Дополо концентрат для розчину для інфузій 2 мг/мл флакон 25 мл №1

діюча речовина: доксорубіцину гідрохлорид (doxorubicin);

1 мл концентрату містить доксорубіцину гідрохлориду пегільованого ліпосомального в перерахуванні на доксорубіцину гідрохлорид — 2 мг;

допоміжні речовини: холестерин, повністю гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін (ГСФХ), N-(карбоніл-метоксиполіетиленгліколь 2000)-1,2-дістеароїл-sn-гліцеро-3-фосфоетаноламіну натрієва сіль (МПЕГ 2000-ДСФЕ), амонію сульфат, гістидин, сахароза, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій, ліпосомальний.

Основні фізико-хімічні властивості: напівпрозора ліпосомальна дисперсія червоного кольору.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Доксорубіцин. Код АТХ L01D B01.

Фармакодинаміка.

Доксорубіцину гідрохлорид — цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, одержаний зі Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії невідомий. Загалом вважається, що більшість цитотоксичних ефектів зумовлені пригніченням синтезу ДНК, РНК та білків. Це, вірогідно, є результатом інтеркаляції антрацикліну між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає її розгортанню для подальшої реплікації.

Дослідження структури клітин показали швидке проникнення лікарського засобу у клітини і зв’язування перинуклеарного хроматину, швидке пригнічення мітотичної активності, синтезу нуклеїнових кислот та індукцію мутагенезу і хромосомних аберацій.

Фармакокінетика.

Лікарський засіб Дополо являє собою пегільовану ліпосомальну форму доксорубіцину гідрохлориду, що довго циркулює у кровотоку. Пегільовані ліпосоми містять зв’язані з поверхнею сегменти гідрофільного полімеру метотоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні МПЕГ-групи виступають над поверхнею ліпосоми, утворюючи захисну оболонку, що зменшує можливість взаємодії між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми крові. Це дозволяє ліпосомам доксорубіцину тривалий час циркулювати у кровотоку. Прямі вимірювання ліпосомального доксорубіцину показують, що принаймні 90% лікарського засобу залишається інкапсульованим у ліпосомах у кровотоці. Пегільовані ліпосоми досить малі (середній діаметр становить приблизно 100 нм) для інтактного проходження (екстравазації) крізь ушкоджені кровоносні судини, що живлять пухлину. Ознаки проникнення пегільованих ліпосом із кровоносних судин у пухлини і їх накопичення у тканинах пухлин були помічені у мишей з карциномою товстої кишки C-26 та у трансгенних мишей з ураженнями, подібними до саркоми Капоші. Пегільовані ліпосоми мають також малопроникну ліпідну матрицю та внутрішню систему водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідрохлорид інкапсульованим протягом періоду перебування ліпосоми у циркуляції (кровотоку).

Фармакокінетика доксорубіцину у плазмі крові людини значно відрізняється від описаної у літературі фармакокінетики стандартних лікарських засобів доксорубіцину гідрохлориду. У низьких дозах (10 – 20 мг/м²) доксорубіцин демонстрував лінійну фармакокінетику, в інтервалі доз від 10 мг/м² до 60 мг/м² — нелінійну. Стандартний доксорубіцину гідрохлорид значним чином розподіляється у тканинах (об’єм розподілу: 700–1100 л/м²) і швидко виводиться (24–73 л/год/м²). На відміну від нього, фармакокінетичний профіль доксорубіцину вказує, що лікарський засіб знаходиться переважно в об’ємі судинної рідини, і його кліренс із плазми крові залежить від ліпосомного носія. Доксорубіцин стає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння у тканини.

При еквівалентних дозах концентрація у плазмі крові та величина площі під кривою «концентрація-час» (AUC) для лікарського засобу, представленого переважно пегільованим ліпосомальним доксорубіцину гідрохлоридом (який становить від 90% до 95% виміряного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані для стандартного доксорубіцину гідрохлориду.

Метаболізм

Доксорубіцинол, основний метаболіт доксорубіцину, визначали у плазмі крові у концентраціях 0,8–26,2 нг/мл у пацієнтів, які отримували 10 мг/м² або 20 мг/м² лікарського засобу.

Виведення

Плазматичний кліренс загального доксорубіцину після застосування доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального становив 0,041 л/год/м² при дозі 20 мг/м². Після введення доксорубіцину гідрохлориду плазматичний кліренс доксорубіцину становив 24–35 л/год/м².

Лікарський засіб Дополо не слід застосовувати взаємозамінно з іншими лікарськими засобами доксорубіцину гідрохлориду.

• Як монотерапія у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи, асоційованого зі звичайною формою доксорубіцину.
• Для лікування прогресуючого раку яєчників у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною.
• Для лікування множинної мієломи у комбінації з бортезомібом пацієнтам, які раніше не отримували лікування бортезомібом і одержали щонайменше одну попередню терапію, перенесли трансплантацію кісткового мозку або яким трансплантація не показана.
• Для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші пацієнтам після невдалої попередньої системної хіміотерапії чи непереносимості такої терапії, пацієнтам із низьким рівнем CD4 (< 200 CD4 лімфоцитів/мм³) і поширеними формами хвороби з ураженням слизових оболонок та шкіри або внутрішніх органів.

Лікарський засіб Дополо можна застосовувати як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб терапії другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на СНІД-асоційовану саркому Капоші, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, або у пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).

Підвищена чутливість до діючої речовини, арахісу чи сої або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Препарат не слід застосовувати для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші, яку можна ефективно лікувати за допомогою місцевої терапії або системного застосування альфа-інтерферону.

Не слід застосовувати пацієнткам у період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Враховуючи відмінності фармакокінетичного профілю та схем застосування, лікарський засіб Дополо не слід застосовувати взаємозамінно з іншими лікарськими засобами доксорубіцину гідрохлориду.

Допускається лише одноразовий відбір лікарського засобу з флакона.

При маніпуляціях із лікарським засобом необхідно дотримуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Враховуючи токсичність лікарського засобу, рекомендуються такі запобіжні заходи:

• Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з лікарським засобом.
• Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з лікарським засобом.
• При маніпуляціях з лікарським засобом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).
• Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовували при приготуванні розчинів для інфузій і введенні лікарського засобу, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин (усе обладнання, застосоване для введення лікарського засобу або очищення, у тому числі рукавички, слід складати у мішки для відходів високого рівня ризику та знищувати шляхом спалення при високій температурі (700 °С)).

У разі випадкового потрапляння розчину на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

Визначивши необхідну дозу доксорубіцину (виходячи з рекомендованої дози і площі поверхні тіла пацієнта), слід відібрати відповідний об’єм лікарського засобу у стерильний шприц. Потрібно суворо дотримуватися вимог асептики, оскільки лікарський засіб не містить жодних консервантів і бактеріостатичних речовин. Перед введенням відповідну дозу доксорубіцину розбавити 5% (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій. Якщо доза < 90 мг, лікарський засіб розбавляти у 250 мл, у випадку дози ≥ 90 мг — у 500 мл розчину. Лікарський засіб вводити протягом 60 хвилин або 90 хвилин (докладніше розглянуто у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Використання будь-якого іншого розчинника, крім 5% (50 мг/мл) розчину глюкози для інфузій, або наявність у розчині будь-яких бактеріостатичних засобів, таких як бензиловий спирт, може призвести до утворення осаду доксорубіцину.

Рекомендується з’єднувати інфузійну систему для введення лікарського засобу через боковий порт із 5% розчином глюкози (50 мл/мг) для внутрішньовенної інфузії. Лікарський засіб можна вводити у периферичну вену. Не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами.

Досліджень взаємодії лікарського засобу Дополо з іншими лікарськими засобами не проводили.

Існують дані, що при дослідженнях другої фази лікарський засіб застосовували у комбінації з традиційними засобами хіміотерапії пацієнткам із гінекологічними злоякісними новоутвореннями. Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні лікарських засобів, здатних взаємодіяти зі стандартним доксорубіцином гідрохлоридом. Лікарський засіб Дополо може посилювати токсичну дію інших протипухлинних лікарських засобів. У пацієнтів із солідними пухлинами (в тому числі з раком яєчників), яким супутньо застосовували циклофосфамід або таксани, не було зафіксовано нових адитивних токсичних реакцій. У хворих на СНІД при застосуванні стандартного доксорубіцину гідрохлориду були зареєстровані випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом та посилення гепатотоксичної дії 6-меркаптопурину. При одночасному застосуванні інших цитотоксичних засобів, особливо мієлотоксичних, необхідно дотримуватися обережності.

Для ведення випадків побічних реакцій, таких як долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), стоматит або гематологічна токсичність, можна зменшити дозу лікарського засобу або відкласти його введення. Рекомендації щодо модифікації доз лікарського засобу у випадку розвитку таких побічних реакцій наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Фармакокінетика ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду у пацієнтів з порушеннями функції печінки вивчена недостатньо. Виведення доксорубіцину з організму відбувається здебільшого за участю печінки. Слід зменшувати дозу ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду при рівні білірубіну в сироватці крові 1,2 мг/дл або вище.

До отримання подальшого досвіду пацієнтам із порушеннями функції печінки дозу лікарського засобу слід зменшувати, виходячи з досвіду застосування лікарського засобу у клінічних дослідженнях лікування раку молочної залози та раку яєчників, таким чином на початку терапії, якщо рівень білірубіну становить 1,2–3,0 мг/дл, першу дозу зменшують на 25%. Якщо рівень білірубіну > 3,0 мг/дл, першу дозу потрібно зменшувати на 50%. Якщо пацієнт переніс першу дозу без підвищення сироваткового рівня білірубіну або печінкових ферментів, у 2-му циклі дозу можна підвищити до наступного рівня, тобто, якщо першу дозу знижували на 25%, у 2-му циклі застосовувати повну дозу; якщо дозу знижували на 50%, у 2-му циклі її слід підвищувати до 75% від повної дози. У випадку переносимості дозу у подальших циклах можна підвищити до повної дози. Перед застосуванням лікарського засобу необхідно оцінити функцію печінки за допомогою традиційних клініко-лабораторних тестів, таких як визначення рівня АЛТ/АСТ, лужної фосфатази та білірубіну.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Оскільки доксорубіцин метаболізується в основному печінкою і виводиться із жовчю, потреби у корекції дози немає. Дані популяційної фармакокінетики (в інтервалі досліджених значень кліренсу креатиніну: 30–156 мл/хв) показують, що стан функції нирок не впливає на кліренс доксорубіцину гідрохлориду. Дані щодо фармакокінетики лікарського засобу у пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв відсутні.

Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші та спленектомією

Через відсутність досвіду застосування лікарського засобу Дополо пацієнтам, яким була зроблена спленектомія, таким пацієнтам застосовувати даний лікарський засіб не рекомендується.

Лікарський засіб Дополо не слід застосовувати для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші, яку можна ефективно лікувати за допомогою місцевої терапії або системного застосування альфа-інтерферону.

Пацієнти літнього віку

Результати популяційного аналізу показують, що вік в інтервалі досліджених значень (21–75 років) не має значного впливу на фармакокінетику лікарського засобу.

Кардіотоксичність

Усім пацієнтам, яким застосовують лікарський засіб Дополо, рекомендується регулярний і частий моніторинг функції серця шляхом ЕКГ. Транзиторні зміни ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, депресія сегмента S-T та доброякісна аритмія, не є обов’язковими показаннями для припинення терапії лікарським засобом. Однак зниження вольтажу комплексу QRS вважається більш показовою ознакою кардіотоксичності. При виникненні цієї зміни необхідно розглянути питання про проведення ендоміокардіальної біопсії як найбільш специфічного тесту на антрациклінове ушкодження міокарда.

До більш специфічних порівняно з ЕКГ методів оцінки та моніторингу функції серця належать вимірювання фракції викиду лівого шлуночка за допомогою ехокардіографії або радіонуклідної ангіографії (MUGA). Ці методи необхідно використовувати регулярно перед початком терапії лікарським засобом та періодично протягом періоду лікування для визначення гострих змін і після завершення лікування, для визначення відстроченої кардіотоксичності. Оцінка функції лівого шлуночка вважається обов’язковою перед кожним додатковим введенням лікарського засобу, яке перевищує кумулятивну дозу 450 мг/м² антрацикліну протягом життя.

Вищезазначені тести і методи обстеження для моніторингу роботи серця протягом періоду терапії антрациклінами слід застосовувати у такому порядку: ЕКГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, ендоміокардіальна біопсія. Якщо результати обстеження свідчать про можливе ураження серця, пов’язане із застосуванням лікарського засобу, слід ретельно зважити користь від продовження терапії і ризик ураження міокарда.

Пацієнтам із кардіологічними захворюваннями, що потребують лікування, застосовувати лікарський засіб можна лише у випадку, коли користь від лікування перевищує ризик для пацієнта.

При застосуванні лікарського засобу пацієнтам із порушеннями функції серця необхідно дотримуватися обережності.

Доксорубіцину гідрохлорид може викликати ураження міокарда, включаючи гостру лівошлуночкову недостатність. У випадку підозри на кардіоміопатію, тобто якщо фракція викиду лівого шлуночка істотно зменшилась порівняно зі значеннями до початку терапії та/або фракція викиду лівого шлуночка нижче прогностично релевантного значення (наприклад, < 45%), можна розглянути доцільність проведення міокардіальної біопсії, також необхідно ретельно оцінити користь від продовження терапії порівняно з ризиком розвитку необоротного ураження серця. Ризик кардіоміопатії, викликаної доксорубіцином гідрохлоридом, зазвичай пропорційний кумулятивному впливу лікарського засобу. Зв’язок між кумулятивною дозою лікарського засобу і ризиком серцевої токсичності не визначено.

Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може розвинутися неочікувано, без попередніх змін на ЕКГ, і може також спостерігатися через кілька тижнів після припинення терапії.

Слід дотримуватися обережності у випадку пацієнтів, яким застосовували інші антрацикліни. При розрахунку загальної дози доксорубіцину гідрохлориду потрібно обов’язково враховувати будь-яке попереднє (або супутнє) застосування кардіотоксичних сполук, таких як інші антрацикліни/антрахінони або, наприклад, 5-фторурацил. Кардіотоксичність також може виникати при кумулятивних дозах антрацикліну нижче 450 мг/м² у пацієнтів з попереднім опроміненням середостіння або у тих, хто одержує супутню терапію циклофосфамідом.

Профіль кардіологічної безпеки схеми дозування лікарського засобу, рекомендованої у випадку як раку молочної залози, так і раку яєчників (50 мг/м²), подібний до профілю безпеки лікарського засобу при його застосуванні у дозі 20 мг/м² пацієнтам зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші.

Мієлосупресія

Більшість пацієнтів, які отримують курс лікування Дополо, мають початкову мієлосуперсію внаслідок таких факторів як, наприклад, ВІЛ-інфікування або багаторазових курсів супутнього чи попереднього медикаментозного лікування, або пухлин із залученням кісткового мозку. Існують дані, що у пацієнток з раком яєчників, яким лікарський засіб застосовували у дозі 50 мг/м², мієлосупресія була зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості, мала оборотний характер і не супроводжувалася епізодами нейтропенічної інфекції або сепсису. Відомо, що при клінічному дослідженні з порівняння доксорубіцину гідрохлориду і топотекану частота сепсису, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу, у групі пацієнток з раком яєчників, яким застосовували доксорубіцину гідрохлорид, була істотно нижчою, ніж у групі застосування топотекану. Невелика частота випадків мієлосупресії спостерігалася у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, яким застосовували доксорубіцину гідрохлорид у клінічному дослідженні терапії першої лінії. На відміну від застосування лікарського засобу пацієнткам із раком яєчників, у осіб зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші мієлосупресія вочевидь є дозообмежувальним небажаним ефектом. У зв’язку з можливим пригніченням кісткового мозку під час проведення терапії лікарським засобом необхідно перевіряти картину крові, щонайменше перед введенням кожної дози лікарського засобу.

Стійка тяжка мієлосупресія може призвести до розвитку суперінфекції або кровотечі.

У контрольованих клінічних дослідженнях з участю пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші порівняно із застосуванням блеоміцину/вінкристину частота опортуністичних інфекцій була помітно більшою для терапії лікарським засобом. Пацієнти та лікарі повинні знати про їх високу частоту виникнення та вживати відповідних заходів.

Вторинні злоякісні гематологічні захворювання

Як і при застосуванні інших антинеопластичних засобів, що пошкоджують ДНК, у пацієнтів, які одержували комбіновану терапію з доксорубіцином, реєструвалися випадки вторинної гострої мієлоїдної лейкемії та мієлодисплазій. Тому всім пацієнтам, яким застосовують доксорубіцин, необхідний контроль гематологічних показників.

Вторинні новоутворення ротової порожнини

Відомі випадки вторинного раку ротової порожнини, які були зареєстровані у пацієнтів після довготривалого (більше 1 року) застосування доксорубіцину гідрохлориду або у тих, хто одержував кумулятивні дози лікарського засобу більше 720 мг/м². Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час застосування доксорубіцину гідрохлориду, так і протягом періоду до 6 років після введення останньої дози. Пацієнтів слід періодично оглядати на наявність виразок у ротовій порожнині або будь-якого дискомфорту у ротовій порожнині, що може вказувати на вторинний рак ротової порожнини. Змінна фармакокінетика та селективний тканинний розподіл ліпосомального доксорубіцину, які спричиняють виникнення підвищеного токсичного впливу на шкіру та мукозиту порівняно з вільним доксорубіцином, можуть відігравати важливу роль у розвитку вторинних злоякісних новоутворень ротової порожнини при тривалому застосуванні.

Реакції, пов’язані з інфузією

Серйозні, іноді загрозливі для життя реакції, пов’язані з інфузією, що характеризуються одним або більше із таких симптомів: припливи крові до обличчя, гарячка, астма, гіперемія, кропив’янка, висип, головний біль, біль у грудній клітці, артеріальна гіпертензія, тахікардія, свербіж, підвищене потовиділення, задишка, набряк обличчя, озноб, біль у спині, відчуття стиснення у грудях та горлі, бронхоспазм, апное, ціаноз, артеріальна гіпотензія, синкопе, які можуть виникати через декілька хвилин після початку інфузії лікарського засобу. У дуже рідких випадках також спостерігалися судоми. Для усунення цих симптомів зазвичай достатньо тимчасово припинити інфузію без застосування додаткової терапії. Необхідно тримати напоготові лікарські засоби для лікування таких симптомів (наприклад, антигістамінні лікарські засоби, кортикостероїди, адреналін та протисудомні засоби), а також обладнання для проведення реанімаційних заходів та інтенсивної терапії. Для більшості пацієнтів курс лікування може бути відновлений після усунення всіх симптомів без повторного виникнення. Реакції на інфузію рідко виникають після першого циклу лікування. Щоб звести до мінімуму ризик інфузійних реакцій, початкову дозу слід вводити зі швидкістю не більше 1 мг/хв з наступним підвищенням дози при добрій переносимості препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі виникнення тяжких або загрозливих для життя реакцій, пов’язаних з інфузією, введення препарату слід припинити.

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії (ДПЕ)

ДПЕ характеризується хворобливими плямистими висипаннями на шкірі та почервонінням. У пацієнтів, які відчувають ці симптоми, зазвичай спостерігається після двох або трьох циклів лікування. Поліпшення зазвичай настає через 1–2 тижні, а в деяких випадках для повного зникнення може знадобитися до 4 тижнів або більше. Для профілактики та лікування ДПЕ рекомендується застосовувати піридоксин у дозі 50–150 мг на добу та кортикостероїди, однак ці методи лікування не оцінювалися у фазі III досліджень. Інші методи запобігання та лікування ДПЕ включають охолодження рук і ніг прохолодною водою (замочування, ванни або плавання, з уникненням надмірного тепла/гарячої води та обмежень — шкарпеток, рукавичок або тісного взуття).

ДПЕ в основному пов’язані зі схемою дозування, і його можна зменшити, збільшивши інтервал між дозами на 1–2 тижні лікування. Однак ця реакція може бути тяжкою та виснажливою у деяких пацієнтів і може вимагати припинення лікування.

Інтерстиціальне захворювання легенів (ІЗЛ)

У пацієнтів, які отримували пегільований ліпосомальний доксорубіцин, спостерігалися випадки ІЗЛ, яке могло мати гострий початок (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо у пацієнтів спостерігається погіршення респіраторних симптомів, таких як задишка, сухий кашель і гарячка, прийом лікарського засобу Дополо слід припинити та негайно обстежити цих пацієнтів. Якщо ІЗЛ підтверджено, слід припинити застосування препарату і призначити пацієнту відповідне лікування.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжке ураження тканин (утворення пухирчастого висипу, тяжкий целюліт) і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. Біль можна полегшити шляхом охолодження ділянки протягом 24 годин. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4%), а також застосування диметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується нанесенням 1% мазі гідрокортизону місцево. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта протягом декількох тижнів після виникнення екстравазації. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем із хірургії щодо необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Цукровий діабет

Слід взяти до уваги, що кожен флакон лікарського засобу Дополо містить сахарозу і вводиться разом з 5% (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій.

Часті побічні реакції, що вимагали корекції дози або припинення застосування лікарського засобу, наведені у розділі «Побічні реакції».

Хворі із спадковою непереносимістю сахарози

Даний лікарський засіб містить у своєму складі сахарозу. Не слід приймати хворим із спадковою непереносимістю сахарози.

Вагітність

Відомо, що застосування доксорубіцину гідрохлориду у період вагітності призводить до вроджених вад. Тому даний лікарський засіб протипоказаний у період вагітності.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок

Через генотоксичний потенціал доксорубіцину гідрохлориду, жінкиам репродуктивного віку та їх повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час застосування лікарського засобу Дополо і протягом 8 місяців після завершення лікування.

Чоловікам партнерам слід порадити рекомендовано використовувати ефективні засоби контрацепції та не зачинати дитину уникати вагітності під час лікування препаратом Дополо, а також протягом 6 місяців після припинення терапії Дополо.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає лікарський засіб Дополо у грудне молоко людини. Багато лікарських засобів, у тому числі антрацикліни, проникають у грудне молоко та існує можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят. Матерям слід припинити годування груддю до початку терапії Дополо. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких обставин не годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Безпліддя

Жінки. У жінок репродуктивного віку лікарський засіб може викликати безпліддя та аменорею. При застосуванні препарату може мати місце передчасна менопауза. Відновлення менструацій і овуляції залежить від віку жінки.

Чоловіки. Застосування лікарського засобу може викликати ураження сперматозоїдів і тестикулярної тканини, що може призвести до розвитку генетичних аномалій плода. Даний препарат може спричинювати олігоспермію, азооспермію і перманентну втрату фертильності. У деяких чоловіків були повідомлення про повернення кількості сперматозоїдів до нормального рівня. Це може статися протягом кількох років після завершення лікування.

Лікарський засіб Дополо не впливає або майже не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Існують дані, що застосування доксорубіцину гідрохлориду нечасто (< 5%) супроводжувалося запамороченням та сонливістю. Пацієнти при розвитку цих симптомів повинні уникати керування автомобілем та користування складною технікою.

Лікарський засіб Дополо слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого онколога, який спеціалізується на застосуванні цитотоксичних засобів.

Лікарський засіб Дополо не можна застосовувати взаємозаміно з іншими лікарськими засобами доксорубіцину гідрохлориду.

Лікарський засіб вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікарський засіб не можна вводити болюсно або у нерозбавленому вигляді. Рекомендується з’єднувати інфузійну систему для введення Дополо через боковий порт із 5% розчином глюкози (50 мл/мг) для внутрішньовенних інфузій, щоб забезпечити подальше розбавлення лікарського засобу і звести до мінімуму ризик тромбозу та екстравазації. Лікарський засіб можна вводити у периферичну вену. Не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами. Лікарський засіб не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.

Приготування розчину

Приготування розчину потрібно проводити в асептичних умовах та з дотриманням правил роботи з цитотоксичними речовинами (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Дози < 90 мг: розчиняти Дополо у 250 мл 5% (50 мг/мл) розчину глюкози для інфузій.

Дози ≥ 90 мг: розчиняти Дополо у 500 мл 5% (50 мг/мл) розчину глюкози для інфузій.

Розведений розчин доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального слід зберігати у холодильнику за температури від 2 °С до 8 °С (36 — 46 °F) і використати протягом 24 годин. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати одразу.

Перед застосуванням приготований розчин потрібно візуально перевірити на наявність сторонніх часток або знебарвлення. Не застосовувати лікарський засіб у разі наявності ознак утворення преципітатів або інших часток.

Рак молочної залози/рак яєчників/множинна мієлома

Для мінімізації ризику розвитку побічних реакцій від інфузії початкову дозу доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального слід вводити із швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо побічних реакцій від інфузії не спостерігається, подальші інфузії лікарського засобу можна вводити протягом 60 хвилин.

Якщо у пацієнта виникла побічна реакція від інфузії, методику проведення інфузії слід скоригувати таким чином: 5% загальної дози вводити повільно протягом перших 15 хвилин. У випадку переносимості без розвитку побічних реакцій можна продовжувати введення лікарського засобу ще 15 хвилин, збільшивши швидкість інфузії вдвічі. Якщо введення переноситься, можна продовжувати інфузію протягом ще 1 години; загальний час інфузії при цьому становитиме 90 хвилин.

Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші

Лікарський засіб Дополо розвести у 250 мл 5% (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій та вводити внутрішньовенно понад 30 хвилин.

Не слід занадто швидко вводити лікарський засіб через інфузійну систему.

Не змішувати доксорубіцину гідрохлорид ліпосомальний разом з іншими лікарськими засобами.

Лікування потенційної екстравазації

Слід припинити введення лікарського засобу при відчутті печіння, поколювання або інших ознак перивенозної інфільтрації або екстравазації. Підтверджену або потенційну екстравазацію слід лікувати таким чином:

• Не виймати голку до вжиття заходів щодо аспірації позасудинної рідини.
• Не промивати інфузійну систему.
• Уникати застосування тиску на цю зону.
• На уражену зону слід прикладати лід по 15 хвилин 4 рази на добу протягом 3 днів.
• Якщо екстравазація відбулась у кінцівці, кінцівку слід підняти.

Рак молочної залози/рак яєчників

Лікарський засіб вводити внутрішньовенно у дозі 50 мг/м² 1 раз на 4 тижні протягом періоду, поки не спостерігається прогресування хвороби і поки пацієнт переносить лікування.

Множинна мієлома

Лікарський засіб Дополо вводити у дозі 30 мг/м² на 4-й день режиму 3-тижневого бортезомібу у вигляді 1-годинної інфузії, що вводиться одразу після інфузії бортезомібу. Режим бортезомібу складається з 1,3 мг/м² у 1, 4, 8 та 11 дні кожні 3 тижні. Дозу слід повторювати, поки пацієнти задовільно реагують і переносять лікування. У день 4 дозування обох лікарських засобів може бути відкладено до 48 годин у разі необхідності. Дози бортезомібу повинні бути не менше 72 годин.

СНІД-асоційована саркома Капоші

Рекомендована доза лікарського засобу Дополо становить 20 мг/м². Лікарський засіб вводити внутрішньовенно 1 раз на 2–3 тижні. Потрібно уникати введення лікарського засобу з інтервалом менше 10 днів, оскільки не можна виключити накопичення лікарського засобу в організмі та підвищення його токсичності. Для досягнення терапевтичної відповіді рекомендується застосовувати лікарський засіб протягом 2–3 місяців. У подальшому лікарський засіб застосовувати у міру необхідності для підтримки терапевтичного ефекту.

Усі пацієнти

Якщо у пацієнта виникають ранні симптоми або ознаки реакції на інфузію, введення лікарського засобу слід негайно припинити, застосувати належні засоби премедикації (антигістамінні лікарські засоби та/або кортикостероїди швидкої дії) і знову розпочати інфузію з меншою швидкістю.

Рекомендації щодо модифікації доз лікарського засобу у випадку розвитку побічних реакцій наведено у таблицях нижче.

Ступені токсичності у таблицях вказані за Загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC).

У таблицях корекції дози у випадку ДПЕ (див. таблицю 1) і стоматиту (див. таблицю 2) наведені схеми модифікації режиму дозування, які використовували у клінічних дослідженнях лікування раку яєчників (модифікації рекомендованого 4-тижневого циклу лікування): якщо такі токсичні реакції виникають у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, рекомендований 3-тижневий цикл лікування можна модифікувати подібним чином.

У таблиці корекції дози у випадку гематологічної токсичності (див. таблицю 3) наведена схема, яку використовували для модифікації режиму дозування у клінічних дослідженнях лікування раку молочної залози та раку яєчників.

Рекомендації з модифікації дози

Таблиця 1

Долонно-підошовна еритродизестезія

Таблиця 2

Стоматит

Таблиця 3

Гематологічна токсичність (вплив на АКН (абсолютна кількість нейтрофілів) або кількість тромбоцитів) — тактика ведення пацієнтів з раком молочної залози або яєчників

Якщо у пацієнта із множинною мієломою на тлі застосування лікарського засобу у комбінації з бортезомібом виникає ДПЕ або стоматит, дозу лікарського засобу слід відкоригувати, як викладено у таблицях 1 і 2 вище. У таблиці 4 нижче наведена схема, яку використовували для модифікації режиму дозування у клінічному дослідженні із застосування комбінації доксорубіцину гідрохлориду і бортезомібу пацієнтам із множинною мієломою.

Таблиця 4

Корекція доз комбінації лікарського засобу і бортезомібу для пацієнтів із множинною мієломою

* Докладніша інформація щодо дозування бортезомібу і корекції його доз наведена у короткій характеристиці лікарського засобу бортезоміб.

Досвід застосування лікарського засобу дітям обмежений. Лікарський засіб Дополо протипоказаний для застосування пацієнтам віком до 18 років.

Симптоми гострого передозування: посилення токсичних реакцій — запалення слизових оболонок, лейкопенія та тромбоцитопенія. Лікування гострого передозування у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією повинно відбуватися у стаціонарі і передбачає застосування антибіотиків, переливання тромбоцитів і гранулоцитів, а також симптоматичне лікування мукозиту.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

Таблиця 5

Побічні реакції, пов’язані з застосуванням лікарського засобу, при лікуванні раку яєчників.

Критерії Ради міжнародних науково-медичних організацій CIOMS III

* Долонно-підошовна еритродизестезія (долонно-підошовний синдром).

Нижчезазначені побічні реакції спостерігались у дослідженнях пацієнток з раком яєчників при застосуванні лікарського засобу раз на чотири тижні (з частотою від 1 до 10%): ректальна кровотеча, кишкова непрохідність, екхімоз, гіпербілірубінемія, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, запаморочення, риніт, пневмонія, синусит, носова кровотеча, зміна кольору шкіри, оперізуючий герпес, простий герпес, грибковий дерматит, фурункульоз, дисгевзія, сухість очей, гематурія, вагінальний кандидоз.

Таблиця 6

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу, при лікуванні множинної мієломи.

Критерії Ради міжнародних науково-медичних організацій CIOMS III

* Долонно-підошовна еритродизестезія (долонно-підошовний синдром).

** Дані про побічні реакції ступеня 3/4 базуються на даних про побічні реакції будь-якої тяжкості із загальною частотою ≥ 5% (див. побічні реакції, зазначені у першій колонці).

Нижче наведені дані про побічні реакції (частота ≥ 10% ), отримані у процесі дослідження пацієнтів із множинною мієломою, які отримували лікування доксорубіцином гідрохлоридом ліпосомальним у комбінації з бортезомібом.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія.

Загальні розлади і стани у місці застосування: втомлюваність, пірексія, астенія.

З боку травного тракту: нудота, діарея, блювання, запор, мукозит/стоматит, біль у животі.

Інфекції та інвазії: оперізуючий герпес, простий герпес.

З боку метаболізму та харчування: зниження маси тіла, анорексія.

З боку нервової системи: периферична нейропатія (включаючи периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, полінейропатію, периферичну моторну нейропатію і неуточнену нейропатію), невралгія, парестезія/дизестезія.

З боку дихальної системи: кашель.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип (включаючи еритематозний висип, макульозний висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, ексфоліативний висип і генералізований висип), долонно-підошовний синдром.

Програма досліджень із застосування лікарського засобу для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші

Існують дані, що у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, які одержували доксорубіцину гідрохлорид у дозі 20 мг/м², найчастішою побічною реакцією була мієлосупресія, яка виникала приблизно у половини пацієнтів.

Лейкопенія є найчастішою побічною реакцією, що виникає на тлі застосування лікарського засобу у цій популяції; зареєстровані випадки нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії. Ці реакції можуть виникати на ранніх етапах лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози, переривання або відкладання терапії. Потрібно тимчасово призупинити застосування лікарського засобу, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) становить < 1000/мм³ та/або кількість тромбоцитів < 50000/мм³. Можна застосувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (Г-МКСФ) як супутню терапію для підтримки кількості елементів крові при АКН < 1000/мм³ у подальших циклах. Гематологічна токсичність у пацієнток із раком яєчників менш тяжка, ніж у хворих зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші (див. розділ про хворих на рак яєчників вище).

Побічні реакції з боку дихальної системи траплялися часто та були пов’язані з опортуністичними інфекціями у популяції хворих на СНІД (див. таблицю 7). Опортуністичні інфекції спостерігаються у пацієнтів із саркомою Капоші після застосування лікарського засобу і часто виникають у пацієнтів з ВІЛ-зумовленим імунодефіцитом. Найчастіше зареєстрованими опортуністичними інфекціями є кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, та комплексом Mycobacterium avium.

У дослідженні за участю пацієнтів з інформацією про супутнє застосування інших лікарських засобів 59% пацієнтів отримували лікування одним чи більше антиретровірусним препаратом (зидовудин, диданозин, залцитабін, ставудин); 85% отримували профілактичну терапію пневмоцистної пневмонії; 85% отримували лікування протигрибковими лікарськими засобами (флуконазол); 72% отримували лікування противірусними засобами (ацикловір, ганцикловір і фоскарнет) і 48% пацієнтів отримували терапію колонієстимулюючими факторами (сарграмостим/філграстим) протягом курсів лікування. Побічні реакції зумовили припинення лікування у 5% пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, які включали мієлосупресію, побічні реакції з боку серця, реакції, пов’язані з інфузією, токсоплазмоз, ДПС, пневмонію, кашель, диспное, втомлюваність, неврит зорового нерва, прогресування пухлини — не саркоми Капоші, алергічні реакції на пеніцилін та інші незазначені причини.

Таблиця 7

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші

Інші, рідші (< 5%) побічні реакції включали у себе реакції гіперчутливості, в тому числі анафілактичні. Після реєстрації лікарського засобу іноді надходили повідомлення про бульозний висип у цій популяції.

Часто (≥ 5%) спостерігалися клінічно значущі відхилення від норми лабораторних показників, у тому числі підвищення рівня лужної фосфатази; АСТ і білірубіну, що вважалися пов’язаними з основним захворюванням, а не застосуванням лікарського засобу. Зниження рівня гемоглобіну і кількості тромбоцитів траплялося рідше (< 5%). Сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався рідко (< 1%). Деякі з цих відхилень могли бути пов’язані з основною ВІЛ-інфекцією, а не застосуванням лікарського засобу.

Усі пацієнти

У пацієнтів із солідними пухлинами під час застосування лікарського засобу виникали інфузійні реакції: алергічна реакція, анафілактоїдна реакція, астма, набряк обличчя, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль у спині, біль у грудній клітці, озноб, гарячка, артеріальна гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, підвищена пітливість, реакція у місці ін’єкції, взаємодія з іншим лікарським засобом. У пацієнтів із множинною мієломою, які одержували лікарський засіб у комбінації з бортезомібом, інфузійні реакції реєструвалися із частотою 3%. У пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші характерними проявами інфузійних реакцій були гіперемія, задишка, набряк обличчя, головний біль, озноб, біль у спині, відчуття стиснення у грудях та горлі та/або артеріальна гіпотензія. Дуже рідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з інфузійними реакціями. В усіх випадках реакції виникали переважно під час першої інфузії. Тимчасове припинення інфузії зазвичай усуває ці симптоми без подальшої терапії. Майже в усіх пацієнтів застосування лікарського засобу можна поновити після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Рецидив інфузійних реакцій рідко спостерігається після першого циклу застосування лікарського засобу.

На тлі застосування препарату зареєстровані випадки мієлосупресії, що супроводжувалася анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією, рідко — фебрильною нейтропенією.

Випадки стоматиту були зареєстровані у пацієнтів, які одержували тривалі інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду, і часто траплялися у пацієнтів, яким застосовували доксорубіцину гідрохлорид ліпосомальний. Це не заважало завершенню терапії, і корекція дози зазвичай не потрібна, крім випадків, коли стоматит впливає на здатність пацієнта вживати їжу. У такому випадку інтервал між дозами лікарського засобу можна подовжити на 1–2 тижні або зменшити дозу.

Рекомендована доза лікарського засобу Дополо для пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші становить 20 мг/м² 1 раз на 2–3 тижні. Для досягнення кумулятивної дози, при якій для пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші виникатиме загроза кардіотоксичності (>400 мг/м²), необхідно провести більше 20 курсів застосування лікарського засобу Дополо протягом 40–60 тижнів.

Існують дані, що при базовому дослідженні третьої фази з порівняння лікарського засобу з доксорубіцином рандомізовані учасники відповідали визначеним у протоколі критеріям кардіотоксичності у період лікування та/або подальшого спостереження. Кардіотоксичністю вважалося зниження фракції викиду лівого шлуночка на 20 або більше пунктів порівняно з початковим рівнем, якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) у стані спокою лишалася в інтервалі норми, або зниження на 10 і більше пунктів, якщо ФВЛШ виходила за межі норми (менше нижньої межі норми). У пацієнтів групи доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального з кардіотоксичністю за критеріями ФВЛШ не було ознак та симптомів застійної серцевої недостатності.

У пацієнтів із солідними пухлинами, в тому числі у підгрупі осіб з раком молочної залози та раком яєчників, яким застосовували лікарський засіб у дозі 50 мг/м²/цикл із прижиттєвими кумулятивними дозами антрацикліну до 1532 мг/м², частота клінічно значущого порушення функції серця була низькою.

При застосуванні інших протипухлинних засобів, що пошкоджують ДНК, у пацієнтів, які одержували комбіновану терапію з доксорубіцином, були зареєстровані випадки вторинної гострої мієлоїдної лейкемії та мієлодисплазій. Тому всім пацієнтам, яким застосовують доксорубіцин, необхідний контроль гематологічних показників.

Хоча місцевий некроз після екстравазації реєструвався дуже рідко, лікарський засіб Дополо вважається подразнювальною речовиною. Результати досліджень на тваринах показують, що застосування доксорубіцину гідрохлориду у ліпосомальній формі зменшує вірогідність уражень внаслідок екстравазації. У випадку появи будь-яких ознак або симптомів екстравазації (наприклад, відчуття пекучості, еритеми) слід негайно припинити інфузію і поновити введення лікарського засобу в іншу вену. Місцеву реакцію можна дещо полегшити, якщо прикласти лід на місце екстравазації приблизно на 30 хвилин. Лікарський засіб не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.

Рецидив шкірних реакцій, спричинених попередньою радіотерапією, рідко спостерігався при застосуванні лікарського засобу.

Післяреєстраційний досвід застосування

Небажані реакції на лікарський засіб, виявлені у період післяреєстраційного застосування лікарського засобу Дополо, зазначені у таблиці 8. Частота визначена за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100); рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000, в тому числі поодинокі випадки).

Таблиця 8

Побічні реакції на лікарський засіб, виявлені у період післяреєстраційного застосування доксорубіцину гідрохлориду

¹ Випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані у пацієнтів після довгострокового (більше 1 року) застосування лікарського засобу Дополо або у пацієнтів, які одержали кумулятивну дозу лікарського засобу Дополо понад 720 мг/м².

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати у холодильнику при температурі від 2 °C до 8 °C. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 мл (20 мг) або 25 мл (50 мг) концентрату у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

НАТКО ФАРМА ЛІМІТЕД.

Фармацевтичний підрозділ, Котур, округ Рангаредді, Телангана 509 228, Індія.