ІНСВАДА (INSVADA) (328610) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: repaglinide;

1 таблетка містить репаглініду 1 мг;

допоміжні речовини:

калію полакрилін, меглюмін, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, повідон, гліцерин, полоксамер, кальцію гідрофосфат безводний, магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172).

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки від світло-жовтого до жовтого кольору.

Інші гіпоглікемізуючі препарати, за винятком інсулінів.

Код АТХ А10В Х02.

Фармакодинаміка.

Mеханізм дії

Репаглінід — швидкодіючий пероральний стимулятор секреції інсуліну. Швидко знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи секрецію інсуліну підшлунковою залозою, причому ефект залежить від кількості функціонуючих b-клітин в острівцях залози.

Репаглінід закриває АТФ-залежні калієві канали у мембрані b-клітин спеціальним білком, відмінним від інших стимуляторів секреції інсуліну. Це спричиняє деполяризацію b-клітин і призводить до відкриття кальцієвих каналів, що збільшує вхід у клітину іонів кальцію, які стимулюють секрецію інсуліну.

Ефекти, пов'язані з фармакодинамікою

У хворих на діабет II типу підвищення концентрації інсуліну в крові відбувається протягом 30 хвилин після прийому всередину репаглініду. Це знижує рівень глюкози в крові протягом усього періоду засвоєння прийнятої їжі. Підвищений рівень інсуліну зберігається тільки протягом харчового навантаження. Концентрація репаглініду у плазмі крові швидко знижується, його низький рівень відзначається у хворих на діабет II типу протягом 4 годин після його прийому.

Клінічна ефективність та безпека.

Після прийому від 0,5 до 4 мг репаглініду хворими на діабет II типу було показано дозозалежне зниження концентрації глюкози. На підставі результатів клінічних досліджень рекомендується приймати репаглінід під час основних прийомів їжі (препрандіальний прийом). Препарат зазвичай слід приймати за 15 хвилин перед їдою, однак час прийому може варіювати від прийому безпосередньо перед їдою до 30 хвилин перед їдою.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Репаглінід швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, що призводить до швидкого підвищення його концентрації у плазмі крові. Пік концентрації репаглініду у плазмі крові настає через 1 годину після прийому. Після досягнення піка рівень концентрації у плазмі крові швидко знижується. Фармакокінетика репаглініду характеризується середньою абсолютною біодоступністю 63% (коефіцієнт варіації 11%). Прийом репаглініду безпосередньо перед їдою, за 15 хвилин або 30 хвилин перед їдою або натще істотно не впливає на значення показників фармакокінетики. У ході клінічних досліджень була відзначена висока (60%) варіабельність концентрації репаглініду у плазмі крові різних хворих; в одного і того ж хворого її рівень коливається від низького до помірного (35%). Оскільки підбір дози репаглініду ґрунтується на клінічній реакції хворого, висока варіабельність у різних хворих не впливає на ефективність препарату.

Розподіл

Фармакокінетика репаглініду характеризується низьким об'ємом розподілу (30 л, що відповідає розподілу у внутрішньоклітинній рідині), pепаглінід легко зв'язується (98%) з білками плазми крові.

Елімінація

Pепаглінід швидко елімінується із плазми крові протягом 4–6 годин. Час напіввиведення (t_1/2) становить приблизно 1 годину. Репаглінід повністю метаболізується. Його метаболіти не спричиняють клінічно значущої гіпоглікемії.

Репаглінід і його метаболіти виділяються в основному з жовчю. Невелика фракція (приблизно 8%) уведеної дози виявлена в сечі у вигляді метаболітів. Менше 2% прийнятої дози виявлено у калі.

Особливі групи пацієнтів

Вплив репаглініду збільшується у хворих з печінковою недостатністю і у хворих на цукровий діабет ІІ типу літнього віку. AUC (СВ) після одноразового прийому дози 2 мг (4 мг у пацієнтів з печінковою недостатністю) становило 31,4 нг/мл/год (28,3) у здорових добровольців, 304,9 нг/мл/год (228,0) у хворих з печінковою недостатністю, а також 117,9 нг/мл/год (83,8) у хворих на цукровий діабет ІІ типу літнього віку.

Після 5 діб лікування репаглінідом (2 мг 3 рази на добу) у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну: 20–39 мл/хв), результати показали статистично значуще двократне збільшення експозиції (AUC) і t_1/2 порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Дані відсутні.

Дані з доклінічної безпеки

За результатами загальноприйнятих доклінічних досліджень не виявлено особливої небезпеки репаглініду для людей. У дослідах на тваринах було показано, що репаглінід не чинить тератогенної дії. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Eмбріотоксичність, вади розвитку кінцівок були виявлені у плодів і новонароджених тварин, народжених тваринами, яким на останній стадії вагітності та у період лактації вводили високі дози репаглініду. Репаглінід був виявлений у молоці експериментальних тварин.

Жодних досліджень взаємодії лікарських засобів у дітей та підлітків не проводили.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) у зв'язку з недостатністю даних про безпеку та ефективність застосування репаглініду цій групі хворих.

Цукровий діабет II типу (інсулінонезалежний цукровий діабет, ІНЗЦД), коли за допомогою дієти, зниження маси тіла і фізичних навантажень не вдається досягти задовільного контролю рівня глюкози в крові.

Застосування репаглініду у комбінації з метформіном або тіазолідиндіонами також показано хворим на цукровий діабет II типу, в яких не вдається досягти задовільного контролю глікемії прийомом цих засобів окремо.

Лікування слід розпочинати як доповнення до дієти або фізичних навантажень, щоб зменшити зумовлений прийомами їжі рівень глюкози в крові.

─ Відома гіперчутливість до репаглініду або до інших компонентів препарату;

─ цукровий діабет I типу (інсулінозалежний цукровий діабет), С-пептид-негативний діабет;

─ діабетичний кетоацидоз з наявністю або відсутністю коматозного стану;

─ тяжкі порушення функції печінки;

─ сумісне застосування з гемфіброзилом;

─ вагітність;

─ період годування груддю.

Як відомо, деякі засоби можуть впливати на кліренс репаглініду. Можливість такої взаємодії має враховувати лікар при призначені препарату.

За даними in vitro, у метаболізмі репаглініду в основному беруть участь ферменти CYP2C8 і CYP3А4. Дослідження з участю здорових добровольців показало, що найважливішим ферментом метаболізму репаглініду є 2C8, у той час як 3А4 відіграє незначну роль. Однак блокування 2C8 призводить до підвищення відносного внеску 3А4. Відповідно, метаболізм і кліренс репаглініду можуть змінюватися при застосуванні засобів, які інгібують активність або індукують синтез ферментів сімейства цитохромів Р450. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні репаглініду одночасно з інгібіторами 2C8 і 3А4. За даними in vitro, репаглінід активно надходить у клітини печінки з участю білка, що транспортує органічні аніони (ОАТР1В1 − organic anion transporting protein). Засоби, що інгібують ОАТР1В1 (наприклад, циклоспорин), можуть також потенційно підвищувати концентрацію репаглініду у плазмі крові.

Засоби, що можуть посилювати та/або пролонгувати гіпоглікемічний ефект репаглініду:

гемфіброзил, триметоприм, рифампіцин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, циклоспорин, деферасірокс, клопідогрель, інші протидіабетичні засоби, інгібітори моноаміноксидази (МАО), неселективні бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, октреотид, анаболічні стероїди, алкоголь.

Після одночасного прийому 2 рази на добу 600 мг гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8 і ОАТР1В1) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення AUC у здорових добровольців збільшилося у 8,1 раза, а його C_max у плазмі крові — у 2,4 раза. Тривалість його періоду напіввиведення із плазми крові збільшилася від 1,3 години до 3,7 години, що може підсилювати і пролонгувати цукрознижувальну дію репаглініду, при застосуванні гемфіброзилу концентрація репаглініду в плазмі крові протягом 7 годин збільшилась у 28,6 раза. Одночасне застосування гемфіброзилу і репаглініду протипоказано (див. розділ Протипоказання).

Між фенофібратом і репаглінідом лікарської взаємодії не виявлено.

Після одночасного прийому 2 рази на добу по 160 мг триметоприму (слабкого інгібітору CYP2C8) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення AUC збільшилося у 1,6 раза, його C_max — у 1,4 раза, а t½ — у 1,2 раза; при цьому статистично достовірного впливу на рівень глюкози у крові виявлено не було. Прийом субтерапевтичних доз репаглініду не спричинив фармакодинамічного ефекту. Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, а триметоприму в дозі 320 мг, одночасне застосування цих засобів слід проводити з обережністю. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Прийом протягом 7 діб рифампіцину (потужний індуктор CYP3А4 і CYP2C8, діє як індуктор і інгібітор метаболізму репаглініду) у дозі 600 мг із додаванням на 7 добу репаглініду (одноразова доза 4 мг) призвело до зниження значення AUC на 50% (результат комбінованої індукції та інгібування). Якщо репаглінід приймали через 24 години після прийому останньої дози рифампіцину, значення AUC зменшилося на 80% (результат індукції).

При одночасному застосуванні рифампіцину і репаглініду слід підібрати дозу останнього, яка має ґрунтуватися на даних ретельного моніторингу концентрації глюкози в крові у такі терміни: на початку прийому рифампіцину (гостре інгібування), через кілька діб прийому рифампіцину (комбінована індукція та інгібування), після припинення прийому рифампіцину (тільки індукція) та через 1 тиждень після припинення прийому рифампіцину, коли пройде його індуктивний ефект.

Вплив кетоконазолу (потужний конкурентний інгібітор CYP3А4) на фармакокінетику репаглініду досліджувався у здорових добровольців. Прийом кетоконазолу 2 рази на добу по 200 мг одночасно з репаглінідом (одноразова доза 4 мг) збільшує значення AUC і C_max у 1,2 раза; при цьому профіль концентрації глюкози змінюється менш ніж на 8%.

Одночасне застосування 100 мг ітраконазолу (інгібітор CYP3А4) також досліджували з участю здорових добровольців. Було показано, що при цьому значення AUC збільшилося в 1,4 раза. Істотних змін рівня глюкози в крові в обстежених відзначено не було.

При одночасному застосуванні 250 мг кларитроміцину (інгібітор CYP3A4) і репаглініду у здорових добровольців значення AUC збільшувалося у 1,4 раза, C_max — у 1,7 раза. При цьому AUC інсуліну збільшилося у 1,5 раза (C_max — у 1,6 раза). Механізм цієї взаємодії поки не з'ясовано.

Дослідження з участю здорових добровольців, які приймали репаглінід (одноразова доза 0,25 мг), показало, що циклоспорин (100 мг), який є інгібітором CYP3A4 і ОАТР1В1, у 1,8 раза підвищує максимальну концентрацію репаглініду та у 2,5 раза збільшує значення AUC. Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, одночасного застосування цих засобів слід уникати. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Одночасне призначення деферасіроксу (помірний інгібітор CYP2C8 і CYP3A4) у дозах з розрахунку 30 мг/кг маси тіла на добу протягом 4 днів і репаглініду (одноразова доза 0,5 мг) у здорових добровольців призвело до підвищення тривалості впливу репаглініду (AUC) у 2,3 раза (90% довірчий інтервал [2,03–2,63]) і C_max у 1,6 раза (90% довірчий інтервал [1,42–1,84]), що призвело до незначного (але статистично достовірного) зниження рівня глюкози у крові. Оскільки взаємодії цих засобів при дозах для репаглініду вище 0,5 мг встановлено не було, варто уникати їх одночасного застосування. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібітору CYP2C8 клопідогрелю (доза насичення 300 мг) збільшило значення AUC_0-∞ у 5,1 раза, а продовження застосування (добова доза 75 мг), збільшило значення AUC_0-∞ у 3,9 раза. Спостерігалося незначне статистично значуще зниження рівня глюкози в крові. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Бета-адреноблокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Одночасний прийом циметидину, ніфедипіну, естрогену або симвастатину (субстрати CYP3A4) з репаглінідом істотно не впливає на значення показників його фармакокінетики.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, які були проведені з участю здорових добровольців, показали, що репаглінід клінічно значуще не впливає на фармакокінетику дигоксину, теофіліну та варфарину. Тому при застосуванні цих засобів одночасно з репаглінідом не потрібно проводити підбору дози.

Засоби, що можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект репаглініду:

пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, карбамазепін, тіазиди, кортикостероїди, даназол, тиреоїдні гормони і симпатоміметики. При призначенні або відміні цих засобів у хворих, які приймають репаглінід, необхідно ретельно контролювати зміни рівня глікемії.

Репаглінід слід призначати у разі незадовільного контролю рівня глюкози у крові шляхом дотримання дієти, фізичних навантажень і зниження маси тіла.

Якщо хворий, у якого за допомогою пероральних цукрознижувальних засобів досягнута стабілізація контролю глікемії, піддається стресу (гарячка, травма, інфекційні захворювання або оперативні втручання), то в нього можливі порушення цього контролю. У таких випадках може виникнути необхідність перервати прийом репаглініду і тимчасово перейти на введення інсуліну.

Гіпоглікемія

Репаглінід, подібно до інших стимуляторів секреції інсуліну, може спричинити розвиток гіпоглікемії.

Комбіноване лікування з секретагогами інсуліну

У багатьох хворих зі збільшенням періоду прийому пероральних цукрознижувальних засобів зменшується їх гіпоглікемічний ефект. Це може бути пов'язане з ускладненням діабету або зі зниженням реакції організму на препарат. Цей феномен називається вторинною недостатністю; її слід відрізняти від первинної недостатності, при якій хворий не реагує на препарат прийнятий вперше. Перш ніж поставити діагноз вторинної недостатності, необхідно спробувати змінити дозу, а також перевірити ретельність дотримування хворим рекомендацій щодо режиму харчування та фізичних навантажень.

Репаглінід діє через певну ділянку зв'язування з коротким впливом на b-клітини. Застосування репаглініду в разі вторинної недостатні до секретагогів інсуліну не досліджували в клінічних випробуваннях.

Випробування, у яких досліджувалася б комбінація з іншими секретагогами інсуліну не проводились.

Комбіноване лікування з нейтральним протаміном Хагедорна (НПХ-інсуліном) або тіазолідиндіонами

Були проведені дослідження щодо комбінованого лікування з НПХ-інсуліном або тіазолідиндіонами. Проте необхідна оцінка співвідношення ризик/користь щодо інших видів комбінованого лікування.

Комбіноване лікування з метформіном

При комбінованому лікуванні з метформіном ризик виникнення гіпоглікемії підвищується.

Комбіноване лікування з іншими засобами

Пацієнтам, які отримують засоби, що впливають на метаболізм репаглініду, препарат слід застосовувати з обережністю або не приймати взагалі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Якщо комбіноване лікування необхідне, слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Гострий коронарний синдром

Лікування репаглінідом може бути асоційоване з підвищеним ризиком розвитку гострого коронарного синдрому (наприклад, інфаркту міокарда).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Клінічних досліджень з участю пацієнтів віком від 75 років не проводили.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Ниркова недостатність не впливає на репаглінід. 8% дози репаглініду виводиться нирками і загальний кліренс репаглініду при нирковій недостатності знижується. Оскільки у хворих на цукровий діабет, ускладнений нирковою недостатністю, чутливість до інсуліну підвищується, необхідно дотримуватися обережності при підборі дози препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Клінічних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили.

Ослаблені і виснажені хворі

Підбір початкової і підтримуючих доз, а також титрування препарату таким пацієнтам слід проводити особливо ретельно, щоб запобігти розвитку гіпоглікемії.

Вагітність

Досліджень щодо застосування репаглініду вагітним не проводилося. Застосування препарату слід уникати у період вагітності.

Годування груддю

Досліджень щодо застосування репаглініду жінкам, які годують груддю, не проводили. Препарат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Фертильність

Інформація щодо досліджень репродуктивної токсичності на тваринах наведена у розділі «Дані з доклінічної безпеки».

Репаглінід не має безпосереднього впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, але може призвести до гіпоглікемії.

Хворим слід радити вживати попереджувальних заходів для запобігання гіпоглікемії під час керування транспортними засобами. Це особливо важливо для тих, у кого ослаблені симптоми-провісники гіпоглікемії, або тих, у кого часто виникають епізоди гіпоглікемії. У цих умовах слід оцінити доцільність керування транспортними засобами взагалі.

Препарат слід застосовувати внутрішньо перед кожним основним прийомом їжі (тобто препрандіально), при цьому індивідуально підбирати дозу, щоб оптимізувати контроль глікемії. Крім самоконтролю пацієнтом рівня глюкози в крові і/або сечі лікар періодично має проводити моніторинг концентрації глюкози в крові хворих для того, щоб визначити мінімальну ефективну дозу препарату. Рівень глікозильованого гемоглобіну також є інформативним показником при моніторингу реакції хворого на лікування. Проведення періодичного моніторингу необхідне для виявлення неадекватного зниження концентрації глюкози в крові при застосуванні максимальної рекомендованої дози (тобто первинної недостатності), а також для виявлення відсутності відповідного зниження рівня глюкози в крові після ефективного початкового періоду лікування (тобто вторинної недостатності).

Початкова доза

Підбір доз препарату здійснює лікар відповідно до реакції хворого. Рекомендована початкова доза становить 0,5 мг (застосовувати репаглінід у відповідному дозуванні). Підбір дози починати через 1–2 тижні (термін визначати за реакцією хворого на лікування). Якщо хворий приймав інший пероральний засіб, то початкова доза, що рекомендується, становить 1 мг.

Підтримуюча терапія

Максимальна рекомендована однократна доза препарату перед основними прийомами їжі становить 4 мг. Максимальна добова доза не має перевищувати 16 мг.

Хворі, які приймають інші пероральні гіпоглікемізуючі засоби

Хворих можна одразу перевести з інших пероральних цукрознижувальних засобів на прийом репаглініду. Точного співвідношення між дозами репаглініду та інших пероральних цукрознижувальних засобів не встановлено. Максимальна рекомендована початкова доза для хворих, яких переводять на прийом репаглініду, становить 1 мг перед основними прийомами їжі.

Якщо рівень глюкози в крові недостатньо ефективно контролюється прийомом метформіну, тіазолідиндіонів або репаглініду, ці засоби можна приймати одночасно. Дозу метформіну слід залишити без зміни і одночасно призначити репаглінід. Стартова доза репаглініду становить 0,5 мг (застосовувати репаглінід у відповідному дозуванні). Титрування дози проводити відповідно до концентрації глюкози в крові.

Препарат слід приймати внутрішньо зазвичай за 15 хвилин від початку прийому їжі, проте час прийому може варіювати від безпосередньо перед їдою до 30 хвилин до прийому їжі (тобто препрандіально при двох-, три- і чотириразовому харчуванні). Якщо хворий пропустив прийом їжі (або мав додатковий прийом їжі), він має відповідно пропустити (або додати) прийом дози препарату.

Протягом 6 тижнів репаглінід застосовували у наростаючих щотижня дозах від 4 до 20 мг 4 рази на добу. Ніяких застережень з безпеки не було зареєстровано. Оскільки у цьому дослідженні можливості виникнення гіпоглікемії запобігали завдяки підвищеній калорійності їжі, відносне передозування могло призвести до вираженого зниження концентрації глюкози в крові та розвитку симптомів гіпоглікемії (запаморочення, пітливість, тремор, головний біль). При виникненні таких симптомів слід вжити адекватних заходів, спрямованих на нормалізацію рівня глюкози в крові (прийом вуглеводів). При більш тяжкій гіпоглікемії, що супроводжується судомами, втратою свідомості або коматозним станом, слід ввести глюкозу внутрішньовенно.

Дані з безпеки

Найчастіше спостерігаються побічні ефекти, пов'язані зі змінами рівня глюкози в крові, наприклад гіпоглікемія. Частота виникнення таких реакцій залежить від індивідуальних особливостей хворого: звички у харчуванні, дози препарату, рівень фізичних навантажень і стрес.

З огляду на досвід застосування репаглініду та інших цукрознижувальних засобів можна виділити побічні ефекти, які зустрічаються часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); частота виникнення не визначена (виходячи з наявних даних, дати оцінку неможливо).

З боку імунної системи:

дуже рідко — алергічні реакції*.

З боку обміну речовин:

часто — гіпоглікемія; частота не визначена — гіпоглікемія із втратою свідомості та

гіпоглікемічна кома.

З боку органів зору:

дуже рідко — порушення рефракції*.

З боку серцево-судинної системи:

рідко — серцево-судинні захворювання.

З боку травного тракту:

часто — біль у животі, діарея; дуже рідко — блювання, запор; частота невизначена — нудота.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже рідко — порушення функції печінки, підвищення рівня печінкових ферментів*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:

частота невизначена — реакції гіперчутливості*.

*див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

Алергічні реакції

Генералізовані реакції гіперчутливості (наприклад анафілактичні реакції) або імунні реакції, такі як васкуліти.

Порушення рефракції

Коливання рівня глюкози в крові може призвести до тимчасових порушень гостроти зору, особливо на початку лікування.

Порушення функції печінки, підвищення рівня печінкових ферментів

При лікуванні репаглінідом були відзначені поодинокі випадки підвищення рівня печінкових ферментів. У більшості випадків воно було помірним і короткочасним, і дуже мало хворих були змушені перервати лікування препаратом через підвищення рівня печінкових ферментів. Тяжкі порушення функції печінки спостерігалися дуже рідко.

Реакції гіперчутливості

Реакція гіперчутливості до препарату може проявлятися у вигляді почервоніння, свербежу, висипання і кропив'янки. У зв'язку з різною хімічною структурою не можна підозрювати можливу перехресну алергічну реакцію з препаратами сульфонілсечовини.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ^ºС у недоступному для дітей місці.

По 15 таблеток у блістері; по 2, 4 або 6 блістерів в картонній коробці.

За рецептом.

.

Ривофарм СА, Швейцарія/Rivopharm SA, Switzerland.

Чентро Інсема, 6928 Манно, Швейцарія/Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland.

ІНСУФАР ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД, Велика Британія/INSUPHAR LABORATORIES LIMITED, United Kingdom.