ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА (VORICONAZOL-VISTA)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА

(VORICONAZOLE-VISTA)

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; повідон К 29–32; натрію кроскармелоза; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; вода очищена;

компоненти покриття: лактоза, моногідрат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин; вода очищена.

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «50» з іншого;

200 мг: овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «200» з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вориконазол є триазольним протигрибковим засобом. Первинний механізм дії вориконазолу полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу грибків. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка

У ході 10 терапевтичних досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові пацієнтів становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027–6302 нг/мл), відповідно. Позитивний зв’язок між середньою, максимальною чи мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю в ході терапевтичних досліджень не встановлювався та не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз клінічних досліджень виявив позитивний зв’язок між плазмовою концентрацією вориконазолу та відхиленнями у результатах функціональних проб печінки і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози під час досліджень профілактики не вивчалися.

Клінічна ефективність і безпека

Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність проти широкого спектра видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Межі чутливості

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та інших лабораторних досліджень; однак щойно результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати антиінфекційну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MІК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти всіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Межі чутливості EUCAST

У рамках даного розділу сприятливий результат застосування препарату визначено як повну або часткову відповідь.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики

Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг двічі на добу протягом 14 діб у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг при прийомі двічі на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC_τ) у середньому в 2,5 раза.

Пероральна підтримуюча доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна підтримуюча доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно.

При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу внутрішньовенно або перорально його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з досягненням максимальної плазмової концентрації (C_max) через 1–2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUC_τ знижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл

Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%.

Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм

Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.

Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20% пацієнтів монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб з повільним метаболізмом становить 3–5%. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC_τ) у середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% — після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування препарату.

Кінцевий період напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці кінцевий період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Стать

У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та AUC_τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83% та на 113% вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між рівнями C_max та AUC_τ у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років).

У клінічній програмі не здійснювалося коригування дози залежно від статі. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності коригування дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та AUC_τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61% та на 86% вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C_max та AUC_τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).

У терапевтичних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією та віком пацієнта. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідності коригування дози пацієнтам літнього віку немає.

Діти

У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжсуб’єктна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC_τ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно, відповідно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) двічі на добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200 мг двічі на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. Однак при пероральному застосуванні біодоступність препарату у дітей з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла для їхнього віку може бути обмежена. В таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості підлітків була порівнянною з експозицією у дорослих при такій же схемі дозування. Однак у деяких підлітків молодшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з експозицією у дорослих. Існує ймовірність, що у таких пацієнтів вориконазол метаболізується шляхом, більш подібним до такого у дітей, ніж у дорослих. На підставі фармакокінетичного аналізу підлітки віком 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей.

Порушення функції нирок

У дослідженні одноразової пероральної дози (200 мг) за участю пацієнтів з нормальною функцією печінки та пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого (кліренс креатиніну 41–60 мг/хв) до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) порушення функції нирок суттєво не впливало на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування з білками плазми вориконазолу у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок було подібним.

Порушення функції печінки

Після разового перорального застосування 200 мг препарату у пацієнтів з легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю) рівень AUC_τ був на 233% вищим порівняно з рівнем у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC_τ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг двічі на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату двічі на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з тяжким цирозом печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) відсутні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
• тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Вориконазол-Віста слід застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT_с та зрідка — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол метаболізується та пригнічує діяльність ізоферментів цитохрому P450 — CYP2C19, CYP2C9, та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, та існує ймовірність, що вориконазол збільшить плазмові концентрації речовин, що метаболізуються цими ізоферментами CYP Р450.

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися за участю здорових добровольців чоловічої статі, які багаторазово застосовували пероральні дози вориконазолу в дозі 200 мг двічі на добу для досягнення рівноважного стану. Ці результати є релевантними для інших популяцій та способів застосування.

Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, що одночасно приймають лікарський засіб, який, як відомо, подовжує інтервал QTc. Якщо також існує вірогідність того, що вориконазол підвищить концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістаміни, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасне застосування протипоказане.

Випадки взаємодії вориконазолу з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (1 раз на добу зазначається як «QD», 2 рази на добу — як «BID», 3 рази на добу — як «TID», а не визначено — як «ND»). Позначення кожного фармакокінетичного параметра ґрунтується на 90% довірчому інтервалі співвідношення середньогеометричних величин, що знаходиться в межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125%. Зірочка (*) вказує на двосторонню взаємодію. AUC_τ, AUQ_t та AUC_0-∞ означають відповідно площу під кривою над дозовим інтервалом, від часу «0» до часу із показником, що визначається, та від часу «0» до нескінченності.

Випадки взаємодії в таблиці нижче представлені в такому порядку: протипоказані такі, що вимагають коригування дози та ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу, і такі, що не мають суттєвої фармакокінетичної взаємодії, проте можуть мати клінічне значення у цьому терапевтичному діапазоні.

Таблиця 2

Особливості застосування.

Підвищена чутливість

Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

Серцево-судинні розлади

Застосування вориконазолу супроводжувалося подовженням інтервалу QTc. Відзначалися рідкісні випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів, які приймали вориконазол та мали фактори ризику, наприклад, кардіотоксичну хіміотерапію в анамнезі, кардіоміопатію, гіпокаліємію та супутнє застосування лікарських засобів, що могли цьому сприяти. Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з такими потенційно проаритмічними станами, як, наприклад:

• вроджене або набуте подовження інтервалу QTc;
• кардіоміопатія, зокрема, на фоні серцевої недостатності;
• синусова брадикардія;
• наявна симптоматична аритмія;
• супутнє застосування лікарського засобу, який, як відомо, викликає подовження інтервалу QTc. Такі порушення електролітного балансу, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід виявляти та коригувати, у разі необхідності перед початком та під час лікування вориконазолом. Було проведено клінічне дослідження із залученням здорових добровольців, у якому вивчався вплив на інтервал QTc одноразових доз вориконазолу, що до 4-х разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного з пацієнтів не спостерігався інтервал, що перевищував потенційно клінічно значимий поріг 500 мс.

Гепатотоксичність

Існують дані про нечасті випадки серйозних реакцій з боку печінки під час лікування вориконазолом (у тому числі клінічний гепатит, холестаз та фульмінантна печінкова недостатність, включаючи летальні випадки). Випадки реакцій з боку печінки спостерігалися переважно у пацієнтів із серйозними фоновими захворюваннями (переважно зі злоякісними захворюваннями системи крові). Тимчасові реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, траплялися у пацієнтів без жодних інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки зазвичай було оборотним після припинення терапії.

Моніторинг функції печінки

Пацієнтів, що приймають вориконазол, слід ретельно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами має включати лабораторну оцінку функції печінки (а саме АсАТ та АлАТ) на початку лікування вориконазолом та принаймні один раз на тиждень протягом першого місяця терапії. Тривалість лікування має бути якнайкоротшою; однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення користь-ризик лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до одного разу на місяць, якщо немає змін у функціональних пробах печінки.

Якщо показники функціональних проб печінки помітно підвищуються, прийом вориконазолу слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення користь-ризик обґрунтовують продовження застосування препарату.

Моніторинг функції печінки слід здійснювати у дітей та дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору

Були повідомлення про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи розмитість зору, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок

Гостра ниркова недостатність спостерігалася у тяжко хворих пацієнтів, що отримували лікування вориконазолом. Пацієнти, що приймають вориконазол, можуть одночасно приймати нефротоксичні лікарські засоби та мати супутні захворювання, які можуть призвести до зниження функції нирок.

Моніторинг функції нирок

Пацієнтів слід контролювати щодо розвитку аномальної функції нирок. Такий моніторинг має включати лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатиніну.

Моніторинг функції підшлункової залози

Пацієнтів, зокрема дітей, що мають фактори ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад, нещодавно пройшли хіміотерапію, трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК)), слід ретельно контролювати під час лікування вориконазолом. Можна розглянути необхідність моніторингу сироваткової амілази або ліпази у такій клінічній ситуації.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

Фототоксичність.

Застосування препарату Вориконазол-Віста пов’язане з проявами фототоксичності, зокрема з такими реакціями, як ластовиння, лентиго, актинічний кератоз, та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися до таких заходів як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту (SPF).

Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПКК) спостерігалася у пацієнтів, які раніше повідомляли про фототоксичні реакції. У разі появи фототоксичних реакцій необхідна консультація різних спеціалістів, у т. ч. дерматолога. Слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів. Дерматологічну оцінку слід проводити на систематичній та регулярній основі у кожному випадку, коли прийом вориконазолу продовжується, незважаючи на появу ушкоджень, пов’язаних із фототоксичністю, з метою раннього виявлення та лікування передракових уражень. Прийом вориконазолу слід припинити у разі виявлення передракових уражень або плоскоклітинної карциноми.

Ексфоліативні реакції з боку шкіри

У пацієнтів, які застосовували препарат Вориконазол-Віста, виникали ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Вориконазол-Віста з’явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при прогресуванні уражень.

Довготривале лікування

Лікування або профілактика довше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь-ризик, тому лікарі мають розглянути можливість зменшення дози препарату Вориконазол-Віста.

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням препарату Вориконазол-Віста.

Неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фторидів та лужної фосфатази спостерігався у пацієнтів з трансплантацією. Якщо у пацієнта з’являється біль у кістках та результати рентгенологічного обстеження вказують на періостит, після консультації інших спеціалістів слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу.

Профілактика

У разі небажаних явищ, пов’язаних з лікуванням (гепатотоксичність, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи фототоксичність та ПКК, тяжкі або тривалі порушення з боку органів зору та періостит), слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

При одночасному прийомі фенітоїну з вориконазолом рекомендується ретельно контролювати рівні фенітоїну у плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

При одночасному прийомі вориконазолу з ефавірензом дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг з прийомом кожні 12 годин, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг з прийомом кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

При одночасному прийомі рифабутину з вориконазолом рекомендується ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (таких як увеїт). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Одночасного застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100 мг двічі на добу) слід уникати, якщо тільки оцінка співвідношення користі та ризику для пацієнта не виправдовує застосування вориконазолу.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)

Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікується, що вориконазол суттєво збільшить концентрації еверолімусу. На сьогодні існує недостатньо даних для рекомендації дози в такій ситуації.

Метадон (субстрат CYP3A4)

Рекомендується часто контролювати побічні реакції та токсичність, пов’язані з метадоном, у тому числі подовження інтервалу QTc, при прийомі з вориконазолом, оскільки рівні метадону збільшуються після одночасного застосування вориконазолу. Може бути потрібне зменшення дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрат CYP3A4)

При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, які подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Оскільки при одночасному прийомі альфентанілу з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу збільшується у 4 рази, а в незалежному опублікованому дослідженні одночасне застосування вориконазолу з фентанілом призвело до підвищення середнього значення AUC_0-∞ фентанілу, може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіатами (включаючи довший період моніторингу дихання).

Опіати тривалої дії (субстрат CYP3A4)

При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіатами.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9. CYP2C19 та CYP3A4)

Одночасне застосування перорального вориконазолу та перорального флуконазолу призводило до суттєвого підвищення C_max та AUC_τ вориконазолу у здорових добровольців. Зменшення дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу для усунення цього ефекту не вивчалося. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з вориконазолом, якщо вориконазол застосовують після флуконазолу.

Вориконазол-Віста містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або глюкозогалактозної мальабсорбції.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Вориконазол-Віста дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою через мальабсорбцію та дуже низьку масу тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень в бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, що мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає відповідних даних щодо застосування вориконазолу вагітними жінками.

Дослідження на тваринах продемонструвало репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку завжди мають застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Період годування груддю

Виділення вориконазолу з грудним молоком не досліджувалося. При початку лікування вориконазолом годування груддю слід припинити.

Репродуктивна функція

Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Він може викликати тимчасові та оборотні зміни зору, включаючи розмитість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або світлобоязнь. При появі цих симптомів пацієнти мають уникати таких потенційно небезпечних видів діяльності, як, наприклад, керування автотранспортом або робота з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Вориконазол-Віста слід приймати принаймні за 1 годину до або через 1 годину після їди. Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, та в разі необхідності — їх корекція.

Лікування

Дорослі

Терапію слід розпочинати із навантажувальної дози препарату Вориконазол-Віста для досягнення в перший день плазмової концентрації, близької до рівноважного стану. На підставі високої біодоступності при пероральному введенні препарату (96%) у разі клінічного показання здійснюється перехід від внутрішньовенного до перорального прийому.

Детальні рекомендації щодо дозування представлені в таблиці 3

Таблиця 3

*Це також стосується пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування

Лікування має бути якнайкоротшим, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. Прийом вориконазолу довше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь-ризик.

Коригування дози (дорослі)

Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг двічі на добу перорально. Для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг пероральну підтримуючу дозу можна збільшити до 150 мг двічі на добу.

Якщо пацієнт не може переносити лікування вищими дозами, слід поетапно зменшувати пероральну дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг двічі на добу (або 100 мг двічі на добу для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).

У разі застосування для профілактики див. інформацію нижче.

Діти (від 2 до 12 років) та підлітки з низькою масою тіла (12–14 років, маса тіла < 50 кг)

Слід застосовувати дозу як для дітей, оскільки у підлітків метаболізм вориконазолу більш подібний до такого у дітей, ніж у дорослих.

Рекомендована схема дозування

Примітка: рекомендовано на підставі фармакокінетичного аналізу популяції, що включала 112 дітей з порушеним імунітетом віком від 2 до 12 років та 26 підлітків з порушеним імунітетом віком від 12 до 17 років.

Рекомендується починати лікування з внутрішньовенного введення, пероральне застосування слід розглянути лише після настання суттєвого клінічного покращення. Слід зважати на те, що експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Ці рекомендації щодо пероральної дози для дітей ґрунтуються на дослідженнях, у яких вориконазол застосовували у вигляді порошку для приготування пероральної суспензії. Біоеквівалентність порошку для приготування пероральної суспензії та таблеток у дітей не досліджували. Зважаючи на передбачуваний обмежений час проходження по шлунково-кишковому тракту у дітей, абсорбція таблеток у дітей може відрізнятися порівняно з дорослими пацієнтами. Тому для дітей віком від 2 до 12 років рекомендується застосовувати препарат у лікарській формі пероральної суспензії.

Підлітки віком від 12 до 14 років і з масою тіла ≥ 50 кг; 15–17 років незалежно від маси тіла)

Доза вориконазолу має відповідати дозі для дорослих.

Коригування дози (діти [віком від 2 до 12 років] і підлітки з низькою масою тіла [12–14 років і з масою тіла < 50 кг])

Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, дозу можна поетапно збільшити на 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг, якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг). Якщо пацієнт не може переносити лікування, слід поетапно зменшити дозу на 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг, якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг).

Застосування дітям віком від 2 до 12 років з печінковою або нирковою недостатністю не вивчалося.

Профілактика у дорослих та дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах.

Тривалість профілактики

Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу як профілактики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Нижчезазначена інформація стосується як лікування, так і профілактики

Коригування дози

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з вориконазолом побічних реакцій не рекомендується при застосуванні препарату з метою профілактики.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та призначення альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50%, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушенням функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі станговить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для необхідності корекції дози препарату.

Порушення функції печінки

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування препарату Вориконазол-Віста пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату Вориконазол-Віста асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлювалися. Вориконазол призначають дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше. Слід контролювати функцію печінки у дітей та дорослих. Біодоступність при пероральному застосуванні препарату у дітей віком від 2 до 12 років з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла для свого віку може бути обмежена. В такому разі рекомендується внутрішньовенне введення вориконазолу.

Частота фототоксичних реакцій вища у дітей. Оскільки були повідомлення про розвиток плоскоклітинної карциноми (ПКК), для цієї популяції пацієнтів виправданим є вжиття суворих заходів щодо захисту від сонячних променів. Дітям, у яких спостерігається фотостаріння шкіри, наприклад лентигіноз або ефеліди, рекомендується уникати впливу сонячних променів та обстежуватися у дерматолога навіть після припинення лікування.

Передозування.

Існують дані щодо трьох випадків випадкового передозування. Усі випадки сталися серед дітей, які отримали внутрішньовенну дозу вориконазолу, що до п’яти разів перевищує рекомендовану. Були повідомлення про одиничну побічну реакцію світлобоязні, що тривала 10 хвилин.

Відомого антидоту вориконазолу немає.

Вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може допомогти вивести вориконазол з організму.

Побічні реакції.

Побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, були порушення зору, пірексія, висип, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичний набряк, аномальні функціональні проби печінки, респіраторний дистрес-синдром та біль у животі.

Тяжкість побічних реакцій зазвичай була від легкого до помірного ступеня. Жодна клінічно значима різниця не спостерігалася при аналізі за віком, расою або статтю.

Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У межах кожного групування за частотою, побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.

Інфекції та інвазії: часто –синусит; нечасто — псевдомембранний коліт.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – плоскоклітинна карцинома*.

З боку системи крові: часто – агранулоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія; нечасто — недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія; рідко — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: нечасто — гіперчутливість; рідко — анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи: нечасто — недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз; рідко — гіпертиреоз.

З боку метаболізму: дуже часто — периферичний набряк; часто — гіпоглікемія, гіпокаліємія. гіпонатріємія.

З боку психіки: часто – депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — судоми, синкопе, тремор, гіпертонія³, парестезія, сонливість, запаморочення; нечасто — набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірамідні розлади⁵, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дизгевзія; рідко — печінкова енцефалопатія, синдром Гієна-Барре, ністагм.

З боку органів зору: дуже часто — погіршення зору⁶; часто — крововиливи в сітківку; нечасто — розлади з боку зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерва⁸, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит; рідко — атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху: нечасто — зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто — надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія, артеріальна гіпотензія, флебіт; нечасто — фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія, тромбофлебіт, лімфангіт; рідко — шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку дихальної системи: дуже часто — утруднене дихання⁹; часто — гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку травного тракту: дуже часто — біль у животі, нудота, блювання, діарея; часто — диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт; нечасто — панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк язика, перитоніт, гастроентерит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто — відхилення від норм результатів печінкових проб; часто — жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰; нечасто — печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто — висипання; часто — ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, свербіж, алопеція, еритема; нечасто — синдром Стівенса-Джонсона⁸, фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема; рідко — токсичний епідермальний некроліз⁸, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфирія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна токсидермія; невідомо — шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

З боку кістково-м’язової системи: часто — біль у спині; нечасто — артрит; невідомо — періостит*.

З боку сечовидільної системи: часто — гостри ниркова недостатність, гематурія; нечасто — некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні порушення: дуже часто — пірексія; часто — біль у грудях, набряк обличчя¹¹, озноб, астенія; нечасто — грипоподібні захворювання.

Лабораторні показники: часто — підвищення рівня креатиніну в крові; нечасто — підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

*Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

¹ Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршення зору» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк порожнини рота.

Опис деяких побічних реакцій

Порушення зору

Порушення зору при прийомі вориконазолу є дуже частими. У терапевтичних дослідженнях порушення зору, пов’язані з лікуванням вориконазолом, були дуже частими (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія). У цих дослідженнях під час короткострокового та довгострокового лікування приблизно у 21% пацієнтів спостерігалися змінене/посилене зорове сприйняття, розмитість зору, зміна кольоросприйняття або світлобоязнь. Ці порушення зору були тимчасовими та повністю оборотними, більшість з яких спонтанно минали протягом 60 хвилин. Жодні клінічно значимі довготривалі зорові ефекти не спостерігалися. Були підтвердження послаблення цих явищ при неодноразовому прийомі вориконазолу. Порушення зору були зазвичай легкого ступеня, що рідко призводили до припинення прийому препарату та не супроводжувалися довготривалими ускладненнями. Порушення зору можуть бути викликані більш високими плазмовими концентраціями та/або дозами.

Механізм дії невідомий, хоча місцем дії найчастіше є сітківка. Під час дослідження за участю здорових добровольців, у якому вивчався вплив вориконазолу на функцію сітківки, вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). Зміни на ЕРГ не тривали довше 29 днів лікування та були повністю оборотними після відміни вориконазолу.

В період постмаркетингового застосування вориконазолу були зареєстровані повідомлення про тривалі візуальні небажані явища.

Дерматологічні реакції

Дерматологічні реакції були частими у пацієнтів, які отримували лікування вориконазолом, проте ці пацієнти мали тяжкі фонові захворювання та приймали різноманітні супутні лікарські засоби. Більшість висипів були легкого або помірного ступеня тяжкості. У рідкісних випадках у пацієнтів виникали тяжкі шкірні реакції, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформна еритема (рідко), під час лікування препаратом Вориконазол-Віста.

Якщо у пацієнта виникає висип, його стан слід ретельно контролювати. Слід припинити прийом вориконазолу, якщо ураження прогресує. Були повідомлення про реакції фоточутливості, такі як ефеліди, лентиго та актинічний кератоз, особливо під час довготривалої терапії.

Були повідомлення про плоскоклітинну карциному шкіри у пацієнтів, які приймали Вориконазол протягом тривалих періодів часу; механізм цього явища не встановлено.

Функціональні проби печінки

При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0% у дорослих і 25,8% у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика

У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3% пацієнтів порівняно з 39,6% пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4%), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1%), які отримували ітраконазол.

Діти

У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2% порівняно з 5,3% у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. Повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості , аритмія , панкреатит, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня печінкових ферментів, висипання та набряк диска зорового нерва. Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 1 блістеру у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Пол. Лес Салінес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія (відповідальний за випуск серії).

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА

(VORICONAZOLE-VISTA)

Склад:

діюча речовина: voriconazole;

1 флакон містить вориконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс; лактоза, моногідрат.

Лікарська форма.

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вориконазол — протигрибковий засіб групи триазолів. Основний механізм дії вориконазолу пов’язаний з пригніченням найважливішого етапу біосинтезу грибкового ергостеролу — 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450. Акумуляція 14-альфа-метилстеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу в клітинній мембрані грибків і обумовлює протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 у ссавців.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні зв’язки

У ході 10 терапевтичних досліджень медіанне значення середньої та максимальної концентрації у плазмі окремих пацієнтів становило, відповідно, 2425 нг/мл (міжквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (міжквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл). Позитивного взаємозв’язку між середньою, максимальною та мінімальною концентрацією вориконазолу в плазмі крові та його ефективністю в ході терапевтичних досліджень не виявлено, а дослідження такого зв’язку при профілактичному застосуванні не проводилося.

Фармакокінетичний та фармакодинамічний аналіз даних клінічних досліджень виявив позитивний зв’язок між концентрацією вориконазолу в плазмі та відхиленнями показників печінкових проб і порушеннями зору. Коригування дози у дослідженнях профілактичного застосування препарату не вивчалося.

Клінічна ефективність та безпека

У дослідженнях in vitro вориконазол демонструє протигрибкову активність широкого спектра проти різних видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу штам C. krusei і резистентні штами C. glabrata та C. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи Scedosporium та Fusarium, які характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів.

Клінічна ефективність (із частковою або повною відповіддю) була продемонстрована при інфекціях, спричинених різними видами Aspergillus, у тому числі A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; різними видами Candida, у т. ч. С. albicans, С. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis та C. tropicalis; деякими штамами C. dubliniensis, C. inconspicua та С. guilliermondii, різними видами Scedosporium, у т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, та різними видами Fusarium.

Інші грибкові інфекції (часто як з частковою, так і з повною відповіддю) включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, у т. ч. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та різними видами Trichosporon, включаючи T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних ізолятів спостерігалася для різних видів Acremonium, різних видів Alternaria, різних видів Bipolaris, різних видів Cladophialophora та Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro продемонстровано активність проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Межі чутливості

Перед тим, як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші відповідні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації збудників захворювання. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; проте, щойно результати стануть доступними, слід відповідним чином скоригувати антиінфекційну терапію.

До видів, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людей, належать C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata та C. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу зазвичай становить менше 1 мг/л.

Проте in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, щодо C. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. За наявності результатів тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до протимікробних засобів (EUCAST).

Межі чутливості EUCAST

¹ Штами зі значеннями МІК, що перевищують межі чутливості (S), зустрічаються рідко або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких ізолятів та тестування його чутливості до протимікробних засобів необхідно виконати повторно, і у випадку підтвердження результату ізолят повинен бути направлений до референтної лабораторії.

² У клінічних дослідженнях відповідь на вориконазол у пацієнтів з інфекціями, спричиненими С. glabrata, була на 21% нижчою порівняно з C. albicans, C. parapsilosis та С. tropicalis. In vitro дані продемонстрували незначне збільшення резистентності C. glabrata до вориконазолу.

³ У клінічних дослідженнях відповідь на вориконазол у пацієнтів з інфекціями, спричиненими C. krusei, була подібною до відповіді C. albicans, C. parapsilosis та C. tropicalis. Однак, оскільки для аналізу EUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, на сьогоднішній день недостатньо доказових даних для встановлення клінічних меж чутливості для C. krusei.

⁴ EUCAST не встановив для вориконазолу меж чутливості, що не залежать від виду збудника.

Клінічний досвід

У цьому розділі успішним результатом визнається повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені різними видами Aspergillus — ефективність препарату у пацієнтів з аспергільозом, які мають погані прогнози

Вориконазол in vitro продемонстрував фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність та покращення показників виживаності при застосуванні вориконазолу порівняно з традиційним амфотерицином В у первинній терапії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому, рандомізованому, багатоцентровому дослідженні за участю 277 пацієнтів з імунодефіцитом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол застосовувався внутрішньовенно, при цьому навантажувальна доза становила 6 мг/кг кожні 12 годин протягом 24 годин з подальшою підтримуючою дозою 4 мг/кг кожні 12 годин протягом щонайменше 7 днів. Після цього допускався перехід на пероральне застосування засобу у дозі 200 мг кожні 12 годин. Середня тривалість лікування вориконазолом при внутрішньовенному застосуванні становила 10 днів (при діапазоні 2–85 днів). Середня тривалість перорального застосування вориконазолу після завершення внутрішньовенної терапії вориконазолом становила 76 днів (при діапазоні 2–232 дні).

Задовільна глобальна відповідь (повне або часткове зникнення усіх характерних симптомів, ознак, радіографічних/бронхоскопічних відхилень, наявних на вихідному рівні), спостерігалася у 53% пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31% пацієнтів, які приймали препарат порівняння. Коефіцієнт 84-денної виживаності при застосуванні вориконазолу був статистично значно вищим, ніж при застосуванні препарату порівняння, при цьому було продемонстровано клінічно і статистично значущу перевагу на користь вориконазолу як щодо часу до летального випадку, так і щодо часу до припинення застосування препарату через токсичність.

Це дослідження підтвердило результати одного з попередніх проспективних досліджень, яке продемонструвало позитивний результат у пацієнтів, у яких поганий прогноз був обумовлений факторами ризику, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та, особливо, церебральні інфекції (які зазвичай супроводжуються майже 100% летальними випадками).

Дослідження включало церебральний, синусовий, легеневий та дисемінований аспергільоз у пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку та солідних органів, злоякісними захворюваннями крові, раком та СНІД.

Кандидемія, що не супроводжується нейтропенією

Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином В з подальшим застосуванням флуконазолу при первинному лікуванні кандидемії була продемонстрована у відкритому порівняльному дослідженні. У дослідження було включено 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з підтвердженою кандидемією, з яких 248 застосовували вориконазол. У 9 пацієнтів із групи вориконазолу та у 5 з групи амфотерицину В із подальшим застосуванням флуконазолу відзначалася мікологічно підтверджена інфекція глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю виключалися з дослідження. В обох терапевтичних групах середня тривалість лікування становила 15 днів. При первинному аналізі успішна відповідь оцінювалася Комісією з контролю даних, для членів якої інформація щодо досліджуваного лікарського засобу була замаскована. Успішна відповідь визначалася як зникнення/зменшення усіх клінічних ознак та симптомів інфекції з ерадикацією Candida у крові та інфікованих ділянках глибоких тканин через 12 тижнів після завершення лікування. Пацієнти, які не пройшли оцінку через 12 тижнів після завершення лікування, вважалися такими, що потерпіли терапевтичну невдачу. У цьому аналізі успішна відповідь спостерігалася у 41% пацієнтів в обох терапевтичних групах.

У вторинному аналізі, в якому застосовувалися оцінки Комісії з контролю даних на останній контрольний момент (завершення лікування або 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії) показники успішної відповіді при застосуванні вориконазолу та схеми лікування амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становили 65% та 71% відповідно. Оцінку дослідниками успішного результату в кожний з контрольних моментів часу наведено в наступній таблиці 1.

Таблиця 1

Тяжкі інфекції, спричинені грибком роду Candida, які важко піддаються лікуванню

У дослідженні брали участь 55 пацієнтів з тяжкими системними інфекціями, спричиненими грибком Candida, які важко піддаються лікуванню (у т. ч. кандидемія, дисемінований кандидоз та інші інвазивні кандидози), та щодо яких попередня протигрибкова терапія, зокрема, флуконазолом, виявилася неефективною. Успішна відповідь відзначалася у 24 пацієнтів (у 15 — повна відповідь, у 9 — часткова). При лікуванні флуконазол-резистентних інфекцій, спричинених грибками, що не належать до виду albicans, успішний результат відзначався у 3/3 пацієнтів з інфекціями, спричиненими С. krusei (повна відповідь) та у 6/8 пацієнтів з інфекціями, спричиненими С. glabrata (5 повних відповідей, 1 часткова). Клінічна ефективність підтверджувалася обмеженими даними щодо чутливості збудників до протигрибкових препаратів.

Інфекції, спричинені видами Scedosporium та Fusarium

Вориконазол продемонстрував ефективність проти таких рідкісних грибкових патогенів:

різні види Scedosporium. Успішна відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів (6 повних відповідей, 10 часткових) з інфекціями, спричиненими S. apiospermum, та у 2 із 7 пацієнтів (в обох випадках — часткова відповідь) з інфекціями, спричиненими S. prolificans. Крім того, успішна відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів з інфекціями, спричиненими більше ніж одним мікроорганізмом, включаючи різні види Scedosporium.

Різні види Fusarium. У 7 з 17 пацієнтів лікування вориконазолом було успішним (3 повних відповіді, 4 часткових). З цих 7 пацієнтів у 3 була дисемінована інфекція ока, у 1 — інфекція синусових пазух і у 3 — дисемінована інфекція. У решти 4 пацієнтів з фузаріозом була інфекція, спричинена кількома мікроорганізмами, при цьому у 2 з них відзначався успішний результат.

Більшість пацієнтів, які отримували вориконазол для лікування перелічених вище рідкісних інфекцій, мали непереносимість або погано піддавалися попередній протигрибковій терапії.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій — ефективність препарату у реципієнтів з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) без попередньої підтвердженої або можливої інвазивної грибкової інфекції (ІГІ)

Вориконазол порівнювався з ітраконазолом як первинна профілактика у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні реципієнтів алогенної ТГСК дорослого та підліткового віку без попередньої підтвердженої або можливої ІГІ. Успіх визначався як здатність продовжувати профілактичне застосування досліджуваного лікарського засобу протягом 100 днів після ТГСК (без переривань > 14 днів) та виживаність без підтвердженої або можливої ІГІ протягом 180 днів після ТГСК. Модифікована популяція усіх рандомізованих пацієнтів включала 465 реципієнтів алогенної ТГСК, причому 45% пацієнтів мали гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ).

З усіх пацієнтів 58% підлягали застосуванню мієлоаблативних режимів кондиціонування. Профілактичне застосування досліджуваного лікарського засобу починалося одразу після ТГСК: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 — ітраконазол. Середня тривалість профілактичного застосування досліджуваного лікарського засобу у популяції всіх рандомізованих пацієнтів становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів — для ітраконазолу.

Показники успіху та інші вторинні кінцеві точки представлено в таблиці 2

Таблиця 2

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Різниця у кількості, 95% ДІ та значення p, отримані після поправки на рандомізацію.

У таблиці 3 наведено частоту виникнення нових ІГІ до 180-го дня та первинну кінцеву точку дослідження у вигляді успіху на 180-й день у пацієнтів з ГМЛ та мієлоаблативними режимами кондиціонування відповідно.

Таблиця 3

ГМЛ

* Первинна кінцева точка дослідження.

** При застосуванні допустимої межі у 5% демонструється не нижча ефективність.

*** Різниця у кількості, 95% ДІ, отримані після поправки на рандомізацію.

Мієлоаблативні режими кондиціонування

* Первинна кінцева точка дослідження.

** При застосуванні допустимої межі у 5% демонструється не нижча ефективність.

*** Різниця у кількості, 95% ДІ, отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика ІГІ — ефективність у реципієнтів ТГСК з попередньою підтвердженою або можливою ІГІ

Застосування вориконазолу для вторинної профілактики вивчалося у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної ТГСК з попередньою підтвердженою або можливою ІГІ. Первинною кінцевою точкою була частота виникнення підтвердженої або можливої ІГІ протягом першого року після ТГСК. Популяція усіх рандомізованих пацієнтів включала 40 осіб із попередньою ІГІ, у тому числі 31 особа — з аспергільозом, 5 — з кандидозом і 4 — з іншими ІГІ. Середня тривалість застосування досліджуваного лікарського засобу для профілактики у популяції всіх рандомізованих пацієнтів становила 95,5 днів.

Підтверджені або можливі ІГІ виникли у 7,5% (3/40) пацієнтів протягом першого року після ТГСК, у тому числі 1 випадок кандидемії, 1 випадок сцедоспоріозу (в обох випадках рецидив попередньої ІГІ) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживаності на 180-й день становив 80,0% (32/40), а річний показник — 70,0% (28/40).

Тривалість лікування

У ході клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол протягом понад 12 тижнів, з них 164 пацієнти застосовували препарат понад 6 місяців.

Діти

61 пацієнт у віці від 9 місяців до 15 років, що мав підтверджені або можливі ІГІ, отримував лікування вориконазолом. До цієї категорії належали 34 пацієнти віком від 2 до 12 років та 20 пацієнтів віком 12–15 років.

У більшості пацієнтів (57/61) попередня протигрибкова терапія не дала результатів. Терапевтичні дослідження включали 5 пацієнтів віком 12–15 років, решта пацієнтів отримували вориконазол у рамках благодійно-дослідницьких програм застосування засобу. Основними захворюваннями у цих пацієнтів були злоякісні захворювання крові (27 пацієнтів) та хронічний гранулематоз (14 пацієнтів). Найбільш поширеною грибковою інфекцією був аспергільоз (43/61; 70%).

Клінічні дослідження, у яких оцінювався інтервал QTc

Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT_с здорових добровольців було проведено плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики

Фармакокінетика вориконазолу визначалася у здорових добровольців, представників окремих груп пацієнтів та хворих осіб. При пероральному застосуванні препарату у дозі 200 мг або 300 мг двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів з ризиком аспергільозу (переважно у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних або гемопоетичних тканин) фармакокінетичні характеристики полягали у швидкій та стійкій абсорбції, акумуляції та нелінійній фармакокінетиці та узгоджувалися з результатами, отриманими у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу не є лінійною через інтенсивність його метаболізму. При збільшенні дози спостерігається більше, ніж пропорційне, підвищення експозиції. Згідно з оцінками, у середньому збільшення пероральної дози з 200 мг двічі на добу до 300 мг двічі на добу спричиняє 2,5-разове підвищення експозиції (AUC_τ). Пероральна підтримуюча доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) забезпечує експозицію вориконазолу, подібну до експозиції, яка досягається при застосуванні дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна підтримуюча доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) забезпечує таку саму експозицію, як доза 4 мг/кг при внутрішньовенному застосуванні. При застосуванні рекомендованих внутрішньовенних або пероральних навантажувальних доз концентрація препарату в плазмі крові, наближена до рівноважного стану, досягається протягом перших 24 годин після прийому дози. Без навантажувальної дози акумуляція відбувається протягом багаторазового застосування доз препарату двічі на добу, при цьому рівноважна концентрація вориконазолу в плазмі крові у більшості досліджуваних досягається до 6-го дня.

Безпечна тривалість застосування гідроксипропілбетадексу у людини становить лише 21 день (250 мг/кг/добу).

Абсорбція

Після перорального застосування вориконазол швидко та майже повністю абсорбується, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 1–2 години після прийому дози. Абсолютна біодоступність вориконазолу після перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів С_max та AUC_τ знижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміни pH у шлунку не впливають на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл

Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані становить 4,6 л/кг, що свідчить про його широкий розподіл у тканинах. Зв’язування з білками плазми крові становить 58%.

Зразки спинномозкової рідини, отримані у 8 пацієнтів, що брали участь у програмі благодійно-дослідницького застосування препарату, продемонстрували, що у всіх зразках визначаються концентрації вориконазолу.

Метаболізм

Дослідження in vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується в печінці ізоферментами цитохрому P450 — CYP2C19, СУР2С9 та CYP3A4.

Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

У дослідженнях in vivo було продемонстровано, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20% пацієнтів азіатського походження буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної раси кількість осіб з повільним метаболізмом становить 3–5%. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» експозиція вориконазолу (AUC_τ) в середньому в 4 рази вища, ніж у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» мають в середньому вдвічі вищу експозицію вориконазолу, ніж гомозиготні «швидкі метаболізатори».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Елімінація

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначається приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% — після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94%) радіоактивних речовин виводиться з організму протягом перших 96 годин як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування препарату.

Період напіввиведення вориконазолу у кінцевій фазі елімінації залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення у кінцевій фазі не використовується для оцінки акумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика у окремих групах пацієнтів

Стать

У дослідженні із застосуванням багаторазових пероральних доз препарату С_max та AUC_τ у здорових молодих жінок були, відповідно, на 83% та 113% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У тому самому дослідженні не було виявлено значної різниці у С_max та AUC_τ між здоровими чоловіками літнього віку та здоровими жінками літнього віку (≥ 65 років).

У клінічних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від статі. Профіль безпеки та концентрація препарату в плазмі крові були подібними у чоловіків та жінок. Отже, немає потреби у коригуванні дози препарату залежно від статі.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні із застосуванням багаторазових пероральних доз препарату С_max та AUC_τ у здорових чоловіків літньоого віку (≥ 65 років) були, відповідно, на 61% та 86% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не було виявлено значної різниці у С_max та AUC_τ між здоровими жінками літнього віку (≥ 65 років) та здоровими молодими жінками (18–45 років).

У терапевтичних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від віку. Спостерігався зв’язок між концентрацією в плазмі крові та віком. Профіль безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку був подібним, отже, немає потреби в коригуванні дози пацієнтам літнього віку.

Діти

Рекомендовані дози для пацієнтів дитячого та підліткового віку базуються на популяційному фармакокінетичному аналізі даних, отриманих у 112 дітей з імунодефіцитом віком від 2 до 12 років та 26 підлітків віком від 12 до 17 років. У ході 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей оцінювалися багаторазові внутрішньовенні дози у 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг двічі на добу та багаторазові пероральні дози (із застосуванням порошку для пероральних суспензій) 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг двічі на добу. В одному фармакокінетичному дослідженні за участю підлітків оцінювалися внутрішньовенні навантажувальні дози у 6 мг/кг двічі на добу в 1-й день з подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 4 мг/кг двічі на добу та пероральним прийомом таблеток 300 мг двічі на добу. Порівняно з дорослими, у пацієнтів дитячого віку спостерігалася більш значна міжіндивідуальна варіабельність.

Порівняння фармакокінетичних даних у дітей та дорослих свідчить, що прогнозована загальна експозиція (AUC_τ) у дітей після застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 9 мг/кг була порівнянною з експозицією у дорослих пацієнтів після застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 6 мг/кг. Прогнозована загальна експозиція у дітей після внутрішньовенного застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг двічі на добу була порівнянною з експозицією у дорослих після внутрішньовенного застосування доз 3 та 4 мг/кг двічі на добу відповідно. Прогнозована загальна експозиція у дітей після застосування пероральної підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) двічі на добу була порівнянною з експозицією у дорослих після застосування дози 200 мг перорально двічі на добу. При внутрішньовенному введенні дози 8 мг/кг експозиція вориконазолу приблизно вдвічі вища, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Більш висока внутрішньовенна підтримуюча доза для дітей порівняно з дорослими, пов’язана з вищою елімінаційною здатністю у дітей через більше співвідношення маси печінки та загальної маси тіла. Проте біодоступність при пероральному застосуванні може бути обмеженою у пацієнтів дитячого віку з мальабсорбцією та дуже низькою для свого віку масою тіла. У такому випадку рекомендується внутрішньовенне застосування вориконазолу.

Експозиція вориконазолу у більшості пацієнтів підліткового віку була порівнянною з експозицією у дорослих, які використовували такі самі схеми дозування. Проте у деяких молодших підлітків з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з дорослими. Імовірно, у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається як у дитячому організмі, а не як в організмі підлітків або дорослих людей. Враховуючи дані популяційного фармакокінетичного аналізу, 12–14-річним підліткам з масою тіла менше 50 кг слід застосовувати дитячі дози.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього або тяжкого ступеня (рівень сироваткового креатиніну > 2,5 мг/дл) відбувається акумуляція гідроксипропілбетадексу.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок фармакокінетичний профіль гідроксипропілбетадексу, що входить до складу вориконазолу, характеризується коротким періодом напіввиведення (1–2 години) та відсутністю акумуляції після послідовного застосування добових доз. У здорових добровольців досліджень та в пацієнтів із нирковою недостатністю будь-якого ступеня тяжкості більша частина (> 85%) дози гідроксипропілбетадексу у (8 г) виводиться із сечею. У осіб з легким, середнім та тяжким ступенем порушення функції нирок період напіввиведення перевищував нормальні значення приблизно у 2, 4 та 6 разів відповідно. У таких пацієнтів послідовні інфузії можуть призвести до акумулювання гідроксипропілбетадексу аж до досягнення рівноважного стану. Гідроксипропілбетадекс виводиться з організму при гемодіалізі, при цьому кліренс становить 37,5±24 мл/хв.

Порушення функції печінки

Після разової пероральної дози (200 мг) AUC була на 233% вищою у пацієнтів з легким або середнім ступенем цирозу печінки (класи А і В за класифікацією Чайлда-П’ю) порівняно з добровольцями досліджень з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливало на зв’язування вориконазолу з білками.

У дослідженні багаторазових пероральних доз AUC_τ була однаковою у пацієнтів з цирозом печінки середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) при застосуванні підтримуючої дози 100 мг двічі на добу та у добровольців досліджень з нормальною функцією печінки при застосуванні дози 200 мг двічі на добу. Фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з цирозом печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) немає.

Клінічні характеристики.

Показання.

Вориконазол — протигрибковий засіб широкого спектра дії групи триазолів, що призначається дорослим та дітям віком від 2 років для лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
• резистентних до флуконазолу тяжких інвазивних інфекцій, спричинених збудниками виду Candida (включаючи C. krusei);
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених збудниками видів Scedosporium та Fusarium.

Препарат призначений також для профілактики інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин у реципієнтів із групи високого ризику.

Вориконазол слід застосовувати, у першу чергу, пацієнтам з прогресуючими інфекціями, що потенційно загрожують життю.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування зі субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом та хінідином), оскільки при цьому збільшується концентрація зазначених лікарських засобів у плазмі, що може призвести до подовження інтервалу QTc, а у деяких випадках — до шлуночкової тахікардії типу «пірует» (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби можуть значно знизити концентрацію вориконазолу у плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг або більше 1 раз на добу, оскільки при таких дозах ефавіренз значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові здорових добровольців досліджень. Вориконазол, у свою чергу, значно підвищує концентрацію ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», щодо зниження доз див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг та більше 2 рази на добу), оскільки при такій дозі ритонавір значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі здорових суб’єктів досліджень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», щодо зниження доз див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові може спричиняти ерготизм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування із сіролімусом, оскільки вориконазол може значно збільшити концентрацію сіролімусу у плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування зі звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол інгібує активність і метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні, відповідно, підвищувати або знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому CYP450.

Якщо не зазначено інше, дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових дорослих добровольців чоловічої статі при багаторазовому пероральному застосуванні вориконазолу у дозі 200 мг 2 рази на добу (BID) до досягнення рівноважного стану. Результати узгоджуються з даними, отриманими в інших досліджуваних популяціях та при інших способах застосування.

Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають препарати, здатні подовжити інтервал QTc. При наявності потенціалу вориконазолу підвищувати плазмові концентрації речовин, які метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістаміни, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасне застосування протипоказане (див. нижче та розділ «Протипоказання»).

Таблиця взаємодії

Взаємодію вориконазолу з іншими лікарськими засобами продемонстровано в таблиці 4 (1 раз на добу — «QD», 2 рази на добу — «BID», 3 рази на добу «TID», не визначено — «н/в»). Напрямок стрілки щодо кожного фармакокінетичного параметра базується на 90% довірчому інтервалі співвідношення середніх геометричних і означає: «знаходиться у межах діапазону 80–125%» (↔), «нижче діапазону 80–125%» (↓), «вище діапазону 80–125%» (↑). Зірочка (*) означає двобічну взаємодію. AUC_τ ­– площа під кривою протягом інтервалів між прийомами засобу, AUC_t — площа під кривою від нуля до певного часу t, AUC_0-∞ — площа під кривою від нуля до нескінченності.

Взаємодії в таблиці 4 наведені у такому порядку: одночасне застосування протипоказане, одночасне застосування вимагає коригування дози і ретельного клінічного та/або біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може спричиняти клінічну зацікавленість у даній терапевтичній області.

Таблиця 4

Особливості застосування.

Підвищена чутливість

Вориконазол слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеною чутливістю до інших азолів (див. також розділ «Побічні реакції»).

Тривалість лікування

Тривалість лікування при внутрішньовенному застосуванні препарату не повинна перевищувати 6 місяців.

Вплив на серцево-судинну систему

Застосування вориконазолу супроводжується подовженням інтервалу QTc. У окремих випадках спостерігається шлуночкова тахікардія типу «пірует» у пацієнтів з такими факторами ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасне застосування лікарських засобів, які можуть її спричинити. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

• вроджене або набуте подовження інтервалу QTc;
• кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
• синусова брадикардія;
• наявність симптоматичних аритмій;
• одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QTc.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності, проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. За участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT_с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов’язані з інфузією

При внутрішньовенному застосуванні вориконазолу спостерігалися реакції, пов’язані з інфузією, переважно гіперемія та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути доцільність припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність

У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто повідомлялося про випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі летальні випадки). Реакції з боку печінки виникали передусім у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями (переважно злоякісними захворюваннями крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів ризику. Дисфункція печінки зазвичай була оборотною та нормалізувалася після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Контроль функції печінки

У пацієнтів, які отримують вориконазол, слід ретельно контролювати прояви гепатотоксичності. Клінічне лікування повинно включати лабораторну оцінку функції печінки (зокрема аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ)) на початку застосування вориконазолу та принаймні кожного тижня протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування повинна бути якомога коротшою, однак при продовженні терапії, враховуючи оцінку користі та ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), контроль можна здійснювати один раз на місяць за відсутності змін у показниках печінкових проб.

При вираженому підвищенні показників печінкових проб слід припинити застосування вориконазолу, за винятком випадків, коли медична оцінка співвідношення ризику та користі терапії для пацієнта виправдовує продовження застосування препарату.

Моніторинг функції печінки є необхідним як для дітей, так і для дорослих.

Небажані реакції з боку органів зору

Є повідомлення про тривалі небажані реакції з боку органів зору, в тому числі нечіткість зору, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Небажані реакції з боку нирок

Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності у пацієнтів з тяжкими захворюваннями, які отримували вориконазол. Ці пацієнти одночасно з вориконазолом застосовували нефротоксичні препарати та мали супутні захворювання, що могло погіршувати функцію нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Контроль функції нирок

При застосуванні препарату слід контролювати у пацієнтів порушення функції нирок. Контроль повинен включати лабораторні аналізи, зокрема визначення сироваткового рівня креатиніну.

Контроль функції підшлункової залози

При лікуванні вориконазолом необхідно здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами, особливо дітьми, з факторами ризику гострого панкреатиту (наприклад, нещодавно проведена хіміотерапія, ТГСК). У такій клінічній ситуації слід контролювати рівень сироваткової амілази або ліпази.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри

Фототоксичність

Крім того, застосування вориконазолу супроводжується проявами фототоксичності, включаючи такі реакції як ефеліди, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, у тому числі дітям, при лікуванні вориконазолом рекомендується уникати прямого сонячного світла та використовувати захисний одяг і сонцезахисні засоби з високим фактором захисту (SPF).

Ексфоліативні реакції з боку шкіри

У поодиноких випадках при застосуванні вориконазолу у пацієнтів спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. У разі появи у пацієнта висипань на шкірі слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта, а при прогресуванні уражень необхідно припинити застосування вориконазолу.

Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПКК) була зареєстрована у пацієнтів, деякі з яких раніше мали прояви фототоксичності. При виникненні фототоксичних реакцій слід провести багатопрофільні консультації та направити пацієнта до дерматолога. Необхідно розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та переходу на альтернативні протигрибкові препарати. Якщо застосування вориконазолу продовжується, незважаючи на появу уражень, пов’язаних з фототоксичністю, необхідно систематично здійснювати дерматологічне обстеження, щоб на ранньому етапі виявити та лікувати передракові ураження. При виявленні передракового ураження шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу слід припинити.

Тривале лікування

У разі необхідності застосування препарату (для лікування або профілактики) понад 180 днів (6 місяців) необхідно провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість зменшення дози препарату Вориконазолу-Віста (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Спосіб застосування та дози»).

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням препарату Вориконазол-Віста.

Неінфекційний періостит з підвищенням рівнів фторидів та лужної фосфатази спостерігався у пацієнтів, які перенесли трансплантацію. У разі появи болю в кістках та рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу.

Профілактика

У разі появи небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням (гепатотоксичність, тяжкі шкірні реакції, включаючи фототоксичність та ПКК, тяжкі або тривалі порушення зору, періостит), необхідно припинити застосування вориконазолу та перейти на альтернативні протигрибкові препарати.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

При одночасному застосуванні фенітоїну з вориконазолом рекомендується ретельно контролювати рівень фенітоїну. Слід уникати одночасного застосування вориконазолу з фенітоїном, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу знизити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендується ретельно контролювати показники повного аналізу крові та небажані реакції на рифабутин (наприклад, увеїт). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу з рифабутином, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу з низькими дозами ритонавіру (100 мг двічі на добу), за винятком випадків, коли оцінка користі та ризику для пацієнта виправдовує застосування вориконазолу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-глікопротеїну [P-gp])

Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол може значно підвищити концентрацію еверолімусу. Дотепер недостатньо даних, які дають можливість рекомендувати дозування в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4)

При одночасному застосуванні з вориконазолом рекомендується часто контролювати небажані реакції та прояви токсичної дії метадону, в тому числі подовження інтервалу QTc, оскільки при одночасному застосуванні з вориконазолом рівень метадону підвищується. Може виникнути необхідність знизити дозу метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4)

При одночасному застосуванні з вориконазолом слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, які за структурою подібні до альфентанілу та метаболізуються ферментом CYP3A4 (наприклад, суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При одночасному застосуванні з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу збільшується у 4 рази, а середнє значення AUC_0-∞ (площі під кривою «концентрація-час» від часу 0 до нескінченності) фентанілу підвищується, що було продемонстровано у незалежномуопублікованому дослідженні одночасного застосування вориконазолу з фентанілом. Отже, може потребуватися регулярний контроль небажаних реакцій, пов’язаних з опіатами (у тому числі більш тривалий період моніторингу дихальної функції).

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4)

При одночасному застосуванні з вориконазолом слід розглянути доцільність зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, які метаболізуються ферментом CYP3A4 (наприклад, гідрокодону). Може бути необхідним регулярний контроль небажаних реакцій, пов’язаних з опіатами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

При одночасному пероральному застосуванні вориконазолу та флуконазолу значно підвищується C_max та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців досліджень. Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг небажаних реакцій, пов’язаних з вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Віфенд дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень в бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, що мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Достатніх даних щодо застосування вориконазолу у вагітних жінок немає.

Дослідження на тваринах свідчать про репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини не встановлений.

Вориконазол не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Період годування груддю

Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася. Починаючи лікування вориконазолом, слід припинити годування груддю.

Репродуктивна функція

У ході дослідження на тваринах не було виявлено порушення репродуктивної функції у самців та самиць щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол-Віста має помірний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Препарат може викликати транзиторні та зворотні порушення зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. У разі виникнення таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад, водіння автомобіля або роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком застосування препарату Вориконазол-Віста та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовано вводити препарат Вориконазол-Віста з максимальною швидкістю 3 мг/кг/годину протягом 1–3 годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію препаратом Вориконазол-Віста слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату Вориконазол-Віста при пероральному застосуванні (96%), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 5.

Таблиця 5

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50%, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <50 мл/хв) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Порушення функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування препарату Вориконазол-Віста пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату Вориконазол-Віста асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня необхідно лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами з порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Вориконазол-Віста не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом Вориконазол-Віста, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9%).

Препарат призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена у таблиці 6) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією 0,5–5 мг/мл.

Таблиця 6

Необхідні об’єми концентрату препарату Вориконазол-Віста (10 мг/мл)

Відновлений розчин може бути розведений наступним чином:

• 9 мг/мл (0,9%) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;
• складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози та розчином Рінгера лактату для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози та 0,45% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
• 0,45% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози та 0,9% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату з метою профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей.

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування. Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 5 і 6).

Тривалість профілактики. Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Застосування вориконазолу з метою профілактики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Наступна інформація стосується як лікування, так і профілактики.

Коригування дози. Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при застосуванні препарату з метою профілактики.

Діти.

Вориконазол-Віста застосовують дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату з метою профілактики дітям наведена вище.

Діти віком 2–12 років та діти віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг. Рекомендується така схема лікування

Таблиця 7

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12–14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2–12 років та дітям віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату Вориконазол-Віста внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2–12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділи «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).

Передозування.

у ході клінічних досліджень було зареєстровано 3 випадки передозування препарату. Усі випадки зафіксовано у дітей, які отримали внутрішньовенну дозу вориконазолу, що у 5 разів перевищувала рекомендовану. При цьому було зафіксовано лише одну небажану реакцію у вигляді фотофобії тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс наповнювача, гідроксипропілбетадексу, при гемодіалізі становить 37,5±24 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати для виведення вориконазолу та гідроксипропілбетадексу з організму.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Профіль безпеки вориконазолу базується на комплексній базі даних з безпеки, отриманих у дослідженнях за участю понад 2000 пацієнтів (у тому числі 1655 пацієнтів, які застосовували препарат для лікування, та 279 пацієнтів, які приймали його для профілактики). Вони являють собою гетерогенну популяцію, що включала пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів з кандидозом стравоходу та грибковими інфекціями, які важко піддаються лікуванню, пацієнтів з кандидемією або аспергильозом, що не супроводжувалися нейтропенією, та здорових добровольців. У 705 пацієнтів тривалість лікування вориконазолом перевищувала 12 тижнів, з них 164 пацієнти отримували вориконазол протягом понад 6 місяців.

Найбільш поширеними зареєстрованими небажаними реакціями були порушення зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичний набряк, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Тяжкість небажаних реакцій зазвичай була слабкою або помірною. При аналізі даних з безпеки за віком, расовою приналежністю та статтю клінічно значущої різниці не відзначалося.

Перелік побічних реакцій

Оскільки більшість досліджень носили відкритий характер, у таблиці 8 перелічені всі небажані реакції з розподілом за класом системи органів та частотою виникнення.

Категорії частоти виражені таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи частотності небажані явища представлені в порядку зменшення їх тяжкості.

Таблиця 8

Небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вориконазол

*Небажані реакції, виявлені під час постреєстраційного застосування.

¹ Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршання зору» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

Опис окремих побічних реакцій

Порушення зору

У ході клінічних досліджень порушення зору(зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія) при застосуванні вориконазолу спостерігалися дуже часто. У терапевтичних дослідженнях порушення зору було дуже поширеною реакцією на застосування вориконазолу. У цих дослідженнях як при короткочасному, так і при тривалому лікуванні приблизно у 21% пацієнтів було зареєстровано змінене/посилене зорове сприйняття, нечіткість зору, змінене сприйняття кольору або фотофобію. Порушення зору були транзиторними та повністю оборотними, більшість порушень спонтанно зникали протягом 60 хвилин, клінічно значущих тривалих змін зору не спостерігалося. При багаторазовому застосуванні вориконазолу ефект послаблювався. Порушення зору були, як правило, незначними, рідко викликали необхідність припинення лікування і не призводили до тривалих наслідків. Порушення зору можуть бути пов’язані з підвищенням концентрації препарату у плазмі та/або збільшенням дози. Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча найвірогідніше, що препарат чинить вплив на сітківку. В ході дослідження за участю здорових добровольців, у якому вивчався вплив вориконазолу на функцію сітківки, застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ визначає електричні сигнали у сітківці. Зміни ЕРГ не прогресували протягом 29 днів лікування та повністю поверталися до норми після припинення застосування вориконазолу.

Є повідомлення про тривалі небажані реакції з боку органів зору в постреєстраційний період.

Дерматологічні реакції

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували вориконазол, часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти мали тяжкі основні захворювання та приймали багато супутніх лікарських засобів. Більшість висипань були легкого або помірного ступеня тяжкості. Тяжкі шкірні реакції, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS) та мультиформна еритема, під час застосування вориконазолу виникали рідко.

При появі висипань слід ретельно контролювати стан пацієнта, у випадку прогресування уражень необхідно припинити застосування вориконазолу. Є повідомлення про прояви фоточутливості, наприклад, ефеліди, лентиго та актинічний кератоз, особливо при тривалому лікуванні.

Повідомлялося про розвиток плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували вориконазол протягом тривалого періоду часу; механізм цього не встановлений.

Печінкові проби

При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0% (319/1768) у дорослих і 25,8% (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення показників печінкових проб можуть бути пов’язані з підвищенням концентрації препарату у плазмі та/або збільшенням дози. Більшість відхилень у показниках печінкових проб зникали під час подальшого застосування препарату без коригування дози або після коригування дози, у тому числі після припинення лікування.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями при застосуванні вориконазолу іноді виникали тяжкі гепатотоксичні реакції. Вони включали жовтяницю, а також поодинокі випадки гепатиту та печінкової недостатності з летальними наслідками.

Реакції, пов’язані з інфузією

При внутрішньовенному введенні вориконазолу здоровим добровольцям виникали реакції анафілактоїдного типу, у тому числі гіперемія, гарячка, посилене потовиділення, тахікардія, почуття стискання у грудях, задишка, запаморочення, нудота, свербіж та висипання. Симптоми з’являлися одразу після початку інфузії.

Профілактика

У ході відкритого, порівняльного, багатоцентрового дослідження застосування вориконазолу та ітраконазолу для первинної профілактики дорослим та підліткам, які перенесли алогенну ТГСК без попередньої підтвердженої або можливої ІГІ, необхідність остаточного припинення застосування вориконазолу через небажані реакції було зареєстровано у 39,3% пацієнтів порівняно з 39,6% пацієнтів у групі застосування ітраконазолу. Через виникнення пов’язаних із лікуванням небажаних реакцій з боку печінки застосування досліджуваного препарату було припинено у 50 пацієнтів (21,4%), які приймали вориконазол, та у 18 пацієнтів (7,1%), які приймали ітраконазол.

Діти

Безпеку вориконазолу вивчали за участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали з участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2% порівняно з 5,3% у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Є повідомлення про випадки панкреатиту у пацієнтів дитячого віку в постреєстраційний період.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 200 мг порошку в скляному флаконі з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком системи flip-off. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Пол. Лес Салінес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія (відповідальний за випуск серії).

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКОНАЗОЛ — ВІСТА АС

(VORICONAZOLE — VISTA AC)

Склад:

діюча речовина: voriconazole;

1 флакон містить вориконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропіл бетадекс, аргініну гідрохлорид, натрію гідроксид, соляна кислота концентрована, вода для ін’єкцій*

*Вода для ін’єкцій використовується як розчинник для виготовлення лікарського засобу і видаляється під час виробництва.

Лікарська форма.

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізований порошок.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу.

Зв’язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень і в дослідженнях профілактики.

Дослідження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

У ході 10 терапевтичних досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчалося у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність та безпека.

Вориконазол in vitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Контрольні точки.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1.

Межі чутливості EUCAST.

Клінічний досвід застосування.

У рамках даного розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus, — ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53% пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31% пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо — церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100% летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41% пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65% та 71% відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2.

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida. У клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 — повна відповідь, у 9 — часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх — повна відповідь) та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 — повна відповідь, у 1 — часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

• види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів — повна відповідь, у 10 — часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;
• види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 — інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій — ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом у якості засобу первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з яких 45% пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58% усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці нижче.

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95% ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням, відповідно, представлені в таблиці нижче.

Гострий мієлоїдний лейкоз.

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95% ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Мієлоаблативний режим кондиціонування.

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95% ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції — ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 днів.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5% (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0% (32/40), а протягом 1 року склав 70,0% (28/40).

Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти — довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3% (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40% (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років — 77,8% (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7% (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу — 70% (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9% (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5% (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QT_с. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT_с здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із однократним застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QT_c порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QT_c не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм. При підвищенні дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (площа під кривою «концентрація-час» (AUC)) в середньому у 2,5 рази. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (C_max) через 1–2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUC знижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл

Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%. Вориконазол був виявлений у всіх зразках спинномозкової рідини.

Метаболізм

Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20% пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35%. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної та монголоїдної (японців) рас, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу AUC препарату в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому у 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% — після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні C_max та AUC_τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83% та на 113% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та AUC_τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61% та на 86% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C_max та AUC_τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).

У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2–12 років зі зниженим імунітетом та 26 дітей віком 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUC_τ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною такій у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну в сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію

β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру.

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233% вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), які застосовували підтримувальну дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
• тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол застосовують як початкову терапію.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до вориконазолу або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT_с та зрідка — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
• Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмові концентрації вориконазолу.
• Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу в таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.
• Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.
• Одночасне застосування із препаратами звіробою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовують щодо інших груп пацієнтів та при виборі інших способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT_с. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено в таблиці 1. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90% геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ — знаходиться у межах 80–125%; ↑ — вище 80–125%; ↓ — нижче 80–125%; * — двобічні взаємодії; AUC_τ — площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC_t — площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC_0-∞ — площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з — не застосовно.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій.

Таблиця 1.

Взаємодія вориконазолу та інших лікарських засобів.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT_с. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

• вроджене або набуте подовження інтервалу QT_с;
• кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
• синусова брадикардія;
• наявність симптомних аритмій;
• одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT_с.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT_с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий поріг у 500 мс.

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії.

Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінотрансфераза (АТС) та аланінамінотрансфераза (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується, частота обстеження може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільно продовжити застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору. Зафіксовані тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам із тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні нефротоксичних лікарських засобів та/або при супутніх станах.

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

Ексфоліативні реакції з боку шкіри.

При застосуванні вориконазолу повідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. Пацієнти, у яких під час застосування препарату з’явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при прогресуванні уражень.

Фототоксичність.

Також застосування препарату пов’язане з появою таких реакцій фото токсичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. При застосуванні препарату пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися до таких заходів, як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту (SPF).

Плоскоклітинна карцинома шкіри.

Спостерігалася у пацієнтів, деякі з яких раніше повідомляли про реакції фототоксичності. У разі виникнення реакцій фототоксичності необхідна консультація різних спеціалістів, і пацієнта слід направити до дерматолога. Слід розглянути можливість припинення застосування препарату та призначити альтернативні протигрибкові засоби. Якщо застосування препарату триває, незважаючи на виникнення уражень, пов’язаних із фототоксичністю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологічне обстеження для раннього виявлення та лікування передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату слід припинити.

Тривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування чи профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість зменшення дози препарату.

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням препарату.

Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри).

Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомлялося про еволюцію до плоскоклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали пошкоджень, що призводять до фотостаріння (наприклад, лентигіноз та ефеліди), необхідно уникати перебування на сонці та рекомендовано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування.

Профілактика.

У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) слід розглянути можливість застосування альтернативних протигрибкових препаратів, замість вориконазолу.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу зменшити до 300 мг кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат P-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо.

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_с), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а відповідно до опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC_0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення С_max та AUC_τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.

Вміст натрію. Кожен флакон препарату містить 88,74 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.

Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю

Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом.

Фертильність

Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.

Рекомендовано вводити препарат із максимальною швидкістю 3 мг/кг/год протягом 1–3 годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз, які застосовують перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96%), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 2.

Таблиця 2.

* У тому числі пацієнти віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих.

Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримувальної дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів.

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50%, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. У таких пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, незначна, тому немає необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримувальну дозу необхідно зменшити вдвічі.

Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату асоціювалося з підвищенням рівня показників функції печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Необхідно здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Препарат не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9%).

Препарат призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу з концентрацією 0,5–5 мг/мл.

Необхідні об’єми концентрату препарату (10 мг/мл)

Таблиця 3.

Маса тіла (кг)Об’єм концентрату препарату (10 мг/мл), необхідний для одержання:

Відновлений розчин можна розвести такими розчинами:

• 9 мг/мл (0,9%) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;
• складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози та 0,45% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
• 0,45% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
• 5% розчином глюкози та 0,9% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей.

Профілактику потрібно почати в день трансплантації, її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 2 і 4).

Тривалість профілактики.

Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Застосування вориконазолу з метою профілактики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Коригування дози (стосується як лікування, так і профілактики).

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних із лікуванням побічних реакцій не рекомендується при застосуванні препарату з метою профілактики.

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики дітям наведена вище.

Схема лікування.

Таблиця 4.

Діти віком 2–12 років та дітей віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг.

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід зазначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12–14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для дітей віком 2—12 років та дітям віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2–12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували.

Передозування.

Повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі ці випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному введенні препарату в дозах, які до 5 разів перевищували рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи). Частота невідома: плоскоклітинна карцинома^*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто:агранулоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія.

Нечасто:недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи.

Нечасто:недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичний набряк.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривожні стани, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, тремор, гіпертонія³, парестезія, сонливість, синкопе, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірамідні розлади⁵, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.

Рідко: ністагм, печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна-Барре.

З боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору⁶(включаючи нечіткість зору, хроматопсію та фотофобію).

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва⁷ (включаючи неврит зорового нерва), диплопія, набряк диска зорового нерва⁸, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT_с на електрокардіограмі,тромбофлебіт, лімфангіт.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання⁹.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку травного тракту.

Дуже часто: біль у животі, нудота, блювання, діарея.

Часто: диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, дуоденіт, глосит, гастроентерит, набряк язика.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: аномальні результати печінкових проб (включаючи АСТ, АЛТ, лужну фосфатазу, гамма-глутамілтранспептидазу, лактатдегідрогеназу, білірубін).

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, свербіж, алопеція, еритема, макулопапульозні висипання.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона⁸, кропив’янка, алергічний дерматит, фототоксичність, папульозні висипання, пурпура, макульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз⁸, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Частота невідома: червоний вовчак^*, веснянки*, лентиго*.

З боку кістково-м’язової системи.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит,

Частота невідома: періостит^*.

З боку сечовидільної системи.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: гострий некроз канальців, протеїнурія, альбумінурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

Нечасто: грипоподібні захворювання, реакції у місці введення.

Лабораторні показники.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

¹ Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршання зору» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

Розлади з боку органів зору. У ході досліджень дуже часто спостерігалося погіршення зору, (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Такі розлади зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптоматики. Розлади зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими залишковими реакціями. Розлади зору можуть бути пов’язані з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору.

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході досліджень, часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість випадків висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування препарату виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, у разі прогресування уражень застосування препарату слід припинити.

Зафіксовані рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз,особливо протягом тривалого застосування препарату.

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього не встановлений.

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0% (319/1768) у дорослих і 25,8% (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко — гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.

Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії.

Профілактика. У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3% пацієнтів порівняно з 39,6% пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4%), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1%), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали за участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали з участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2% порівняно з 5,3% у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також зафіксовано про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності.

2 роки.

Хімічна і фізична стабільність відновленого та розчиненого продукту була продемонстрована протягом 72 годин при кімнатній температурі і при температурі 2–8 °С.

З мікробіологічної точки зору (після розведення і розчинення) продукт необхідно використати негайно. Якщо розчин не використаний відразу, зазвичай термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при 2–8 °C (у холодильнику), якщо відновлення і розведення не проводилося у контрольованих та валідованих асептичних умовах

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати при температурі не вище 30 °С, в захищеному від світла місці в оригінальній упаковці.

Несумісність.

Інфузію препарату не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Після закінчення інфузії препарату крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід скоректувати до початку терапії вориконазолом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або з будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування (ППХ): ППХ не слід припиняти при застосуванні препарату, але слід здійснювати через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід здійснювати через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія препарату. Препарат не можна розводити 4,2% розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 200 мг порошку у скляних флаконах, з гумовими пробками та алюмінієвими ковпачками з пропіленовими дисками.

По 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Пастер, 10, 20014, Нервіано, Мілан, Італія.