Тагріссо (Tagrisso^®)

Допоміжні речовини: маніт (Е421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид чорний (Е172).

Осимертиніб - 80 мг

фармакодинаміка. Механізм дії. Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ІТК). Лікарський засіб є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ІТК-резистентності T790M.
Фармакодинамічні ефекти. Дослідження in vitro показали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (уявні IC₅₀s від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це приводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (явні IC₅₀s від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.
Електрофізіологія серця. Ймовірність подовження інтервалу Q–Tc під впливом лікарського засобу Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг/добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали Q–Tc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов’язане з лікарським засобом подовження інтервалу Q–Tc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90% довірчий інтервал (ДІ)).
Клінічна ефективність та безпека
Ад’ювантна терапія НДКРЛ з позитивною мутацією EGFR з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, дослідження ADAURA. Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію пухлини, з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, були продемонстровані в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ADAURA).
Придатні до участі пацієнти з резектабельними пухлинами на стадії IB–IIIA (за даними Американської спільної комісії з питань раку (AJCC), 7-е видання) повинні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеного заздалегідь у центральній лабораторії з використанням біопсії або хірургічного зразка.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для прийому або лікарського засобу Тагріссо (n=339, по 80 мг перорально один раз на добу), або плацебо (n=343) після відновлення стану після операції та проходження стандартної ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнтів, які не отримували ад’ювантну хіміотерапію, рандомізували протягом 10 тиж, а пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, — протягом 26 тиж після операції. Під час рандомізації пацієнтів стратифікували за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежністю (монголоїдна раса або не монголоїдна раса) та стадіюванням за результатами черезшкірної трансторакальної пункційної біопсії (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацією AJCC, 7-е видання. Лікування проводилось до виникнення рецидиву захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або протягом 3 років.
Основним показником ефективності була виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) за оцінкою дослідника у популяції з II–IIIA стадією пухлини. ВБОЗ за оцінкою дослідника у популяції з IB–IIIA стадією пухлини (загальна популяція) була додатковим показником ефективності. Інші додаткові показники ефективності включали частоту ВБОЗ, загальну виживаність (ЗВ), частоту ЗВ та час до погіршення якості життя, зумовленої станом здоров’я (HRQoL) SF-36.
Демографічні характеристики та характеристики захворювання на вихідному рівні загальної популяції були такі: середній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ≥75 років (11%), жіноча стать (70%), монголоїдна раса (64%), ніколи не палили (72%), функціональний статус за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 (64%) або 1 (36%), стадія IB (31%), стадія II (34%) та IIIA (35%). Що стосується статусу мутації EGFR, 55% становили делеції в екзоні 19 і 45% — заміні мутації L858R в екзоні 21; 9 пацієнтів (1%) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60%) пацієнтів отримували ад’ювантну хіміотерапію до рандомізації (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). На момент дати припинення збору даних 205 (61%) пацієнтів все ще отримували активне лікування; із 73 (11%) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річний період лікування, 40 (12%) були у групі прийому осимертинібу та 33 (10%) — у групі плацебо.
37 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (19 пацієнтів), лімфатичні вузли (10 пацієнтів) та ЦНС (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (61 пацієнт), лімфатичні вузли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).
Дослідження ADAURA продемонструвало статистично значуще зниження ризику розвитку рецидиву захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у популяції з II–IIIA стадією пухлини. Подібні результати спостерігались у популяції з IB–IIIA стадією пухлини. Дані щодо ЗВ не були зрілими на момент аналізу ВБОЗ. Результати ефективності за оцінкою дослідника, отримані в дослідженні ADAURA, представлено в табл. 1.
Таблиця 1
Результати ефективності у дослідженні ADAURA за оцінкою дослідника

ВР — відношення ризиків, НР — не піддається розрахунку.
Результати ВБОЗ отримано на основі оцінки дослідника.
Значення ВР <1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.
Медіана подальшого спостереження за показником ВБОЗ становила 22,1 міс для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 14,9 міс для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини), та 16,6 міс для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).
^aСкориговане для проміжного аналізу (33% зрілість даних) p-значення <0,0094 було необхідне для досягнення статистичної значущості.
^bСкориговане для проміжного аналізу (29% зрілість даних) p-значення <0,0088 було необхідне для досягнення статистичної значущості.
^cКількість пацієнтів у групі ризику через 36 міс становила 18 осіб у групі осимертинібу та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини).
^dКількість пацієнтів у групі ризику через 36 міс становила 27 осіб у групі осимертинібу та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).
Перевага Тагріссо щодо ВБОЗ у порівнянні з плацебо була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включно з підгрупами за етнічною приналежністю, віком, статтю та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).
Пошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражень ЦНС (час до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, виявив значення ВР=0,18 (95% ДІ 0,10–0,33; p<0,0001) для загальної популяції (стадія IB–IIIA).
Результати за повідомленням пацієнта (РПП). Якість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQL), у дослідженні ADAURA оцінювали за допомогою Короткого опитувальника для оцінки якості життя на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опитувальник SF-36v2 заповнювали через 12 та 24 тиж, а потім кожні 24 тиж з моменту рандомізації та до завершення лікування або відміни лікарського засобу. Загалом HRQL зберігалася в обох групах до 30 міс, при цьому щонайменше 70% пацієнтів у популяції з II–IIIA стадією пухлини не зазнавали клінічно значущого погіршення показників фізичного здоров’я згідно з опитувальником SF-36 або смерті (70% у групі Тагріссо у порівнянні з 76% у групі плацебо), або психічного здоров’я згідно з SF-36 або смерті (70% у групі Тагріссо у порівнянні з 71% у групі плацебо).
Пацієнти — учасники дослідження FLAURA з місцево-поширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, які раніше не отримували лікування. Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів із місцево-поширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що не піддаються радикальній хірургії або променевій терапії, або пацієнтів із метастатичним НДКРЛ, які не отримували попереднього системного лікування прогресуючої хвороби, продемонстровані у рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні були мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов’язаних із чутливістю EGFR ITK (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.
Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n=279; 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора ITK EGFR (n=277, гефітиніб 250 мг перорально один раз на добу або ерлотиніб 150 мг один раз на добу).
Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна або немонголоїдна раса). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували ІTK EGFR-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки пухлини були з позитивним статусом мутації T790M.
Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яку оцінював дослідник.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік — 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥75 років (14%), жіноча стать (63%), європеоїдна раса (36%), монголоїдна раса (62%), ніколи не курили (64%), функціональний статус за класифікацією ВООЗ 0 або 1 (100%), метастатична хвороба кісток (36%), екстраторакальні вісцеральні метастази (35%), метастази у ЦНС (21%, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС).
Тагріссо продемонстрував клінічно і статистично значуще поліпшення ВБП порівняно з ITK EGFR-компаратором (медіана 18,9 і 10,2 міс відповідно, ВР 0,46, 95% ДІ 0,37–0,57; р<0,0001). Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника наведено в табл. 2. Заключний аналіз ЗВ (58% зрілість даних) продемонстрував статистично значуще покращення цього показника (ВР=0,799 (95,05% ДІ 0,641–0,997) і клінічно значуще збільшення середньої тривалості виживаності пацієнтів, рандомізованих у групу застосування препарату Тагріссо, в порівнянні з ITK EGFR-компаратором (табл. 2). Більша частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 і 36 міс (89%, 81%, 74% і 54% відповідно) в порівнянні з пацієнтами, які отримували ITK EGFR-компаратор (83%, 71%, 59% і 44% відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показав, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.
Таблиця 2
Результати ефективності у досліжденні FLAURA за оцінкою дослідника

Показники ВБП, ЧОВ, ТВ і ВБП2 отримано на основі оцінки дослідника RECIST.
*На підставі непідтвердженої відповіді.
Середній термін наступного спостереження становив 15 міс для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 9,7 міс для пацієнтів, які отримували ITK EGFR-компаратор.
Медіана подальшого спостереження за виживаністю становила 35,8 міс для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 27,0 міс для пацієнтів, які отримували ITK EGFR-компаратор.
Результати оцінки показників ВБП, ЧОВ, ТВ, ВБП2, TFST і TSST були отримані після припинення збору даних 12 червня 2017 р. Показники ЗВ були отримані після припинення збору даних 25 червня 2019 р.
ВР <1 на користь Тагріссо, ВШ >1 на користь Тагріссо.
^†Скориговане для проміжного аналізу зі зрілістю 25% для досягнення статистичної значимості було потрібно значення р <0,0495.
¹ЧОВ за результатами BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) узгоджувалася з ЧОВ, що була повідомлена через оцінку дослідника; ЧОВ за результатами BICR становила 78% (95% ДІ 73–83) Тагріссо та 70% (95% ДІ 65–76) при застосуванні компаратора EGFR ITK.
Перевага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компаратором ITK EGFR була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дослідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon 19 або L858R).
Дані про ефективність при метастазах у ЦНС, дослідження FLAURA. Пацієнти з метастазами у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічний статус, щонайменше через 2 тиж після закінчення остаточної терапії та застосування стероїдів були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA. Із 556 пацієнтів у 200 осіб проведено початкове сканування мозку. Результати BICR цих сканів визначили підгрупу із 128 (23%) із 556 пацієнтів з метастазами у ЦНС (табл. 3). Ефективність при метастазах ЦНС за оцінкою RECIST (версія 1.1) у дослідженні FLAURA показала номінальне статистично значуще поліпшення ВБП у ЦНС (ВР 0,48; 95% ДІ 0,26–0,86; р=0,014).
Таблиця 3
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів із метастазами у ЦНС на початковому скануванні мозку в дослідженні FLAURA

ВР <1 на користь Тагріссо, ВШ >1 на користь Тагріссо.
¹ВБП у ЦНС, що визначається за RECIST (версія 1.1) за результатами BICR для ЦНС (вимірювані та не вимірювані ураження ЦНС на початковому етапі за допомогою BICR).
n=61 для Тагріссо і n=67 для компаратора ITK EGFR; відповіді не підтверджені.
У заздалегідь визначеній підгрупі ВБП, за статусом метастазів у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/чи попередньою операцією, та/чи попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) на момент включення в дослідження була оцінена у дослідженні FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦНС на момент включення в дослідження, пацієнти групи прийому Тагріссо продемонстрували перевагу за ефективністю порівняно з пацієнтами групи компаратора ITK EGFR; було менше пацієнтів з новими ураженнями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з групою компаратора ITK EGFR (Тагріссо, 11/279 (3,9%) порівняно з компаратором ITK EGFR, 34/277 (12,3%)). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на початковому етапі в групі Тагріссо виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компаратора ITK EGFR (7/226 (3,1%) проти 15/214 (7,0%) відповідно).
Результати за повідомленням пацієнта (РПП). Симптоми, повідомлені пацієнтом, та якість життя, пов’язана зі здоров’ям (HRQL), були зібрані в електронному режимі за допомогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легені (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатку проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тиж, потім кожні 3 тиж до і після прогресування. С30 оцінювали кожні 6 тиж до і після прогресування. У вихідному дослідженні не виявлено відмінностей між симптомами, повідомленими пацієнтами, їх функціональним станом або HRQL груп Тагріссо і компараторів ITK EGFR (гефітиніб або ерлотиніб). Комплаєнс протягом перших 9 міс був переважно високим (≥70%) і подібним в обох групах.
Аналіз основних симптомів раку легень. Дані, зібрані з початку дослідження до 9-го місяця, демонстрували аналогічні поліпшення у групах порівняння Тагріссо та ITK EGFR за п’ятьма заздалегідь визначеними основними симптомами, що були повідомлені пацієнтами (РПП) (кашель, задишка, біль у грудях, стомлюваність та втрата апетиту), з поліпшенням кашлю до встановлених клінічно значимих меж. До 9-го місяця не було клінічно значущих відмінностей у симптомах, про які повідомляли пацієнти, між групами Тагріссо та ITK EGFR (оцінювалося за різницею ≥10 балів).
Аналіз HRQL та поліпшення фізичного функціонування. Обидві групи повідомляли про подібні поліпшення в більшості доменів функціонування та глобального стану здоров’я/HRQL, що свідчить про поліпшення загального стану здоров’я пацієнтів. До 9-го місяця не було клінічно значущих відмінностей між Тагріссо і ITK EGFR у функціональному стані пацієнтів або HRQL.
Пацієнти — учасники дослідження AURA3 з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування. Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворювання прогресувало на фоні терапії EGFR TKI або після її завершення, були доведені в рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним контролем (AURA3). Усі пацієнти повинні були мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Первинним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та загальна виживаність (ЗВ) за оцінкою дослідника.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платини) для лікування препаратом Тагріссо (n=279) або двокомпонентної хіміотерапії на основі платини (n=140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти монголоїдної та інших рас). Пацієнти групи Тагріссо отримували препарат Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500 мг/м² поверхні тіла з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500 мг/м² з цисплатином 75 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, в яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримувальну терапію пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, в яких спостерігалося об’єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість почати лікування препаратом Тагріссо.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 62 роки, ≥75 років (15%), жіноча стать (64%), європеоїдна раса (32%), монголоїдна раса (65%), ніколи не курили (68%), функціональний статус за класифікацією ВООЗ 0 або 1 (100%). У 54% пацієнтів виявлено вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 34% з метастазами у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) та 23% з метастазами в печінці. 42% пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.
У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією.
Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника представлені у табл. 4. Між групами лікування не спостерігалося статистично значущої різниці у фінальному аналізі ЗВ.
Таблиця 4
Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника

Усі результати стосовно ефективності наведені за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.
¹Фінальний аналіз ЗВ проводився при 67% зрілості даних. ДІ для ВР узгоджено з попередніми проміжними аналізами. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційний вплив переходу (99 (71%) пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).
²Результати щодо ЧОВ та ТВ за оцінкою дослідника узгоджувалися з отриманими згідно з BICR; ЧОВ за результатами BICR становила 64,9% (95% ДІ 59,0–70,5) для осимертинібу та 34,3% (95% ДІ 26,5–42,8) для хіміотерапії; ТВ за оцінкою дослідника становила 11,2 міс (95% ДІ 8,3, НР) для осимертинібу та 3,1 міс (95% ДІ 2,9–4,3) для хіміотерапії.
Аналіз чутливості ВБП був проведений з використанням BICR і показав, що медіана ВБП становила 11,0 міс для групи лікування препаратом Тагріссо порівняно з 4,2 міс для групи хіміотерапії. Аналіз показав ефект лікування (ВР 0,28; 95% ДІ 0,20–0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.
Клінічно значуще поліпшення ВБП з ВР менше як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включно з групами за етнічним походженням, віком, статтю, курінням в анамнезі та наявністю мутації EGFR (делеція екзону 19 та L858R).
Дані щодо ефективності препарату у пацієнтів зі метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3. Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головному мозку, які не потребували лікування стероїдами принаймні протягом 4 тиж до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізованими в дослідженні. Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, у підгрупі з 116/419 (28%) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлена у табл. 5.
Таблиця 5
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів із метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3

¹ЧОВ у ЦНС та ТВ, визначені згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можна оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n=30 для Тагріссо та n=16 для хіміотерапії.
²На основі даних тільки пацієнтів із відповіддю; ТВ визначали як час від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування захворювання або випадку смерті; ЧКЗ визначали як частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥6 тиж.
³ВБП з боку ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n=75 для Тагріссо та n=41 для хіміотерапії.
Значення ВР <1 свідчить на користь препарату Тагріссо.

У дослідженні AURA3 показано статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення в дослідження.
Результати за повідомленням пацієнта (РПП). Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов’язану зі станом здоров’я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легені (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тиж, потім кожні 3 тиж до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тиж до та після прогресування.
Аналіз ключових симптомів раку легені. Препарат Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легені, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значуща відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 міс для 5 вибраних заздалегідь симптомів (втрата апетиту, кашель, біль у грудній клітці, задишка та підвищена втомлюваність), як це показано у табл. 6.
Таблиця 6
Змішана модель повторних вимірювань — ключові симптоми раку легені — середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з хіміотерапією

Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань. Модель включала пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом, і використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.
Аналіз HRQL та поліпшення фізичних функцій. Пацієнти, які приймали лікарський засіб Тагріссо, мали значно кращі шанси досягнути протягом періоду дослідження клінічно значущого поліпшення на ≥10 балів загального стану здоров’я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC-C30) порівняно з хіміотерапією. ВШ для загального стану здоров’я: 2,11, (95% ДІ 1,24–3,67; p=0,007); ВШ для фізичних функцій 2,79 (95% ДІ 1,50–5,46; p=0,002).
Пацієнти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування. Дослідження AURAex та AURA2. Проведено два непорівняльних відкритих клінічних дослідження, AURAex (розширена когорта ІІ фази (n=201)) та AURA2 (n=210), за участю пацієнтів із раком легені з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної терапії, що включала ІТК EGFR. Усі пацієнти мали НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також оцінювали ретроспективно за допомогою виділеної зі зразка плазми крові, забраного в ході відбору, циркулюючої ДНК пухлини. Усі пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показниками ефективності у цих двох дослідженнях були ЧОВ згідно з Критеріями RECIST (версія 1.1) за результатами BICR. Вторинні показники ефективності включали ТВ та ВБП.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції (AURAex та AURA2): середній вік 63 роки, 13% пацієнтів віком ≥75 років, жіноча стать (68%), європеоїдна раса (36%), монголоїдна раса (60%). Усі пацієнти раніше отримали принаймні одну лінію терапії. 31% (N=129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки ІТК EGFR), 69% (N=282) отримали раніше дві або більше ліній терапії. 72% пацієнтів ніколи не курили, 100% пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією ВООЗ 0 або 1.
59% пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39% з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/чи до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29% з метастазами в печінку. 47% пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.
Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 міс.
У 411 пацієнтів із мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за результатами BICR становила 66% (95% ДІ 61–71). У пацієнтів з відповіддю, підтвердженою BICR, медіана тривалості відповіді становила 12,5 міс (95% ДІ 11,1; НО). ЧОВ за результатами BICR у дослідженні AURAex дорівнювала 62% (95% ДІ 55–68) та 70% (95% ДІ 63–77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 міс; 95% ДІ (9,6–12,4).
ЧОВ за результатами BICR вище 50% спостерігалася в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.
У популяції пацієнтів, в яких було можливо оцінити відповідь, 85% (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тиж); 94% (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент другого сканування (12 тиж).
Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях ІІ фази (AURAex та AURA2). Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, отримано у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54% (27/50 пацієнтів; 95% ДІ 39,3–68,2); 12% цих випадків становили випадки повної відповіді.
Клінічні дослідження за участю пацієнтів із НДРКЛ de novo з мутацією EGFR T790M не проводилися.
Педіатрична група. Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Тагріссо в усіх підгрупах педіатричної популяції при НДКРЛ (див. ЗАСТОСУВАННЯ, де наведено інформацію про застосування дітям).
Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів із НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, явний кліренс осимертинібу у плазмі крові становить 14,3 л/год, явний об’єм розподілу дорівнює 918 л, а термінальний Т_½ — приблизно 44 год. AUC і C_max зростають пропорційно до дози у діапазоні дозування 20–240 мг. Прийом осимертинібу один раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані концентрації у плазмі крові циркулюючого препарату зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами лікарського засобу.
Всмоктування. Після перорального застосування лікарського засобу Тагріссо C_max осимертинібу у плазмі крові досягається з медіаною T_max 6 (3–24) год, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 год у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність препарату Тагріссо становила 70% (90% ДІ 67–73). За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали препарат у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу (AUC зростає на 6% (90% ДІ 5–19), а C_max зменшується на 7% (90% ДІ 19–6)). У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та C_max збільшилися на 7 та 2% відповідно) із 90% ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 80–125%.
Розподіл. Розрахований на основі даних для популяції середній об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) осимертинібу становить 918 л, що свідчить про активний розподіл у тканинах. In vitro зв’язування осимертинібу з білками плазми крові становить 94,7% (5,3% вільного). Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв’язується з білками плазми крові щурів та людини, альбуміном сироватки крові та гепатоцитами щурів та людини.
Біотрансформація. Дослідження in vitro демонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP 3A4 та CYP 3A5. Однак, за наявних даних, існування альтернативних метаболічних шляхів не можна повністю виключити. Згідно даних досліджень in vitro були ідентифіковані два фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю лікарського засобу Тагріссо, тоді як AZ5104 характеризується більшою потужністю стосовно EGFR — як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’являються у плазмі крові після введення лікарського засобу Тагріссо пацієнтам, з медіаною T_max 24 (4–72) та 24 (6–72) год відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8%, а 2 метаболіти — 0,08 та 0,07% загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв’язується з білками плазми крові. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550, у перерахунку на AUC, дорівнює приблизно 10% рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.
Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окиснення та деалкілування. Щонайменше 12 компонентів були виявлені в проаналізованих за результатами об’єднаних досліджень зразках сечі та калу людей, при цьому 5 компонентів становили >1% дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 — 1,9; 6,6 та 2,7% дози, тоді як цистеїніловий аддукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) — 1,5 та 1,9% дози відповідно.
За результатами досліджень in vitro осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.
Виведення. Після однократного перорального застосування препарату у дозі 20 мг 67,8% дози виявлено у калі (1,2% у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2% прийнятої дози (0,8% у вигляді вихідної сполуки) було виявлено у сечі на 84-й день збирання зразків. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2% виведеного препарату; 0,8% виводиться з сечею, а 1,2% — з калом.
Взаємодія з транспортними білками. Дослідження in vitro показали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3. In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях.
За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але у терапевтичних дозах клінічно значущі взаємодії є малоймовірними. На основі даних in vitro з’ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Особливі категорії пацієнтів. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n=1367), не виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованою експозицією у рівноважному стані (AUC_ss) та віком (діапазон: 25–91 рік), статтю (65% жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдів, монголоїдів, зокрема японців та китайців, і темношкірих пацієнтів, які не належать до монголоїдної раси), лінією терапії та курінням (n=34 курців, n=419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріатою, що зумовлює зміни менше як на 20% AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 88 до 43 кг відповідно (95% до 5% квантилі) порівняно з AUC_ss для медіанної маси тіла 61 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла від <43 до >88 кг, доля метаболіту AZ5104 коливалася від 11,8 до 9,6%, тоді як доля метаболіту AZ7550 коливалася від 12,8 до 8,1% відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріатою, що зумовлює зміни з <30% зміни AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні рівня альбуміну в сироватці крові від 29 до 46 г/л відповідно (95 до 5% квантилі) порівняно з AUC_ss для медіанного вихідного рівня альбуміну в сироватці крові 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці у масі тіла чи вихідному рівні альбуміну в сироватці крові не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції печінки. Осимертиніб виводиться переважно через печінку. У клінічному дослідженні у пацієнтів з різними типами поширених солідних пухлин і з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом — П’ю, середній бал — 5,3, n=7) або помірного (клас B за Чайлдом — П’ю, середній бал — 8,2, n=5) ступеня не виявлено збільшення експозиції лікарського засобу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n=10) після одноразового прийому 80 мг лікарського засобу Тагріссо. Співвідношення середніх геометричних значень (90% ДІ) AUC і C_max осимертинібу становило 63,3% (47,3–84,5) та 51,4% (36,6–72,3) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 68,4% (49,6–94,2) та 60,7% (41,6–88,6) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня; AUC і C_max метаболіту AZ5104 становили 66,5% (43,4–101,9) та 66,3% (45,3–96,9) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 50,9% (31,7–81,6) та 44,0% (28,9–67,1) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня порівняно з експозицією препарату у пацієнтів з нормальною функцією печінки. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АлАТ, АсАТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки — альбумін у сироватці крові — впливає на фармакокінетику осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АсАТ або АлАТ >2,5 × верхня межа норми (ВМН) або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, — >5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну >1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю 134 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції нирок. У клінічному дослідженні після одноразового перорального застосування лікарського засобу Тагріссо в дозі 80 мг у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CLcr) від 15 до <30 мл/хв; n=7) AUC збільшилася в 1,85 раза (90% ДІ: 0,94–3,64), а C_max збільшилася в 1,19 раза (90% ДІ: 0,69–2,07) порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr ≥90 мл/хв; n=8). Окрім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (CLcr від 60 до <90 мл/хв), 254 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (CLcr від 30 до <60 мл/хв), 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до <30 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr ≥90 мл/хв), експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Пацієнтів з CLcr ≤10 мл/хв не включали у клінічні дослідження.
Пацієнти з метастазами в головний мозок. Знімки позитронно-емісійної томографії після введення мікродоз [¹¹C]осимертинібу пацієнтам з EGFR-мутованим НДКРЛ та метастазами в головний мозок (n=4) і здоровим добровольцям (n=7) показали, що співвідношення концентрацій лікарського засобу в головному мозку до плазми крові (Kp) було подібним, і що [¹¹C]осимертиніб швидко долав ГЕБ та рівномірно розподілявся в усіх ділянках мозку як у пацієнтів, так і у здорових добровольців.

Тагріссо як монотерапію застосовують:
− як ад’ювантну терапію після повної резекції пухлини у дорослих пацієнтів зі стадією IB–IIIA НДКРЛ, що має мутації EGFR: делеції в екзоні 19 або заміну (L858R) в екзоні 21 (див. Фармакодинаміка);
— як терапію першої лінії місцево-поширеного або метастатичного НДКРЛ з активуючими мутаціями EGFR у дорослих пацієнтів;
— для лікування місцево-поширеного або метастатичного НДКРЛ з позитивним статусом мутації Т790М EGFR у дорослих пацієнтів.

лікування лікарським засобом Тагріссо слід починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракових лікарських засобів.
Вирішуючи питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо, необхідно визначити наявність мутації EGFR (у зразках пухлини для ад’ювантної терапії та у зразках пухлини або плазми крові при місцево-поширеному раку або метастазах) за допомогою валідованого методу аналізу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дозування. Рекомендована доза становить 80 мг осимертинібу один раз на добу.
Пацієнти мають отримувати лікування в ад’ювантному режимі до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Тривалість лікування більше 3 років не вивчалася.
Пацієнти з місцево-поширеним або метастатичним раком легень мають отримувати лікування до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
Якщо прийом чергової дози препарату Тагріссо пропущений, дозу слід прийняти, за винятком випадків, коли до наступного планового прийому залишилося менше 12 год.
Лікарський засіб Тагріссо потрібно приймати в один і той же час дня, незалежно від прийому їжі.
Корекція дозування. Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості може виникнути потреба у перериванні прийому та/або зниженні дози препарату. Якщо необхідно знизити дозу, то її слід знизити до 40 мг один раз на добу.
Вказівки щодо зниження дози у зв’язку з побічними реакціями токсичності представлені у табл. 7.
Таблиця 7
Рекомендовані дози корекції Тагріссо

^aІнтенсивність клінічних побічних реакцій визначають згідно із Загальними термінологічними критеріями для небажаних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США) версії 4.0.
^bДля отримання додаткової інформації див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Q–Tc: інтервал Q–T з поправкою на ЧСС.

Особливі категорії пацієнтів. Корекція дози відповідно до віку, маси тіла, статі, етнічної належності чи наявності звички до куріння не потрібна (див. Фармакокінетика).
Порушення функції печінки. За результатами клінічних досліджень встановлено, що корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом — П’ю) або помірного (клас B за Чайлдом — П’ю) ступеня не потрібна.
Аналогічно на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози для пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (рівень загального білірубіну ≤ВМН та АсАТ >ВМН або рівень загального білірубіну від >1,0 до 1,5 × ВМН та будь-який рівень АсАТ) або помірним порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну у 1,5–3 рази вищий від ВМН та будь-який рівень АсАТ) не рекомендується. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не встановлені. Доки не з’являться додаткові дані, застосування лікарського засобу у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (див. Фармакокінетика).
Порушення функції нирок. Згідно з результатами клінічних досліджень і популяційного фармакокінетичного аналізу, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня не потрібна. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (CLcr <15 мл/хв, розрахунок за формулою Кокрофта — Голта) або для пацієнтів на діалізі не встановлені. Лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з обережністю (див.  Фармакокінетика).
Спосіб застосування. Цей лікарський засіб призначений тільки для перорального застосування. Таблетку необхідно ковтати цілою, запиваючи рідиною, не подрібнюючи, не розділяючи і не розжовуючи її.
Якщо пацієнт не може проковтнути таблетку, її можна розчинити у 50 мл негазованої води. Для цього таблетку поміщають у воду, не подрібнюючи, розмішують до повного розчинення та негайно ковтають. Щоб бути впевненим, що у склянці нічого не залишилося, додають ще пів склянки води і негайно випивають. Інші рідини додавати не слід.
Якщо необхідне введення препарату через назогастральний зонд, чинять так само, як описано вище, але використовують об’єм 15 мл для початкового розчинення і 15 мл — для виполіскування залишків. Отримані 30 мл рідини слід ввести через назогастральний зонд згідно з інструкцією його виробника та належно промити трубку водою. Розчинену таблетку та залишок води слід прийняти протягом 30 хв з моменту додавання таблетки у воду.
Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Тагріссо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Не слід застосовувати разом із лікарським засобом Тагріссо звіробій (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

короткий опис профілю безпеки
Дослідження за участю пацієнтів із НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR . Описані нижче дані відображають застосування препарату Тагріссо 1479 пацієнтів із НДКРЛ з наявністю мутації EGFR.
Ці пацієнти приймали препарат Тагріссо у дозі 80 мг/добу в двох рандомізованих дослідженнях ІІІ фази (ADAURA, ад’ювантна терапія; FLAURA, перша лінія терапії; AURA3, друга лінія), двох дослідженнях однієї групи (AURAex та AURA2 — друга або подальша лінія терапії) і одному дослідженні І фази (AURA1, перша або подальша лінія терапії) (див. Фармакодинаміка).
Більшість побічних реакцій відповідали критеріям 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Найчастішими побічними реакціями були діарея (47%), висип (45%), пароніхія (33%), сухість шкіри (32%) та стоматит (24%). Побічні реакції 3-го та 4-го ступенів тяжкості в обох дослідженнях становили 10 та 0,1% відповідно. У пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг/добу, зниження дози внаслідок побічних реакцій було потрібне 3,4% пацієнтів. Випадки відміни препарату внаслідок побічної реакції становили 4,8%.
У клінічних дослідженнях були виключені пацієнти з анамнезом ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ у медичному анамнезі. Пацієнтів із клінічно значущими відхиленнями від норми ритму або провідності за даними ЕКГ у спокої (наприклад із тривалістю інтервалу Q–Tc >470 мс) у ці дослідження не включали. Пацієнтам визначали ФВ ЛШ у процесі відбору та надалі кожні 12 тиж.
Табличний перелік побічних реакцій. Побічні реакції представлені за категоріями частоти у табл. 8 на основі частоти повідомлень про порівнянні побічні реакції в об’єднаному наборі даних стосовно 1479 пацієнтів з НДКРЛ наявністю мутації EGFR, які раніше вже отримували лікування і приймали лікарський засіб Тагріссо в дозі 80 мг/добу у дослідженнях ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex та AURA2 та AURA1.
Побічні реакції перелічені за класами системам органів згідно з Медичним словником для нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожної групи за системами органів побічні реакції розміщені у порядку зниження частоти. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності. Крім цього, відповідні категорії частоти побічних реакцій представлені згідно з критеріями Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III) таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).
Таблиця 8
Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA^a

^aДані являють собою об’єднані дані досліджень ADAURA, FLAURA і AURA (AURA3, AURAex, AURA2 і AURA1); узагальнено тільки реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу лікарського засобу Тагріссо як рандомізоване лікування.
^bЗагальні термінологічні критерії для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI) (США), версія 4.0.
^cВключає такі випадки: дефект епітелію рогівки, ерозія рогівки, кератит, точковий кератит.
^dВключає такі випадки: ІХЛ та пневмоніт.
^eПовідомлено про 5 реакцій 5-го ступеня тяжкості згідно зі CTCAE (летальних).
^fВключає такі випадки: утворення виразок у порожнині рота, стоматит.
^gВключає такі випадки: акне, дерматит, акнеформний дерматит, медикаментозний висип, еритема, фолікуліт, пустули, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, пустульозний висип, свербіжний висип, везикулярний висип, ерозія шкіри.
^hВключає такі випадки: розлади з боку нігтьового ложа, інфекція нігтьового ложа, запалення нігтьового ложа, зміна кольору нігтів, розлад з боку нігтів, дистрофія нігтів, інфекція нігтів, пігментація нігтів, нерівність нігтів, токсичні зміни з боку нігтів, оніхалгія, оніхоклазія, оніхолізис, оніхомадезис, оніхомаляція, пароніхія.
ⁱВключає сухість шкіри, екзему, тріщини шкіри, ксеродерму, ксероз.
^jВключає свербіння повік, свербіння, генералізоване свербіння.
^kП’ять з 1479 пацієнтів у дослідженнях ADAURA, AURA та FLAURA повідомляли про поліморфну еритему. Також були отримані післяреєстраційні повідомлення про поліморфну еритему, зокрема 7 повідомлень з післяреєстраційного моніторингового дослідження (N=3578).
^lРозрахункова частота. Верхня межа 95% ДІ для точкової оцінки становить 3/1142 (0,3%).
^mОдин випадок зареєстрували в післяреєстраційному дослідженні, а частоту встановили за даними випробувань ADAURA, FLAURA та AURA та післяреєстраційного дослідження (N=5057).
ⁿВідповідає частоті випадків у пацієнтів з подовженням інтервалу Q–TcF >500 мс.
^oПредставлено частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.
^pВідповідає зниженню на 10 або більше відсоткових пунктів та менш ніж на 50%.
Опис окремих небажаних реакцій. ІХЛ. У дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA частота ІХЛ становила 11% серед пацієнтів-японців, 1,6% — серед пацієнтів монголоїдної раси (але не японців) та 2,5% у пацієнтів не монголоїдної раси. Медіана часу до початку ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій становила 84 дні (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Подовження інтервалу Q–Tc. Із 1479 пацієнтів досліджень ADAURA, FLAURA і AURA, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо у дозі 80 мг, в 0,8% пацієнтів (n=12) виявлено інтервал Q–Tc >500 мс, а в 3,1% пацієнтів (n=46) відзначалося збільшення порівняно з вихідним значенням інтервалу Q–Tc більше як на 60 мс. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується зростання величини подовження інтервалу Q–Tc, залежне від концентрації лікарського засобу Тагріссо. Про випадки аритмії, пов’язані з довжиною інтервалу Q–Tc, у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA не повідомлялося (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Фармакодинаміка).
Ефекти з боку ШКТ. У дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA діарея зареєстрована у 47% пацієнтів, з них у 38% — реакції 1-го ступеня тяжкості, у 7,9% — реакції 2-го ступеня та у 1,4% — реакції 3-го ступеня; реакцій 4-го або 5-го ступеня тяжкості не зареєстровано. Зниження дози знадобилося у 0,3% пацієнтів, а перерва у лікуванні досліджуваним препаратом — у 2%.
Чотири реакції (0,3%) зумовили відміну досліджуваного препарату. У дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA3 медіана часу до появи побічної реакції становила 22, 19 і 22 дні відповідно, а медіана тривалості реакції 2-го ступеня тяжкості — 11, 19 і 6 днів відповідно.
Гематологічні події. На початку терапії лікарським засобом Тагріссо спостерігали зменшення середньої кількості лейкоцитів, лімфоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. З часом ці показники стабілізувалися, а потім залишалися вище нижньої межі норми. Повідомлялося про такі побічні реакції, як лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія, більшість з яких були легкого чи середнього ступеня тяжкості й не призводили до переривання лікування. На тлі лікування осимертинібом було зареєстровано поодинокі випадки апластичної анемії, в тому числі з летальними наслідками. Прийом осимертинібу потрібно припинити пацієнтам з підтвердженою апластичною анемією (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнти літнього віку. У дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA3 (N=1479) 43% пацієнтів мали вік ≥65 років, 12% мали вік ≥75 років. Порівняно з молодшими людьми (<65 років), у пацієнтів віком ≥65 років частіше повідомлялося про побічні реакції, що зумовили зміни дозування досліджуваного препарату (перерви у прийомі або зниження дози) (16 та 9%). Типи зареєстрованих побічних реакцій були однаковими незалежно від віку пацієнтів. У пацієнтів старшого віку частіше спостерігалися побічні реакції ≥3-го ступеня порівняно з молодшими пацієнтами (13 та 8%). Загалом різниці в ефективності лікування між літніми та молодшими пацієнтами не спостерігалося. Аналогічна картина стосовно безпеки та ефективності спостерігалася при аналізі даних досліджень ІІ фази AURA.
Низька маса тіла. Пацієнти з низькою масою тіла (<50 кг), які отримували Тагріссо у дозі 80 мг, повідомляли про вищу частоту побічних реакцій ступеня ≥3 (46 проти 31%) та збільшення Q–Tc (12 проти 5%), ніж пацієнти з більшою масою тіла (≥50 кг).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.

оцінювання статусу щодо мутації EGFR. При вирішенні питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо як ад’ювантної терапії дорослим пацієнтам із НДКРЛ після повної резекції пухлини важливою умовою придатності пацієнтів до лікування є позитивний статус мутації EGFR (делеції в екзоні 19 (Ex19del) або заміні мутації (L858R) в екзоні 21). Необхідно провести валідований метод аналізу у клінічній лабораторії з використанням ДНК пухлинної тканини, отриманої після біопсії або з хірургічного зразка.
Вирішуючи питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо для лікування місцево-поширеного або метастатичного НДКРЛ, необхідно визначити позитивний статус щодо мутації EGFR. Слід провести валідований аналіз з використанням пухлинної ДНК, отриманої зі зразка тканини, або циркулюючої пухлинної ДНК, отриманої зі зразка плазми крові.
Позитивний результат визначення мутації EGFR (активуючі мутації EGFR для терапії першої лінії або мутації T790M після прогресування на фоні або після терапії ITK EGFR) за допомогою аналізу тканини або плазми крові свідчить, що пацієнтові підходить лікування лікарським засобом Тагріссо. Однак, якщо використовується аналіз на циркулюючу пухлинну ДНК у плазмі крові і його результат негативний, рекомендується провести контрольний аналіз тканини, якщо можливо, з огляду на ймовірність хибно-негативного результату аналізу плазми крові.
Потрібно використовувати лише достовірний, надійний та чутливий аналіз із доведеною ефективністю при визначенні наявності мутації EGFR.
ІХЛ. Тяжкі, небезпечні для життя чи летальні випадки ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій (наприклад пневмоніт) спостерігалися у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у клінічних дослідженнях. У більшості випадків після перерви у лікуванні було досягнуте поліпшення стану чи одужання. Пацієнтів з ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, в анамнезі або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ не включали у клінічні дослідження (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
ІХЛ або ІХЛ-подібні побічні реакції зареєстровані у 3,7% із 1479 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA. Повідомлялося про п’ять летальних випадків при місцево-поширеному раку або метастазах. Про летальні випадки на фоні ад’ювантної терапії не повідомлялося. Частота ІХЛ становила 10,9% серед пацієнтів-японців, 1,6% серед пацієнтів монголоїдної раси та 2,5% у пацієнтів іншого (немонголоїдної раси) походження (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Необхідно провести ретельне обстеження усіх пацієнтів із гострою появою та/або незрозумілим погіршенням симптомів з боку органів дихання (задишка, кашель, підвищення температури тіла), щоб виключити ІХЛ. Лікування препаратом слід призупинити, доки не буде з’ясовано причини цих симптомів. Якщо діагностовано ІХЛ, лікарський засіб Тагріссо слід відмінити і розпочати відповідне лікування за потреби. Можливість повторного введення Тагріссо слід розглядати лише після ретельного зважування користі та ризику для певного пацієнта.
Синдром Стівенса — Джонсона. Повідомлення про випадки синдрому Стівенса — Джонсона у зв’язку з лікуванням лікарським засобом Тагріссо надходили рідко. Перед початком лікування пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми цієї патології. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про синдром Стівенса — Джонсона, слід негайно припинити застосування лікарського засобу Тагріссо тимчасово або остаточно.
Подовження інтервалу Q–Tc трапляється у пацієнтів, які приймають лікарський засіб Тагріссо. Подовження інтервалу Q–Tc може спричинити підвищення ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад шлуночкової тахікардії за типом пірует) або раптової смерті. Про випадки аритмії у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA не повідомляється (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Пацієнтів із клінічно значущими відхиленнями ритму або провідності від норми за даними ЕКГ у спокої (наприклад інтервал Q–Tc >470 мс) у ці дослідження не включали (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
По можливості слід уникати застосування осимертинібу пацієнтам із вродженим синдромом подовженого Q–T. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, порушеннями електролітного балансу або у тих, хто приймає лікарські засоби, які можуть спричиняти подовження інтервалу Q–Tc, необхідно забезпечити періодичний контроль за допомогою ЕКГ та рівня електролітів. Якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу Q–Tc >500 мс за даними принаймні двох окремо записаних ЕКГ, лікування лікарським засобом слід призупинити, доки значення інтервалу Q–Tc не буде меншим 481 мс або повернеться до вихідного рівня, якщо інтервал Q–Tc є довшим або дорівнює 481 мс; після цього прийом лікарського засобу Тагріссо можна поновити у зниженій дозі, як це показано у табл. 7. Слід остаточно відмінити осимертиніб, якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу Q–Tc у поєднанні з одним із зазначених нижче проявів: шлуночкова тахіаритмія за типом пірует (torsade de pointes), поліморфна шлуночкова тахікардія, симптоми серйозної аритмії.
Зміни скоротливої здатності серцевого м’яза. У клінічних дослідженнях спостерігалося зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) на ≥10 відсоткових пунктів, а зменшення більш як на 50% спостерігалося у 3,2% (40/1233) пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо і пройшли оцінювання ФВ ЛШ на вихідному рівні та принаймні одне контрольне оцінювання ФВ ЛШ. У пацієнтів із факторами ризику серцево-судинних захворювань та у пацієнтів зі станами, що можуть впливати на ФВ ЛШ, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, у тому числі оцінювання ФВ ЛШ на вихідному рівні та під час лікування. Якщо під час лікування у пацієнтів з’являються значущі ознаки/симптоми з боку серця, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, що включає оцінювання ФВ ЛШ. У плацебо-контрольованому дослідженні ад’ювантної терапії (ADAURA) у 1,6% (5/312) пацієнтів, які отримували Тагріссо, та у 1,5% (5/331) пацієнтів, які отримували плацебо, ФВ ЛШ зменшилася на ≥10 відсоткових пунктів або різко знизилася до <50%.
Кератит спостерігався у 0,7% (n=10) із 1479 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у дослідженнях ADAURA, FLAURA та AURA. Пацієнтів, в яких з’явилися ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява чи загострення запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затьмарення зору, біль в оці та/чи почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога (див. ЗАСТОСУВАННЯ, табл. 7).
Апластична анемія. На тлі лікування осимертинібом були зареєстровані поодинокі випадки розвитку апластичної анемії, в тому числі з летальними наслідками. Перед початком лікування необхідно проінформувати пацієнтів про ознаки та симптоми апластичної анемії, які, крім іншого, включають стійке підвищення температури тіла, гематоми, кровотечу, блідість, інфекцію та втомлюваність. Якщо виникають ознаки та симптоми, що вказують на розвиток апластичної анемії, потрібно розглянути питання про ретельне спостереження за станом пацієнта та переривання або припинення прийому осимертинібу. Прийом осимертинібу слід припинити пацієнтам з підтвердженою апластичною анемією (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Вік і маса тіла. Пацієнти літнього (>65 років) віку або пацієнти з низькою масою тіла (<50 кг) можуть мати підвищений ризик розвитку побічних ефектів рівня ≥3. Рекомендується проводити ретельний моніторинг стану цих пацієнтів (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Натрій. Цей лікарський засіб містить <1 ммоль натрію (23 мг) на 1 таблетку, тобто є практично вільним від натрію.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Пацієнтам рекомендується користуватися ефективними протизаплідними засобами протягом таких періодів після закінчення лікування цим лікарським засобом: не менше 2 міс для жінок і 4 міс — для чоловіків. Ризик зниження дії гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.
Вагітність. Дані щодо застосування осимертинібу вагітними жінками відсутні чи обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (ембріолетальність, сповільнення росту плода та неонатальну загибель). З огляду на механізм дії та доклінічні дані, очікується що осимертиніб може чинити шкідливий вплив на плід, якщо його приймає вагітна. Тагріссо не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування саме осимертинібом.
Годування грудьми. Невідомо, чи потрапляє осимертиніб та його метаболіти в грудне молоко людини. Інформація щодо екскреції осимертинібу або його метаболітів у молоко тварин недостатня. Однак осимертиніб та його метаболіти виявлені у грудного потомства тварин, при цьому спостерігався небажаний вплив на ріст та виживаність потомства. Ризик для дитини грудного віку не можна виключити. Годування грудьми слід припинити під час лікування лікарським засобом Тагріссо.
Фертильність. Дані щодо впливу лікарського засобу Тагріссо на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах показують, що осимертиніб впливає на репродуктивні органи самців та самок і може погіршувати фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Тагріссо не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

фармакокінетичні взаємодії. Потужні індуктори CYP 3A4 можуть знижувати вплив осимертинібу. Осимертиніб може підвищувати вплив субстратів BCRP та P-глікопротеїну (P-gp).
Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації осимертинібу в плазмі крові. Дослідження іn vitro показали, що метаболізм І фази осимертинібу відбувається переважно за участю CYP 3A4 та CYP 3A5. У клінічному фармакокінетичному дослідженні, в якому пацієнти одночасно приймали 200 мг ітраконазолу двічі на добу (потужний інгібітор CYP 3A4), не спостерігалося клінічно значущого впливу на експозицію осимертинібу (AUC збільшилася на 24%, а C_max зменшилася на 20%). Отже, вплив інгібіторів CYP 3A4 на експозицію осимертинібу малоймовірний. Інші ферменти-каталізатори не виявлені.
Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації осимертинібу в плазмі крові. У пацієнтів у клінічному фармакокінетичному дослідженні рівноважна AUC осимертинібу була нижчою на 78% при одночасному введенні рифампіцину (600 мг/добу протягом 21 днів). Подібним чином, AUC метаболіту AZ5104 знизилася на 82%, а C_max на 78%. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP 3A (наприклад фенітоїну, рифампіцину та карбамазепіну) з лікарським засобом Тагріссо. Помірно потужні індуктори CYP 3A4 (наприклад босентан, ефавіренз, етравірин, модафініл) також можуть знижувати вплив осимертинібу, і тому їх слід застосовувати з обережністю; рекомендується за можливості уникати їх одночасного застосування. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувати корекцію дозування лікарського засобу Тагріссо, відсутні. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Вплив засобів, що знижують кислотність шлункового соку, на осимертиніб. У клінічному фармакокінетичному дослідженні одночасний прийом омепразолу не спричинив клінічно значущих змін впливу осимертинібу. Засоби, що впливають на рН шлункового соку, можна приймати одночасно з препаратом Тагріссо без обмежень.
Діючі речовини, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися під впливом лікарського засобу Тагріссо. На основі даних досліджень in vitro з’ясовано, що осимертиніб є конкурентним інгібітором транспортерів BCRP.
У клінічному дослідженні фармакокінетики при одночасному прийомі препарату Тагріссо із розувастатином (чутливим субстратом BCRP) спостерігалося підвищення AUC і C_max розувастатину на 35 і 72% відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом та вузьким терапевтичним індексом, потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених препаратів у результаті підвищення експозиції на фоні прийому лікарського засобу Тагріссо (див. Фармакокінетика).
У клінічному дослідженні фармакокінетики при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із симвастатином (чутливим субстратом CYP 3A4) спостерігалося зниження AUC і C_max симвастатину на 9 і 23% відповідно. Ці зміни є невеликими і, ймовірно, не мають клінічного значення. Клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії з субстратами CYP 3A4 малоймовірні. Не можна виключити ризик зниження впливу гормональних контрацептивів.
У клінічному дослідженні взаємодії з ферментами, регульованими прегнан-Х-рецептором (PXR), при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із фексофенадином (субстратом P-gp) відмічали підвищення AUC і C_max фексофенадину на 56% (90% ДІ 35–79) та 76% (90% ДІ 49–108) після одноразової дози і на 27% (90% ДІ 11–46) та 25% (90% ДІ 6–48) у рівноважному стані відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби, що залежать від диспозиції P-gp та з вузьким терапевтичним індексом (наприклад дигоксин, дабігатран, аліскірен), потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених лікарських засобів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому лікарського засобу Тагріссо (див. Фармакокінетика).

у клінічних дослідженнях лікарського засобу Тагріссо обмежена кількість пацієнтів приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі до 240 мг/добу без розвитку дозолімітувальної токсичності. У цих дослідженнях у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо по 160 та 240 мг/добу, спостерігалося підвищення частоти і тяжкості деяких типових ІТК EGFR-індукованих побічних реакцій (переважно діареї та шкірного висипу) порівняно з тими, хто приймав дозу 80 мг. Досвід випадкового передозування у людини обмежений. Усі випадки були в окремих пацієнтів, які помилково прийняли додаткову дозу лікарського засобу Тагріссо, що не зумовило жодних клінічних наслідків.
Специфічного лікування у разі передозування лікарського засобу Тагріссо не існує. Якщо є підозра на передозування, прийом лікарського засобу Тагріссо слід призупинити і розпочати симптоматичне лікування.

в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі <30 °C.