Намібор® ліофілізат для розчину для ін'єкцій 3,5 мг флакон №1

Бортезоміб - 3,5 мг

фармакодинаміка. Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і спричиняє каскад реакцій, що призводить до апоптозу.
Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з Т_½ 20 хв і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактору ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB — це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.
Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.
Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.
Фармакокінетика. Абсорбція. Після в/в болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².
Розподіл. V_d бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 л при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83%. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.
Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезомібдеборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.
Виведення. Середній Т_½ бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 год. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год — після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.
Особливі групи хворих. Порушення функцій печінки. Згідно з отриманими даними з вивчення впливу порушень функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу помірний ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60% у пацієнтів із середніми та тяжкими порушеннями функцій печінки. Для цих пацієнтів рекомендуються корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.
Порушення функцій нирок. При вивченні фармакокінетики бортезомібу у пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня (у тому числі у пацієнтів, які знаходилися на діалізі) дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_max) була порівнянною в усіх групах.

лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).
Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).
Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).
Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.
Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)
Монотерапія. Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла в/в 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії Намібором, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 год.
Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування Намібору як монотерапії. У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Намібором необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування Намібором можна відновити в дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м² знизити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² знизити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або виявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни Намібору, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.
Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія. При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до табл. 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі Намібор^® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Таблиця 1
Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої Намібором нейропатії

*На основі змін дозувань у дослідженнях множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.
**Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.
***Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим.
Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла в/в 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 год.
Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом 1-годинної в/в інфузії після ін’єкції бортезомібу.
Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у випадку, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.
Комбінована терапія з дексаметазоном. Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла в/в 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 год.
Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування Намібором.
Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після 4 циклів, можуть подовжувати лікування даною комбінацією упродовж максимум 4 додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.
Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою. Див. рекомендації щодо корекції дози Намібору при монотерапії, наведені вище.
Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин
Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном. Намібор (бортезоміб) необхідно вводити в/в у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном упродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (табл. 2). У циклах 1–4 Намібор вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5–9 Намібор вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 год.
Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.
Таблиця 2
Рекомендований режим дозування Намібору при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном
Намібор 2 рази на тиждень (1–4-й цикли)

Намібор 1 раз на тиждень (5–9-й цикли)

M — мелфалан, P — преднізон.
Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном. Перед початком нового циклу лікування кількість тромбоцитів має становити ≥70•10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів має становити ≥1,0•10⁹/л, негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.
Таблиця 3. Корекція дози під час наступних циклів терапії Намібором у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.
Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)
Комбінована терапія з дексаметазоном. Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла в/в 2 рази на тиждень упродовж 2 тиж (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 год.
Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Намібором.
Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.
Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом. Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла в/в 2 рази на тиждень упродовж 2 тиж (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12–28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 год.
Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Намібором.
Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід підвищити до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, у подальшому дозу можна підвищити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (табл. 4).
Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.
Таблиця 4. Рекомендований режим дозування Намібору при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Dx — дексаметазон; Т — талідомід.
^аДозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.
^bПацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.
Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які підлягають трансплантації. Для корекції дози при виникненні нейропатій див. табл. 1.
У разі необхідності застосовування Намібору з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. інструкції для застосування цих лікарських засобів.
Нелікована мантійноклітинна лімфома
Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP). Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла в/в 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 год. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.
Лікарські засоби, які слід застосовувати шляхом в/в інфузій у 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування Намібором: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід — 750 мг/м², доксорубіцин — 50 мг/м².
Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м² у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування Намібором.
Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою
Перед початком нового циклу лікування:
– кількість тромбоцитів має становити ≥100 000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має становити ≥1500 кл/мкл,
– кількість тромбоцитів має становити ≥75 000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,
– рівень гемоглобіну ≥8 г/дл,
– негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.
Слід призупинити лікування Намібором при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням Намібору, або гематологічної токсичності ≥ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у табл. 5.
Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.
Таблиця 5. Корекція дози під час терапії у пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Якщо Намібор застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.
Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку. На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.
Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.
У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з попередньо нелікованою мантійноклітинною лімфомою пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).
Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування Намібором з дози 0,7 мг/м² упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим підвищенням дози до 1,0 мг/м² або зниженням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.
Таблиця 6. Рекомендації щодо зміни початкових доз Намібору пацієнтам з порушеннями функції печінки

ВМН — верхня межа норми.
*На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).
Пацієнти з порушеннями функцій нирок. На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну >20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну <20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.
Спосіб застосування. Намібор застосовувати шляхом в/в введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.
Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3–5-секундної в/в болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз Намібору має минати не менше 72 годин.
Діти. Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям не встановлені.

підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.
У разі застосування Намібору в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

серед тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко — про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями у ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висип, оперізувальний лишай та міалгія.
Множинна мієлома. Побічні реакції, наведені у табл. 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо визначити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у ході клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинговому періоді.
Таблиця 7

*Групування більше ніж одного терміну MedDRA.
^#З постмаркетингових джерел.
^аПогіршення стану пацієнта — загальний термін, що визначається як зменшення маси тіла більше ніж на 5%, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем ХС. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; швидше це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.
Мантійноклітинна лімфома. Профіль безпеки застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP) та пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (<1%) та ішемія міокарда (1,3%). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, АГ, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам з множинною мієломою.
Побічні реакції з частотою ≥1%, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що, можливо або вірогідно, були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у табл. 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та, за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень за участю пацієнтів із множинною мієломою.
Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо визначити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.
Таблиця 8

*Групування більше ніж одного терміна MedDRA.
Опис вибіркових побічних реакцій
Реактивація вірусу Herpes zoster
Множинна мієлома. Згідно з отриманими даними застосування противовірусних засобів у якості профілактики Herpes zoster пацієнтам, яким використовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном, знижувало частоту оперізувального лишаю.
Мантійноклітинна лімфома. Існують дані, що при проведенні профілактики противовірусними засобами у пацієнтів, що отримували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, частота оперізувального лишаю була нижчою, ніж у пацієнтів, які не отримували противірусні засоби.
Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)
Мантійноклітинна лімфома. Повідомлялося про поодинокі випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком серед пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та серед пацієнтів, які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування.
Периферична нейропатія під час комбінованого лікування. Периферична нейропатія включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.
Множинна мієлома. Під час порівняльних досліджень частоти виникнення периферичної нейропатії при індукційному лікуванні бортезомібом у складі комбінованого лікування за схемами VDDx (вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон) та VcDx (бортезоміб, дексаметазон); або TDx (талідомід, дексаметазон) та VcTDx (бортезоміб, талідомід, дексаметазон) повідомлялося про виникнення периферичної нейропатії різних ступенів тяжкості, в тому числі що призвели до припинення лікування, частіше серед груп лікування за схемами VcTDx та VcDx.
Мантійноклітинна лімфома. Загальна частота периферичної нейропатії була незначно вищою серед пацієнтів, які лікувалися за схемою VcR-CAP (бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон), порівняно з групою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон); серед групи VcR-CAP частіше виникали більш тяжкі випадки периферичної нейропатії (≥ІІ та ≥ІІІ стадії периферичної нейропатії, переривання лікування через периферичну нейропатію).
Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування схем лікування VcR-CAP та R-CHOP, серед них показник частоти серйозних побічних реакцій був вищий у групі VcR-CAP порівняно з групою R-CHOP.
Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної лімфоми. У дослідженні застосування бортезомібу у якості повторного лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відмічалася щонайменше часткова відповідь на режим лікування, що містив бортезоміб, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості включали тромбоцитопенію, периферичну нейропатію усіх ступенів тяжкості, анемію, діарею та запор.

загальні застереження. Намібор — це цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.
Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при поводженні з Намібором, оскільки препарат не містить консервантів.
Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки в/в. Не застосовувати бортезоміб інтратекально.
Інструкція щодо приготування р-ну. Приготування р-ну має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.
Перед застосуванням вміст кожного флакона розчинити у 1 мл 0,9% р-ну натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менше ніж за 2 хв. Після розчинення 1 мл р-ну містить 1 мг бортезомібу. Отриманий р-н має бути прозорим та безбарвним, рН розчину 4–7. Приготований р-н слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо наявні часточки або змінився колір, р-н не застосовувати.
Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Якщо Намібор застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо необхідно застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.
Інтратекальне застосування. Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки в/в. Не застосовувати бортезоміб інтратекально.
Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.
Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам з рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була зворотна тромбоцитопенія. Найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Кількість тромбоцитів поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не виявлено. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40% такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50% — у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням.
У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою вища частота тромбоцитопенії ≥3-го ступеня тяжкості спостерігалася у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3-го ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5% пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9% пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.
Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою бортезомібу. Слід призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до <25 000/мкл при монотерапії або до ≤30 000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування бортезомібом, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.
Протягом терапії препаратом Намібор необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.
У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки зворотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не виявлено. Найменша кількість лейкоцитів, як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Кількість лейкоцитів поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідні лікувальні заходи. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.
Реактивація вірусу Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом. За існуючими даними, загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) у пацієнтів із нелікованою множинною мієломою була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон, порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон.
Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7% у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2% у групі лікування за схемою R-CHOP.
Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ). Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів із факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.
Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 міс після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, яку необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань ЦНС. Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування ПМЛ та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібом слід відмінити.
Периферична нейропатія. Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом.
Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, нейропатичний біль або слабкість.
При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози або режиму застосування. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.
Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.
Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.
Судоми. У пацієнтів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.
Артеріальна гіпотензія. Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається упродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (в/в), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості хворих спостерігалися випадки непритомності. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний із вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у тому числі діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендуються гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності звернення до лікаря у разі появи запаморочення, появи переднепритомного стану або втрати свідомості.
Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомлялося про випадки захворювання на PRES пацієнтів, які лікуються бортезомібом. PRES є рідкісним зворотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, АГ, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення і порушення з боку органа зору. Для підтвердження діагнозу проводити сканування головного мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії. При появі PRES лікування бортезомібом потрібно відмінити.
Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під наглядом.
Дослідження ЕКГ. Спостерігалися окремі випадки подовження інтервалу Q–T у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.
Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності. Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про вихідний стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функції легень, спричиненого лікуванням.
У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікуванням бортезомібом.
Повідомлялося про летальний наслідок на початку курсу лікування від синдрому гострої дихальної недостатності двох пацієнтів (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.
Порушення функцій нирок. У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.
Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.
Реакції з боку печінки. Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів з серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.
Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.
Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають перебувати під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватися обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.
Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватися обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.
Потенційно імунокомплексно опосередковані реакції. Імунокомплексно опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит із висипом та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Контрацепція у жінок та чоловіків. Чоловікам та жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 міс після закінчення лікування.
Вагітність. Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.
У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Досліджень пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Намібор не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування Намібором. Якщо Намібор застосовувати у період вагітності або якщо вагітність настає у ході лікування Намібором, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.
Талідомід — лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Намібор у комбінації з талідомідом, слід дотримуватися вимог щодо запобігання вагітності. Щодо додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.
Годування грудьми. Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати грудьми під час лікування бортезомібом.
Фертильність. Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто — із запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто — з непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.
Обмежені дослідження взаємодії лікарських засобів та оцінки впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35% (90% довірчий інтервал 1,032–1,772). Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким слід застосовувати бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).
Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після в/в застосування) на невеликій вибірці пацієнтів не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.
Існують обмежені дані щодо впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, на фармакокінетику бортезомібу: виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45%. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.
Оцінка впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, на основі обмежених даних не показала суттєвих змін фармакокінетики бортезомібу.
Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після в/в застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17%, що не є клінічно важливим.
У хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнтам, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Намібором необхідно контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

у пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням АТ та тромбоцитопенією з летальним наслідком.
Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла.

якщо не використано негайно, препарат після розчинення стабільний протягом 8 год при температурі 25 °С та відносній вологості 60% у темному місці у флаконах або в поліпропіленових шприцах.