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота, блювання, діарея, сухість у роті§ Часто
Порушення з боку гепатобіліарної системи Підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки4, печінкова недостатність Дуже рідко
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Шкірний висип5§†

Алопеція

Синдром Стівенса — Джонсона§

Токсичний епідермальний некроліз

DRESS-синдром з еозинофілією та системними проявами

Дуже часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Дуже рідко

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини Артралгія§

Вовчакоподібні реакції

Часто

Дуже рідко

Загальні порушення та порушення в місті введення Стомлюваність, біль§, біль у спині§ Часто

Опис окремих побічних реакцій.

1Гематологічні відхилення та збільшення лімфатичних вузлів можуть бути пов’язані або не пов’язані з синдромом гіперчутливості (див. Порушення з боку імунної системи).

2Про шкірний висип також повідомлялося як про частину синдрому гіперчутливості, пов’язаного із системними проявами, включаючи гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, гематологічні відхилення та порушення функції печінки. Синдром може бути різного ступеня тяжкості та рідко може призводити до розвитку ДВЗ-синдрому і поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні прояви підвищеної чутливості (наприклад гарячка, збільшення лімфатичних вузлів) можуть бути наявні навіть до появи висипання. Якщо такі ознаки та симптоми проявляються, пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, а прийом Епілепталу необхідно припинити, якщо альтернативна етіологія не може бути встановлена.

3Ці ефекти були зареєстровані в ході іншого клінічного досвіду.

Були повідомлення, що ламотриджин може погіршити симптоми паркінсонізму у пацієнтів з уже існуючою хворобою Паркінсона, а також окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у пацієнтів без цієї патології.

4Печінкова дисфункція зазвичай спостерігається у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але окремі випадки були зареєстровані без явних ознак підвищеної чутливості.

5У клінічних дослідженнях у дорослих шкірний висип спостерігався у до 8–12% пацієнтів, які приймали ламотриджин, і у 5–6% пацієнтів, які застосовували плацебо. Шкірні висипи призвели до припинення застосування препарату у 2% хворих. Висип, як правило, був плямисто–папульозним та з’являвся протягом 8 тиж після початку лікування і регресував при припиненні застосування препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Зрідка повідомлялося про виникнення тяжких життєво небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та реакції гіперчутливості з еозинофілією і системними симптомами (DRESS).

Хоча більшість пацієнтів одужує після припинення прийому препарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до летального наслідку (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми підвищення доз при терапії ламотриджином (див. ЗАСТОСУВАННЯ), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

За даними всіх клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірні висипання відзначалися у 12% пацієнтів, які лікувалися ламотриджином. Тоді як у контрольованих дослідженнях шкірні висипання спостерігалися у 8% хворих, які лікувалися ламотриджином, порівняно з 6% хворих, які застосовували плацебо.

Були повідомлення про зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз і переломи у пацієнтів, які перебувають на тривалій терапії ламотриджином. Механізм, за допомогою якого ламотриджин впливає на кістковий метаболізм, не ідентифікований.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

спеціальні застереження.

Шкірні висипання. Упродовж перших 8 тиж від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання є помірними і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування Епілепталом. До них належали випадки висипань, що потенційно загрожують життю, таких як синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і реакція на лікарський препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром, також відомий як синдром підвищеної чутливості) (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

У дорослих, які брали участь у дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій з дозування Епілепталу, частота тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих хворих діагностували синдром Стівенса — Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади становить 1 на 1000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, у яких виникають висипання і гарячка впродовж перших 8 тиж терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми підвищення доз при терапії ламотриджином (див. ЗАСТОСУВАННЯ), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мають алергію або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була в 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом Епілепталу, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов’язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо його було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різними системними симптомами, що включають гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові, порушення функції печінки та асептичний менінгіт (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Синдром може мати різні ступені тяжкості й зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. У разі наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити прийом Епілепталу.

У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотний розвиток, але у деяких випадках може повертатися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають тяжчий характер. Пацієнтам, у яких ламотриджин було відмінено у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.

Суїцидальний ризик. У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу, й існують свідчення, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.

Від 25 до 50% пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу та можуть відчувати збільшення вираженості симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, чи застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема Епілептал.

При лікуванні хворих за різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. За даними метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне підвищення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості підвищення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих необхідно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та ті, хто доглядає за ними, повинні звернутися за медичною допомогою.

Клінічне погіршення при біполярному розладі. За пацієнтами, які лікуються Епілепталом з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів, які мають в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, у молоді та у пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути вищим ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що вимагатиме уважного нагляду під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за ними) слід попереджати про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутися за медичною допомогою в разі виникнення цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування у пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово і не є частиною вже існуючого комплексу симптомів.

Гормональні контрацептиви

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину. Було отримано дані, що комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг підвищує виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що, у свою чергу, знижує рівень ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Зниження рівня ламотриджину було пов’язане з втратою контролю над епілептичними нападами. Для отримання максимального терапевтичного ефекту в більшості випадків треба буде підвищити (шляхом титрування) підтримувальну дозу ламотриджину (у 2 рази). У разі припинення гормональної терапії контрацептивами кліренс ламотриджину зменьшується вдвічі, що може призвести до появи дозозалежних побічних реакцій. У жінок, які ще не застосовують препарати — індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже застосовують гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину підвищити за день до або впродовж тижневої перерви (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Тому жінкам, які починають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, слід постійно перебувати під наглядом лікаря і в більшості випадків їм буде потрібна корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів. За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, у якому брали участь 16 здорових добровольців, було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелу та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у випадку, коли ламотриджин застосовували разом з гормональними контрацептивами (комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно застосовують ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад, про появу раптової кровотечі.

Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2). Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти підвищення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються, головним чином, вищезазначеним шляхом. Тому застосування Епілепталу із субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад, з дофетилідом, не рекомендується.

Дигідрофолатредуктаза. Епілептал є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні Епілепталу не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об’єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах упродовж 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах упродовж 5 років.

Порушення фінкцій нирок. У дослідженнях одноразової дози у пацієнтів з термінальними стадіями порушення функцій нирок концентрації ламотриджину у плазмі крові суттєво не змінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які застосовують інші препарати, що містять ламотриджин. Епілептал не призначати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин, без консультації лікаря.

Розвиток у дітей. Немає даних про вплив ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, когнітивні, емоційні та поведінкові зміни у дітей.

Епілепсія. Раптове припинення прийому Епілепталу, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати підвищення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу Епілепталу слід знижувати поступово, не менше 2 тиж.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі й на тлі лікування Епілепталом.

Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення щодо частоти виникнення нападів замість покращання стану. У хворих, які мають більше ніж один тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно з погіршенням контролю за іншим типом нападів.

Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.

Є дані, що відповідь на лікування ламотриджином у комбінації з індукторами ферментів є слабшою, ніж на лікування ламотриджином у комбінації з протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Причина цього невідома.

При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

Біполярні розлади

Діти та підлітки. Лікування антидепресантами пов’язане з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей та підлітків з великими депресивними розладами та іншими психічними розладами.

Фертильність. Застосування Епілепталу у репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив Епілепталу на фертильність у людей немає.

Тератогенність. Епілептал є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка в період вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Епілепталу на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів у цілому. Жінкам репродуктивного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки, так і для дитини.

Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей матерів, які лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3%. Найпоширенішими дефектами, про які були повідомлення, становили розщелина губи (заяча губа), вади розвитку серцево-судинної системи та дефекти нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід, якщо це можливо, використовувати монотерапію.

Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину

Вагітність. Були отримані постмаркетингові дані дослідження, у якому брали участь понад 8400 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у І триместр вагітності. Загалом за цими даними не було наведено свідчень вагомого підвищення ризику виникнення основних вроджених вад розвитку. З іншого боку, є досить обмежені дані щодо помірного підвищення ризику розщелин у роті, завершене випадок-контрольоване дослідження не продемонструвало підвищеного ризику розщелин у роті порівняно з іншими основними вродженими вадами розвитку після експозиції ламотриджином.

У разі необхідності терапії Епілепталом у період вагітності слід застосовувати найнижчі можливі терапевтичні дози.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зниження рівня фолієвої кислоти (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Тому слід зважити необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та на ранніх термінах вагітності.

Зниження рівня ламотриджину в період вагітності потенційно підвищувало ризик втрати контролю за нападами. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко підвищитися з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у плазмі крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід коригувати для підтримки концентрації ламотриджину в сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.

Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи має ламотриджин вплив на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Епілептал можна призначати в період вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Фізіологічні зміни в період вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зниження рівня ламотриджину в період вагітності. Тому вагітним, які застосовують ламотриджин, слід постійно перебувати під наглядом лікаря.

Період годування груддю. Повідомлялося, що ламотриджин проникає у грудне молоко у варіабельних концентраціях, які призводять до рівнів ламотриджину у немовлят, що досягають 50% відповідних рівнів у матерів. Тому в деяких грудних дітей, які знаходилися на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину в сироватці крові міг досягати рівнів, за яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому користь від годування груддю необхідно порівнювати з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини. Якщо жінка вирішить годувати грудьми під час терапії Епілепталом, дитину слід контролювати на предмет виявлення побічних ефектів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. За даними двох досліджень на добровольцях було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого у плацебо. При застосуванні ламотриджину повідомлялося про випадки запаморочення та диплопії, тому пацієнтам слід спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на антиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем стосовно особливостей керування автомобілем у таких випадках.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза — це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину (табл. 7). Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ліків, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і ліками, які метаболізуються ферментами цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Таблиця 7.

Вплив інших ліків на глюкуронізацію ламотриджину

Ліки, які значно пригнічують глюкуронізацію ламотриджину Ліки, які значно індукують глюкуронізацію ламотриджину Ліки, які не пригнічують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину
Вальпроат Карбамазепін

Фенітоїн

Примідон

Фенобарбітал

Рифампіцин

Лопінавір/ритонавір

Атазанавір/ритонавір* Комбінація етинілестрадіол/левоноргестрел**

Літій

Бупропіон

Оланзапін

Окскарбазепін

Фелбамат

Габапентин

Леветирацетам

Прегабалін

Топірамат

Зонізамід

Арипіпразол

*Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

**Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчалися, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Взаємодія з протиепілептичними препаратами. Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній Т1/2 приблизно в 2 рази. У пацієнтів, які отримують супутню терапію вальпроатом, необхідно дотримуватися відповідного режиму лікування (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, які беруть участь у метаболізмі медикаментів, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину. У пацієнтів, які отримують супутню терапію фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або примідоном, необхідно дотримуватися відповідного режиму лікування (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Є повідомлення про побічні явища з боку ЦНС, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при підвищенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну за участю здорових дорослих добровольців, але зниження дози вивчено не було.

У дослідженні за участю здорових дорослих добровольців, які застосовували дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У дослідженні за участю здорових добровольців було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину в дозі 100 мг 2 рази на добу впродовж 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин з або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацином та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних речовини не змінюють фармакокінетику одна одної.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15% підвищує концентрацію топірамату.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200–400 мг/добу) разом з ламотриджином (150–500 мг/добу) упродовж 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові сумісно застосованих протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами. При одночасному прийомі 100 мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовували 2 рази на добу впродовж 6 днів у 20 пацієнтів, фармакокінетика літію не змінилася.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину в дослідженні за участю 12 пацієнтів, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У дослідженні за участю здорових дорослих добровольців 15 мг оланзапіну зменшували AUC та Cmax ламотриджину в середньому на 24 та 20% відповідно. Такий виражений ефект у клінічній практиці відмічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг/добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях за участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону із ламотриджином у 12 із 14 добровольців повідомлялося про виникнення сонливості порівняно з 1 із 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У клінічному дослідженні із залученням 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (≥100 мг/добу), дози арипіпразолу були підвищені з 10 мг/добу до 30 мг/добу впродовж 7 днів та їх призначали ще впродовж 7 днів. Загалом спостерігалося приблизно 10% зниження Cmax та AUC ламотриджину. Не очікується, що такі зміни матимуть клінічні наслідки.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою може впливати амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP 2D6. Результати експериментів in vitro також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами. Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину.

У дослідженні за участю 16 жінок-добровольців, які застосовували таблетку з комбінацією етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення AUC та Cmax ламотриджину в середньому на 52 та 39% відповідно. Концентація ламотриджину у сироватці крові поступово підвищилася впродовж тижневої перерви, досягаючи концентрації ближче до кінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів. За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалося постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелу, що, у свою чергу, спричиняло зменшення AUC та Cmax левоноргестрелу в середньому на 19 та 12% відповідно. Визначення сироваткового рівня ФСГ та ЛГ та естрадіолу впродовж дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності у деяких жінок, хоча визначення рівня прогестерону в сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жодної з 16 жінок. Вплив змін рівня сироваткових ФСГ та ЛГ та незначного збільшення виведення левоноргестрелу на активність яєчникової овуляції невідомий (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Досліджень інших гормональних контрацептивів також не проводили.

Взаємодія з іншими ліками. У дослідженні за участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, підвищувався рівень виведення та зменшувався Т1/2 ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

За даними досліджень, проведених за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

За даними досліджень за участю здорових добровольців, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та Cmax ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 та 6% відповідно (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

За даними з вивчення in vitro впливу ламотриджину на ОКТ 2 було продемонстровано, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є потужнішим інгібітором ОКТ 2, ніж циметидин, з ІС50 показниками 53,8 µМ та 186 µМ відповідно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Сумісне введення ламотриджину з лікарськими засобами, які екскретуються нирками та є субстратами OКT 2 (наприклад метформін, габапентин і варениклін), може призвести до підвищення рівня цих препаратів у плазмі крові.

Клінічне значення цього не було чітко визначено, однак слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні ламотриджину разом з цими лікарськими засобами.

Взаємодія із залученням лабораторних тестів. Повідомлялося про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибно-позитивні показники, особливо при визначенні фенциклідину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний, більш специфічний хімічний метод.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10–20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також у пацієнтів з передозуванням спостерігали подовження інтервалу Q–Т на електрокардіограмі (затримка внутрішньошлуночкової провідності).

У випадку передозування пацієнт має бути госпіталізований для проведення відповідної підтримувальної терапії. Терапія має бути спрямована на зниження абсорбції (активоване вугілля), подальша терапія повинна бути симптоматичною. Немає досвіду застосування гемодіалізу в якості терапії при передозуванні.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

при температурі не вище 25 °C.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Дата додавання: 28.11.2019 р. Версія для друку

© Компендиум 2019

Ціни на ЕПІЛЕПТАЛ® в містах України

Вінниця 174.16 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 160.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Вінниця, перехр. Коцюбинського Михайла / Замостянська, 37/28, тел.: +380432267144

Дніпро 176.42 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 153.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Дніпропетровськ, просп. Калнишевського Петра, 36, тел.: +380567263143

Житомир 175.63 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 162.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Житомир, вул. Велика Бердичівська, 41, тел.: +380412551230

Запоріжжя 175.46 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 165.95 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Запоріжжя, вул. Толока Професора, 22, тел.: +380612248897

Івано-Франківск 179.53 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 164.4 грн./уп.
«МЕД-СЕРВІС» Івано-Франківськ, вул. Галицька, 10, тел.: +380342752215

Київ 184.7 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 160 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Київ, просп. Свободи, 15/1

Кропивницький 173.15 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 162.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Кіровоград, вул. Беляєва, 9, тел.: +380522569880

Луцьк 177.17 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 163 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Луцьк, вул. Конякіна, 12Б, тел.: +380332771013

Львів 183.32 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 173.48 грн./уп.
«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Львів, просп. Чорновола В'ячеслава, 43А, тел.: +380322971599

Миколаїв 188.43 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 177 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Миколаїв, просп. Центральний, 148А/2, тел.: +380800505911

Одеса 180.04 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 158.38 грн./уп.
«АПТЕКА АКС СОЦІАЛЬНА» Одеса, просп. Небесної Сотні, 10, тел.: +380487473236

Полтава 177.11 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 171.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Полтава, вул. Соборності, 76, тел.: +380631867592

Рівне 180.3 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 175 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Рівне, вул. Петлюри, 19, тел.: +380362634497

Суми 179.66 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 174.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, вул. Троїцька, 51, тел.: +380542775005

Тернопіль 184.92 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 177 грн./уп.
«ЗДОРОВЕНЬКІ БУЛИ» Тернопіль, вул. Руська, 21, тел.: +380800505911

Ужгород 172.42 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 167.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Ужгород, вул. 8-го Березня, 30, тел.: +380312662062

Харків 177 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 177 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗЬКІ ЦІНИ №1» Харків, вул. Полтавський шлях, 148/2, тел.: +380800505911

Херсон 176.24 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 161.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Херсон, просп. 200 років Херсона, 20, тел.: +380552334421

Хмельницький 176.31 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 174.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Хмельницький, вул. Проскурівського Підпілля, 71, тел.: +380382650845

Черкаси 170.76 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 157 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Черкаси, вул. Нижня Горова, 98, тел.: +380472721043

Чернігів 180.51 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 173.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернігів, просп. Мира, 47, тел.: +380462674854

Чернівці 196.22 грн./уп.

ЕПІЛЕПТАЛ® табл. 100 мг блістер № 30, Фармак ..... 172.99 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернівці, вул. Шевченка Тараса, 5, тел.: +380372523600

Developed by Maxim Levchenko