Тецентрик® концентрат для розчину для інфузій 1200 мг/20 мл флакон №1

діюча речовина: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 1200 мг атезолізумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, кислота оцтова льодяна, сахароза, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою рідину від безбарвного до злегка жовтого кольору.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори PD-1/PDL-1 (білку 1/ліганду 1 програмованої смерті клітин).

Код АТХ L01F F05.

Фармакодинаміка.

Meханізм дії

Aтезолізумаб є моноклональним антитілом, що блокує ліганд 1 програмованої смерті клітин (PD-L1). Aтезолізумаб є Fc-сконструйованим гуманізованим неглікозильованим IgG1 каппа-імуноглобуліном, який має розраховану молекулярну масу 145 кДа.

PD-L1 може експресуватися на пухлинних клітинах і/чи пухлиноінфільтруючих імунних клітинах і може сприяти інгібуванню протипухлинної імунної відповіді у мікросередовищі пухлини.

Зв’язування PD-L1 з PD-1 і B7.1 рецепторами, які виявлені на T-клітинах і антигенпрезентуючих клітинах, призводить до пригнічення цитотоксичної T-клітинної активності, T-клітинної проліферації і вироблення цитокінів.

Aтезолізумаб зв’язується з PD-L1 і блокує його взаємодію з рецепторами PD-1 і B7.1, наслідком чого є усунення опосередкованого PD-L1/PD-1 пригнічення імунної відповіді, включаючи активацію протипухлинної імунної відповіді без індукування антитілозалежної клітинної цитотоксичності. У пухлинних моделях ізогенних тварин блокування активності PD-L1 призводило до зменшення пухлинного росту.

Клінічна ефективність

В усіх зазначених нижче дослідженнях зразки пухлини оцінювалися із застосуванням тесту VENTANA PD-L1 (SP142) в центральній лабораторії.

Уротеліальна карцинома

Показання «Уротеліальна карцинома» схвалене в США за прискореною процедурою на підставі частоти відповіді з боку пухлини та тривалості відповіді. Постійне схвалення даного показання можливе після верифікації та опису клінічної користі в підтверджувальному дослідженні(-ях).

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчали в багатоцентровому відкритому дослідженні IMvigor210 (когорта 1) за участю 119 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія і які раніше не отримували лікування або захворювання у яких прогресувало щонайменше через 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії.

Медіана тривалості подальшого спостереження у цьому дослідженні становила 14,4 місяця.

Таблиця 1

Результати ефективності в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Aд’ювантне лікування НДКРЛ II–IIIA стадії із PD-L1 експресією ≥ 1%

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні IMpower010 як ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ, яким була виконана повна резекція пухлини і які були придатні до отримання ад’ювантної хіміотерапії на основі цисплатину.

Під час проміжного аналізу виживаності без захворювання дослідження продемонструвало статистично значиме покращення виживаності без захворювання в популяції пацієнтів на II — IIIA стадії із PD-L1 ≥ 1% пухлинних клітин.

Taблиця 2

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower010 у пацієнтів із НДКРЛ II–IIIA стадії із PD-L1 eкспресією ≥ 1% пухлинних клітин

ДI — довірчий інтервал; NR — не досягнуто; NE — не підлягає оцінці.

¹ Стратифіковано за стадією, статтю та гістологією.

Meтастатичний НДКРЛ, раніше не лікований хіміотерапевтичними препаратами, з високим рівнем експресії PD-L1

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower110.

Таблиця 3

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower110 у пацієнтів із НДКРЛ з високою експресією PD-L1 (≥ 50% пухлинних клітин або ≥ 10% ІК) та без геномних пухлинних аберацій EGFR або АLK

¹ На основі проміжного аналізу загальної виживаності. Середній період спостереження виживаності пацієнтів становив 15,7 місяця.

² Стратифіковано за статтю та показником загального стану за шкалою ECOG.

³ На основі стратифікованого логрангового критерію порівняно з групою A.

⁴ Порівняно з присвоєним альфа 0,0413 для цього проміжного аналізу.

ДI — довірчий інтервал; NE — не підлягає оцінці.

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Ефективність препарату Тецентрик^® з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133.

Таблиця 4

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower133

¹ Як визначено за оцінкою дослідника.

² За критеріями RECIST v1.1 (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах v1.1).

³ Стратифіковано за статтю та загальним статусом ECOG.

⁴ На основі стратифікованого логрангового критерію.

⁵ Порівняно з попередньо присвоєним α = 0,0193 для цього проміжного аналізу на основі 78% інформації із застосуванням граничних критеріїв О’Брайєна — Флемінга.

⁶ Порівняно з присвоєним α = 0,05 для цього аналізу.

⁷ Підтверджена відповідь.

ДI — довірчий інтервал.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Ефективність препарату Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом вивчалася в багатоцентровому міжнародному відкритому рандомізованому дослідженні IMbrave150 за участю пацієнтів з місцево поширеною неоперабельною та/або метастатичною ГЦК, які не отримували попереднього системного лікування.

Таблиця 5

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMbrave150

¹ Стратифікація за географічним регіоном (Азія, за винятком Японії, проти інших країн світу), макросудинною інвазією та/або позапечінковим поширенням (наявність проти відсутності) та початковим рівнем альфа-фетопротеїну (< 400 проти ≥ 400 нг/мл).

² На основі стратифікованого двобічного логрангового критерію, у порівнянні з рівнем значимості 0,004 (двобічний) на основі 161/312 = 52% інформації, що використовується методом OBF.

³ На основі незалежного рентгенологічного аналізу.

⁴ На основі двобічного критерію Кохрана — Мантеля — Хенселя.

⁵ Підтверджені відповіді.

+ Цензурований показник.

ДI — довірчий інтервал; mRECIST для ГЦК — модифіковані критерії RECIST для оцінки ГЦК; NE — не підлягає оцінці; RECIST 1.1 — критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах, версія 1.1.

Фармакокінетика.

У пацієнтів експозиція атезолізумабу збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні доз від 1 мг/кг до 20 мг/кг, включаючи дозу 1200 мг, яку вводили кожні 3 тижні. Кліренс (CV%) становив 0,20 л/добу (29%), об’єм розподілу в рівноважному стані становив 6,9 л і термінальний період напіввиведення становив 27 днів. Рівноважний стан досягається через 6–9 тижнів після багатократного застосування. Коефіцієнт системного накопичення при введенні кожні 2 тижні та кожні 3 тижні був 3,3- та 1,9-кратним відповідно. Кліренс атезолізумабу зменшувався з часом із середнім максимальним зниженням (CV%) від вихідного значення приблизно 17% (41%). Однак зниження кліренсу не вважалося клінічно значимим.

Особливі групи пацієнтів

Вік (21–89 років), маса тіла, стать, рівень альбуміну, пухлинне навантаження, регіон або раса, порушення функції нирок легкого чи помірного ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) від 30 до 89 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки легкого ступеня (рівень білірубіну ≤ ВМН і AСT > ВМН або рівень білірубіну від > 1 до 1,5 × ВМН і будь-який рівень AСT), помірне порушення функції печінки (рівень білірубіну > 1,5–3 × ВМН та будь-який рівень АСТ), рівень експресії PD-L1 або загальний стан (за шкалою ECOG) пацієнта не мали клінічно значущого впливу на системну експозицію атезолізумабу. В клінічних дослідженнях лікування препаратом Тецентрик^® середній кліренс атезолізумабу у пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, був на 19% (діапазон: 18–49%) вищим порівняно з кліренсом атезолізумабу у пацієнтів з негативним результатом тестування на вказані антитіла.

Уротеліальна карцинома

Лікування дорослих пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою:

• яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія та у яких пухлина експресує PD-L1 (PD-L1-пофарбовані імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 5% площі пухлини) або
• яким не підходить жодна платиновмісна хіміотерапія незалежно від рівня експресії PD-L1 пухлиною.

Недрібноклітинний рак легень

Aд’ювантне лікування у режимі монотерапії після резекції та хіміотерапії на основі препаратів платини дорослих пацієнтів із НДКРЛ II–IIIA стадії з експресією PD-L1 ≥ 1% пухлинних клітин.

Лікування першої лінії у режимі монотерапії дорослих пацієнтів із метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) із високою експресією PD-L1 (PD-L1-забарвлені пухлинні клітини ≥ 50% або PD-L1-забарвлені імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 10% площі пухлини) та без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування першої лінії у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином дорослих пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування першої лінії у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином дорослих пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування дорослих пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігається прогресування захворювання під час або після хіміотерапії, що включає препарати платини. У пацієнтів з EGFR- або ALK-геномними пухлинними абераціями до отримання препарату Тецентрик^® повинно спостерігатися прогресування захворювання на фоні терапії, що схвалена для НДКРЛ з такими абераціями.

Дрібноклітинний рак легень

Лікування першої лінії у комбінації з карбоплатином та етопозидом дорослих пацієнтів з дрібноклітинним раком легень на поширеній стадії (ПС-ДКРЛ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Лікування у комбінації з бевацизумабом пацієнтів із неоперабельною або метастатичною гепатоцелюлярною карциномою, які не отримували попередньої системної терапії.

Підвищена чутливість до атезолізумабу або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Потенціал щодо взаємодії атезолізумабу з іншими препаратами невідомий.

Формальні дослідження фармакокінетичної взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами не проводились. Оскільки атезолізумаб виводиться з кров’яного русла внаслідок катаболізму, не очікуються метаболічні взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами.

Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції

Тецентрик^® є моноклональним антитілом, що належить до класу лікарських засобів, які зв’язуються з рецептором 1 програмованої смерті (PD-1) або лігандом 1 програмованої смерті (PD-L1), блокуючи опосередкований PD-1/PD-L1 шлях передачі сигналу, таким чином усуваючи пригнічення імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичну толерантність та індукуючи імуноопосередковані побічні реакції. Важливі імуноопосередковані побічні реакції, зазначені у розділі «Особливості застосування», можуть не включати всі можливі тяжкі та летальні імуноопосередковані реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, які можуть бути тяжкими або призвести до летального наслідку, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканині. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникати в будь-який час після початку блокування PD-1/PD-L1 антитілом. Зазвичай імуноопосередковані побічні реакції виникають під час лікування PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами, однак також можуть з’являтися після припинення застосування PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл.

Для безпечного застосування PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл необхідне раннє виявлення та лікування імуноопосередкованих побічних реакцій. Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо виявлення симптомів та ознак, які можуть бути клінічними проявами імуноопосередкованих побічних реакцій. Необхідно визначати рівні печінкових ферментів та креатиніну, а також оцінювати функцію щитовидної залози на початку та періодично протягом лікування. При підозрі на імуноопосередковані побічні реакції необхідно ініціювати відповідне обстеження пацієнта для виключення альтернативних причин, у тому числі інфекції. Необхідно негайно розпочати медикаментозне лікування, включаючи консультацію зі спеціалістами у разі потреби.

Нижче наведено рекомендації з усунення токсичності при побічних реакціях, які не обов’язково вимагають призначення системних кортикостероїдів (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції).

Імуноопосередкований пневмоніт

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований пневмоніт. Частота пневмоніту вища у пацієнтів, яким проводили попередню променеву терапію на ділянку грудної клітки.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований пневмоніт виникав у 3% (83/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції із летальним наслідком (< 0,1%), ступеня 4 (0,2%), ступеня 3 (0,8%) і ступеня 2 (1,1%). Пневмоніт був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,5% пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,5% пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 55% (46/83) пацієнтів із пневмонітом. Симптоми пневмоніту зникли у 69% із 83 пацієнтів. Із 39 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через пневмоніт, у 25 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптому, з них у 4% спостерігався рецидив пневмоніту.

В дослідженні IMpower010 імуноопосередкований пневмоніт виникав у 3,8% (19/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції із летальним наслідком (0,2%), ступеня 4 (0,2%) і ступеня 3 (0,6%). Пневмоніт був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 2,2% пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,8% пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 63% (12/19) пацієнтів із пневмонітом. Симптоми пневмоніту зникли у 84% із 19 пацієнтів.

Імуноопосередкований коліт

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований коліт, який може проявлятися діареєю, болями в животі та кровотечею в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Повідомлялось про цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію/ реактивацію ЦМВ у пацієнтів з імуноопосередкованим колітом, рефрактерним до терапії кортикостероїдами. У разі коліту, рефрактерного до терапії кортикостероїдами, слід розглянути питання про повторне обстеження пацієнта щодо інфекції з метою виключення альтернативної етіології.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований коліт виникав у 1% (26/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,5%) і ступеня 2 (0,3%). Коліт був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,2% пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,5% пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 50% (13/26) пацієнтів із колітом. Симптоми коліту зникли у 73% із 26 пацієнтів. Із 12 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через коліт, у 8 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптому, з них у 25% спостерігався рецидив коліту.

Імуноопосередкований гепатит

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований гепатит. Імуноопосередкований гепатит виникав у 1,8% (48/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції з летальним наслідком (< 0,1%), ступеня 4 (0,2%), ступеня 3 (0,5%) і ступеня 2 (0,5%). Гепатит був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,2% пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2% пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 25% (12/48) пацієнтів із гепатитом. Симптоми гепатиту зникли у 50% із 48 пацієнтів. Із 6 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через гепатит, у 4 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптомів та у жодного з них не спостерігався рецидив гепатиту.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Недостатність надниркових залоз

Тецентрик^® може спричиняти первинну чи вторинну недостатність надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз ступеня 2 або більш високого розпочинають симптоматичне лікування, у тому числі гормональну замісну терапію за клінічними показаннями. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 8).

Недостатність надниркових залоз виникала у 0,4% (11/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (< 0,1%) і ступеня 2 (0,2%). Недостатність надниркових залоз була причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у одного пацієнта та відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 82% (9/11) пацієнтів із недостатністю надниркових залоз, з яких 3 пацієнти залишились на лікуванні системними кортикостероїдами. У єдиного пацієнта, у якого було відкладено лікування препаратом Тецентрик^® через недостатність надниркових залоз, застосування препарату Тецентрик^® не було ініційоване повторно.

В дослідженні IMpower010 iмуноопосередкована недостатність надниркових залоз виникала у 1,2% (6/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,4%). Недостатність надниркових залоз була причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,6% і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2% пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 83% (5/6) пацієнтів із недостатністю надниркових залоз; з них 4 пацієнти продовжили системне лікування кортикостероїдами.

Гіпофізит

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятися гострими симптомами, асоційованими, зокрема, з головним болем, фотофобією чи звуженням поля зору. Гіпофізит може спричиняти недостатність функції гіпофіза. За клінічними показаннями розпочинають гормональну замісну терапію. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 8).

Гіпофізит виникав у < 0,1% (2/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (1 пацієнт, < 0,1%). Гіпофізит був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у одного пацієнта та жодному пацієнту не було необхідно відкладення лікування препаратом Тецентрик^®.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 50% (1/2) пацієнтів із гіпофізитом. Гіпофізит не зник у цих 2 пацієнтів.

Порушення з боку щитовидної залози

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередковані порушення з боку щитовидної залози. Тиреоїдит може проявлятися з або без ендокринопатії. Гіпотиреоз може слідувати за гіпертиреозом. За клінічними показаннями розпочинають гормональну замісну терапію при гіпотиреозі або медикаментозне лікування при гіпертиреозі. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 8).

Тиреоїдит

Тиреоїдит виникав у 0,2% (4/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (< 0,1%). Тиреоїдит не призводив до відміни препарату Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 75% (3/4) пацієнтів із тиреоїдитом. Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 25% (1/4) пацієнтів із тиреоїдитом. Симптоми тиреоїдиту зникли у 50% пацієнтів. У одного пацієнта, якому було відстрочено лікування препаратом Тецентрик^® через тиреоїдит, лікування препаратом Тецентрик^® було розпочато знову; у цього пацієнта не спостерігався рецидив тиреоїдиту.

В дослідженні IMpower010 тиреоїдит виникав у 1,2% (6/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (0,4%). Тиреоїдит був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 67% (4/6) пацієнтів із тиреоїдитом. Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 33% (2/6) пацієнтів із тиреоїдитом. Tиреоїдит був вилікуваний у 50% пацієнтів.

Гіпертиреоз

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Гіпертиреоз виникав у 0,8% (21/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (0,4%). Гіпертиреоз не призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,1% пацієнтів.

Антитиреоїдна терапія була необхідною для 29% (6/21) пацієнтів із гіпертиреозом. Більшість із цих 6 пацієнтів залишились на антитиреоїдній терапії. Із 3 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через гіпертиреоз, у одного пацієнта застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно і у цього пацієнта не спостерігався рецидив гіпертиреозу.

В дослідженні IMpower010 гіпертиреоз виникав у 6% (32/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,4%). Гіпертиреоз був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,8% і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 2,8% пацієнтів.

Антитиреоїдна терапія була необхідною для 38% (12/32) пацієнтів із гіпертиреозом. Більшість із цих 12 пацієнтів залишились на антитиреоїдній терапії. Із 14 пацієнтів, яким лікування препаратом Тецентрик^® було відкладене через гіпертиреоз, для 9 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно.

Гіпотиреоз

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Гіпотиреоз виникав у 4,9% (128/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,2%) і ступеня 2 (3,4%). Гіпотиреоз не призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,6% пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 81% (104/128) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом залишились на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 17 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через гіпотиреоз, у 8 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після зменшення симптомів.

В дослідженні IMpower010 гіпотиреоз виникав у 17% (86/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію. Гіпотиреоз призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у 1,6% пацієнтів і був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,6% пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 57% (49/86) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом залишились на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 8 пацієнтів, яким лікування препаратом Тецентрик^® було відкладено через гіпотиреоз, для 3 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після ослаблення симптому.

Застосування препарату Тецентрик^® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини

Гіпотиреоз виникав у 11% (277/2421) пацієнтів із НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини, включаючи побічні реакції ступеня 4 (< 0,1%), ступеня 3 (0,3%) і ступеня 2 (5,7%). Гіпотиреоз призвів до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у 0,1% пацієнтів і був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,6% пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 71% (198/277) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів із гіпотиреозом залишилась на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 39 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через гіпотиреоз, у 9 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після зменшення симптомів.

Цукровий діабет 1 типу, який може проявлятися діабетичним кетоацидозом

Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення гіперглікемії або інших ознак і симптомів цукрового діабету. За клінічними показаннями розпочинають застосування інсуліну. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 7).

Цукровий діабет 1 типу виникав у 0,3% (7/2616) пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,2%) і ступеня 2 (< 0,1%). Цукровий діабет 1 типу був причиною відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у одного пацієнта та відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у двох пацієнтів.

Лікування інсуліном було необхідним для всіх пацієнтів із підтвердженим цукровим діабетом 1 типу і терапія інсуліном була довготривалою. Із 2 пацієнтів, у яких лікування препаратом Тецентрик^® було відкладене через цукровий діабет 1 типу, у обох лікування препаратом Тецентрик^® було розпочато повторно.

Імуноопосередкований нефрит із порушенням функції нирок

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований нефрит.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований нефрит із порушенням функції нирок виникав у < 0,1% (1/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, і ця побічна реакція була ступеня 3 (< 0,1%). Нефрит призвів до відміни препарату Тецентрик^® у цього пацієнта назавжди.

Цьому пацієнту була необхідна системна терапія кортикостероїдами. У цього пацієнта симптоми нефриту не зникли.

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередковане висипання або дерматит. При лікуванні PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами виникав ексфоліативний дерматит, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами та токсичний епідермальний некроліз. Місцевих пом’якшувальних засобів та/або місцевих кортикостероїдів може бути достатньо для лікування неексфоліативних висипань легкого чи помірного ступеня тяжкості. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 8).

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри виникали у 0,6% (15/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (< 0,1%) і ступеня 2 (0,2%). Побічні реакції з боку шкіри призвели до відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,1% пацієнтів і до відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2% пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 20% (3/15) пацієнтів із побічними реакціями з боку шкіри. Побічні реакції з боку шкіри зникли у 87% із цих 15 пацієнтів. У жодного з 4 пацієнтів, у яких лікування препаратом Тецентрик^® було відкладено через імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри, лікування препаратом Тецентрик^® повторно не розпочиналось.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Нижчезазначені клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції виникали з частотою < 1% (якщо не зазначено інакше) у пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, або повідомлялись при застосуванні інших PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл. Деякі побічні реакції були тяжкими або призводили до летального наслідку.

З боку серця/судинної системи: міокардит, васкуліт, перикардит.

З боку нервової системи: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізація, синдром міастенії/ міастенія гравіс (включаючи загострення), синдром Гійєна — Барре, парез нервів, аутоімунна нейропатія.

З боку органів зору: можуть виникати увеїт, ірит та інші токсичні запальні ураження органів зору. Деякі випадки можуть супроводжуватися відшаруванням сітківки. Можливе порушення зору різного ступеня тяжкості, у тому числі сліпота. Якщо увеїт виникає у поєднанні з іншими імуноопосередкованими побічними реакціями, необхідно запідозрити Фогта — Коянагі — Харада-подібний синдром, оскільки це може потребувати системного лікування кортикостероїдами для зниження ризику постійної втрати зору.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, що включає збільшення рівня амілази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міозит/поліміозит, рабдоміоліз і пов’язані з ним наслідки, у том числі ниркова недостатність, артрит, ревматична поліміалгія.

З боку ендокринної системи: гіпопаратиреоз.

Інші (з боку крові/імунної системи): гемолітична анемія, апластична анемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром системної запальної реакції, гістіоцитарний некротизуючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата солідного органа.

Iнфузійні реакції

Тецентрик^® може спричиняти тяжкі інфузійні реакції або реакції, що загрожують життю. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення ознак та симптомів інфузійних реакцій. Залежно від тяжкості слід призупинити, сповільнити швидкість інфузії або назавжди відмінити застосування препарату Тецентрик^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При виникненні інфузійних реакцій ступеня 1 або 2 слід розглянути питання про премедикацію при застосуванні наступних доз препарату.

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували Тецентрик^® в режимі монотерапії (див. розділ «Побічні реакції»), інфузійні реакції виникали у 1,3% пацієнтів, включаючи реакції ступеня 3 (0,2%). Частота та тяжкість інфузійних реакцій були подібними при застосуванні в рекомендованому діапазоні доз (від 840 мг кожні 2 тижні до 1680 мг кожні 4 тижні) препарату Тецентрик^® як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями, у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ і ДКРЛ.

Ускладнення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після інгібування PD-1/PD-L1

Серйозні, зокрема летальні, ускладнення можуть виникати у пацієнтів, які отримували алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до або після лікування PD-1/PD-L1-блокуючим антитілом. Пов’язані з трансплантацією ускладнення включають надгостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» (ТПХ), гостру реакцію ТПХ, хронічну реакцію ТПХ, венооклюзивну хворобу печінки після кондиціювання зниженої інтенсивності та фебрильного синдрому, що потребує застосування кортикостероїдів (без ідентифікованої інфекційної причини). Ці ускладнення можуть виникати, незважаючи на інтервенційну терапію між блокадою PD-1/PD-L1 та алогенною ТГСК.

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення ознак ускладнень, пов’язаних із трансплантацією, та негайно призначити відповідне лікування. Слід зважити користь та ризики лікування PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами до чи після алогенної ТГСК.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик^® може чинити шкідливий вплив на плід при застосуванні вагітним жінкам. Дані щодо застосування препарату Тецентрик^® вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення PD-L1/PD-1 сигнального шляху може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, який розвивається, та до його загибелі.

До початку лікування препаратом Тецентрик^® слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності. Жінок репродуктивного віку слід інформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективний метод контрацепції під час лікування препаратом Тецентрик^® та протягом принаймні 5 місяців після застосування останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вагітність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик^® може спричиняти шкоду для плода при застосуванні вагітним жінкам. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик^® вагітним.

До початку лікування препаратом Тецентрик^® слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Тецентрик^® та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення шляхів передачі сигналу, опосередкованих PD-L1/PD-1, може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, що розвивається, та його загибелі. Жінок репродуктивного віку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

В загальній популяції в США розрахунковий базовий ризик основних вад розвитку і мимовільного аборту при клінічно підтверджених вагітностях становить від 2% до 4% і від 15% до 20% відповідно.

Не проводились дослідження на тваринах щодо впливу препарату Тецентрик^® на репродуктивну функцію і розвиток плода. Аналіз опублікованих даних щодо впливу на репродуктивну функцію продемонстрував, що основна функція шляхів, опосередкованих PD-L1/PD-1, полягає у збереженні вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. Блокування шляху передачі сигналу, опосередкованого PD-L1, як було показано на мишачій моделі вагітності, порушує толерантність до плода і в результаті призводить до підвищення частоти втрати плода; тому потенційні ризики застосування препарату Тецентрик^® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомляється в публікаціях, не було вроджених вад розвитку, пов’язаних із блокадою шляху передачі сигналу, опосередкованого РD-L1/PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані порушення виникали у мишей з «вибитим» геном PD-1 і PD-L1. У результаті механізму дії фетальний вплив атезолізумабу може підвищувати ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або порушення нормальної імунної відповіді.

Годування груддю

Немає інформації щодо наявності атезолізумабу у грудному молоці людини, а також впливу на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або впливу на лактацію. Хоча IgG людини екскретується у грудне молоко, ймовірність всмоктування та шкоди для немовляти є невідомою. Враховуючи ймовірність серйозних побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, при застосуванні препарату Тецентрик^® слід рекомендувати жінкам не годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Фертильність

З огляду на результати досліджень на тваринах препарат Tецентрик^® може порушувати фертильність у жінок репродуктивного віку під час лікування.

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводились.

Відбір пацієнтів для лікування уротеліальної карциноми та недрібноклітинного раку легень

Пацієнтів із раніше не лікованою місцево поширеною чи метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить терапія цисплатином, слід обирати для лікування препаратом Тецентрик^® за результатами визначення експресії PD-L1 на імунних клітинах, що інфільтрують пухлину.

Пацієнтів із недрібноклітинним раком легень II–IIIA стадії для лікування препаратом Тецентрик^® режимі монотерапії слід обирати за результатами визначення експресії PD-L1 на пухлинних клітинах.

Пацієнтів із метастатичним НДКРЛ для лікування препаратом Тецентрик^® як препаратом першої лінії, який застосовують у режимі монотерапії, слід обирати за результатами визначення експресії PD-L1 на пухлинних клітинах чи на імунних клітинах, що інфільтрують пухлину.

Рекомендоване дозування

Рекомендована доза препарату Тецентрик^® як монотерапії для внутрішньовенного введення наведена в таблиці 6.

Taблиця 6

Рекомендації щодо дозування препарату Тецентрик^® як монотерапії

*Внутрішньовенна інфузія протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.

Рекомендації щодо внутрішньовенного дозування препарату Тецентрик^® у разі застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 7. У разі необхідності рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з препаратом Тецентрик^®.

Taблиця 7

Рекомендації щодо дозування препарату Тецентрик^® у разі застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами

*Внутрішньовенна інфузія протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.

Модифікація дози при виникненні побічних реакцій

Зменшення дози препарату Тецентрик^® не рекомендується. Загалом лікування препаратом Тецентрик^® відкладають при виникненні тяжких (3 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій. Лікування препаратом Тецентрик^® відміняють назавжди при виникненні загрозливих для життя (4 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій, рецидивуючих тяжких (3 ступеня) імуноопосередкованих реакцій, які потребують системного імуносупресивного лікування, або при неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону на добу (або еквівалента) протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами.

Рекомендації щодо модифікації дозування препарату Тецентрик^® при виникненні побічних реакцій, які потребують втручання, відмінного від описаного в загальних рекомендаціях, наведені в таблиці 8.

Taблиця 8

Рекомендації щодо модифікації дозування при виникненні побічних реакцій

^а Загальні термінологічні критерії для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

^b Лікування відновлюють у пацієнтів з повним або частковим зникненням побічної реакції (ступінь 0–1) після поступового зниження дози кортикостероїдів. Лікування припиняють назавжди у разі відсутності повного або часткового зникнення побічної реакції протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами або при неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону на добу (або еквівалента) протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами.

^c Якщо початковий рівень AСT та AЛT нижче або дорівнює ВМН, відкладають або назавжди припиняють лікування препаратом Тецентрик^® на підставі рекомендацій щодо застосування при гепатиті без ураження печінки.

Застереження

Щоразу перед введенням огляньте лікарський засіб щодо наявності механічних включень та зміни кольору. Не використовуйте флакон, якщо розчин є каламутним, має змінений колір або містить видимі механічні включення. Флакон не струшувати.

Приготування розчину для інфузій:

• оберіть відповідну кількість флаконів залежно від призначеної дози;
• наберіть необхідний об’єм препарату Тецентрик^® з флакона(-ів) за допомогою стерильних голки та шприца;
• розведіть до фінальної концентрації 3,2–16,8 мг/мл в інфузійному пакеті із полівінілхлориду (PVC), поліетилену (PE) або поліолефіну (PO), що містить 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій;
• препарат слід розводити лише 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій;
• змішайте розведений розчин шляхом обережного перевертання; не струшуйте;
• утилізуйте використані або порожні флакони препарату Тецентрик^®.

Зберігання інфузійного розчину

Препарат не містить консервантів.

Розчин після приготування слід ввести негайно. Якщо розведений розчин препарату Тецентрик^® не введений негайно, він може зберігатися:

• при кімнатній температурі протягом не більше 6 годин з моменту його приготування; це включає зберігання при кімнатній температурі (≤ 25 °C) розчину для інфузій в інфузійних пакетах і час для введення інфузійного розчину;

або

• у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С протягом не більше 24 годин з моменту його приготування.

Не заморожувати. Не струшувати.

Введення

При першій інфузії препарат слід вводити протягом 60 хвилин через внутрішньовенну крапельницю з чи без вбудованого фільтра. Вбудований фільтр повинен бути стерильним, апірогенним, з низьким рівнем зв’язування з білками (розмір пор 0,2–0,22 мікрона). Якщо перша інфузія добре переноситься, усі подальші інфузії можна здійснювати протягом 30 хвилин.

Не вводьте інші препарати через ту ж саму крапельницю.

Препарат Тецентрик^® не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Із 2616 пацієнтів із метастатичною уротеліальною карциномою, метастатичним НДКРЛ та іншими типами пухлин, які отримували препарат Тецентрик^® як монотерапію в клінічних дослідженнях, 49% були віком від 65 років і 15% були віком від 75 років.

Із 2421 пацієнта із НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® у комбінації з іншими протипухлинними засобами в клінічних дослідженнях, 48% були віком від 65 років і 10% були віком від 75 років.

Загалом не спостерігалося відмінностей щодо безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та пацієнтами молодшого віку.

Порушення функції нирок

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик^® не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик^® не потрібна пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик^® пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату Тецентрик^® дітям не встановлені.

Безпека та протипухлинна активність препарату Тецентрик^® вивчались, однак не були встановлені в неконтрольованому багатоцентровому багатокогортному дослідженні за участю 60 дітей віком від 7 місяців до < 17 років із рецидивуючими або прогресуючими солідними пухлинами та лімфомами. Нові сигнали щодо безпеки не були отримані у дітей у цьому дослідженні.

У дітей віком від 12 років, які отримували Тецентрик^® у дозі 15 мг/кг із максимальною дозою 1200 мг кожні 3 тижні, експозиція атезолізумабу в рівноважному стані (AUC) була порівнянною з такою у дорослих пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дозі 1200 мг кожні 3 тижні, при цьому спостерігалася тенденція до зменшення експозиції у дітей віком до 12 років.

Інформації щодо передозування препаратом Тецентрик^® немає.

Нижчезазначені клінічно значимі побічні реакції описано детальніше в розділі «Особливості застосування», див. «Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції, інфузійні реакції та ускладнення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після інгібування PD-1/PD-L1».

Оскільки клінічні дослідження проводять в різних умовах, частоту побічних реакцій в клінічних дослідженнях препарату не можна безпосередньо порівнювати з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і ця частота може не відображати таку на практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають експозицію препарату Тецентрик^® як монотерапії у 2616 пацієнтів у двох рандомізованих, активно контрольованих дослідженнях (POPLAR, OAK) та чотирьох відкритих, одногрупових дослідженнях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) за участю 524 пацієнтів з метастатичною уротеліальною карциномою, 1636 пацієнтів з метастатичним НДКРЛ і 456 пацієнтів з іншими різновидами пухлин. Тецентрик^® вводили внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні в усіх дослідженнях, за винятком PCD4989g. З 2616 пацієнтів, яким застосовували Тецентрик^® як монотерапію, 36% отримували лікування більше 6 місяців і 20% — більше 12 місяців. На основі даних, описаних у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20%) були слабкість/aстенія (48%), зниження апетиту (25%), нудота (24%), кашель (22%) та задишка (22%). Окрім того, ці дані відображають експозицію препарату Тецентрик^® як монотерапії в ад’ювантному режимі у 495 пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, включених в рандомізоване дослідження (IMpower010).

Окрім того, дані відображають експозицію препарату Тецентрик^® при застосуванні у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у 2421 пацієнта з НДКРЛ (N = 2223) або ДКРЛ (N = 198), включених у п’ять рандомізованих, aктивно контрольованих досліджень, у тому числі IMpower150, IMpower130 та IMpower133. 53% із 2421 пацієнта отримували Тецентрик^® протягом більше ніж 6 місяців і 29% — отримували Тецентрик^® протягом більше 12 місяців. У 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у комбінації з іншими протипухлинними засобами, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20%) були слабкість/aстенія (49%), нудота (38%), aлопеція (35%), запор (29%), діарея (28%) та зниження апетиту (27%).

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою (УК), яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася у дослідженні IMvigor 210 (когорта 1), багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні за участю 119 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною УК, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія і які раніше не отримували лікування або захворювання яких прогресувало щонайменше через 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнти отримували Тецентрик^® внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. Медіана тривалості експозиції становила 15 тижнів (від 0 до 87 тижнів).

У п’яти пацієнтів (4,2%), які отримували лікування препаратом Тецентрик^®, спостерігалося одне з нижчезазначених явищ, що призвело до смерті: сепсис, зупинка серця, інфаркт міокарда, дихальна недостатність або респіраторний дистрес-синдром. У ще одного пацієнта (0,8%) спостерігався герпетичний менінгоенцефаліт та прогресування захворювання на момент смерті.

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були діарея, кишкова непрохідність, сепсис, гостре ниркове ураження та ниркова недостатність. Застосування препарату Тецентрик^® було припинено у 4,2% пацієнтів через побічні реакції, серед яких були діарея/коліт (1,7%), слабкість (0,8%), гіперчутливість (0,8%) і задишка (0,8%).

Побічні реакції, що призвели до тимчасової зупинки застосування препарату Тецентрик^®, спостерігались у 35% пацієнтів, найбільш поширеними серед них (≥ 1%) були кишкова непрохідність, слабкість, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, реакція на інфузійну терапію, кашель, біль у животі, периферичні набряки, гіпертермія, інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, збільшення рівня креатиніну, зниження апетиту, гіпонатріємія, біль у спині, свербіж і венозні тромбоемболії.

У таблицях 9 та 10 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників ступеня 3–4 відповідно, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® в дослідженні IMvigor210 (когорта 1).

Таблиця 9

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з УК в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

¹ Включаючи слабкість, астенію, млявість і нездужання.

² Включаючи набряк калитки, периферійний набряк, лімфедему і набряк.

³ Включаючи діарею, коліти, часті випорожнення, аутоімунний коліт.

⁴ Включаючи біль в животі, болі в епігастрії, болі внизу та в бокових ділянках живота.

⁵ Включаючи зниження апетиту та раннє насичення.

⁶ Включаючи висипання, дерматит, вугрові висипання, плямисто-папульозні висипання, еритематозний висип, що викликає свербіж, макулярні і папульозні висипання.

⁷ Включаючи інфекції сечовивідних шляхів бактеріального генезу, бактеріальний цистит і уросепсис.

⁸ Включаючи кашель і продуктивний кашель.

⁹ Включаючи задишку і експіраторну задишку.

Таблиця 10

Патологічні зміни лабораторних показників ступеня 3–4, які спостерігалися у ≥ 1% пацієнтів з УК в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Aд’ювантне лікування НДКРЛ на ранній стадії

Дослідження IMpower010

Безпека застосування препарату Тецентрик^® оцінювалась у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні IMpower010 ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ стадії IB (пухлини ≥ 4 cм) — IIIA, яким була виконана повна резекція пухлини та які отримали до 4 циклів ад’ювантної хіміотерапії на основі цисплатину. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні (n = 495) протягом 1 року (16 циклів) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Середнє число циклів становило 16 (діапазон: 1–16).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 1,8% пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, та включали поліорганну недостатність, пневмоторакс, інтерстиційну хворобу легень, аритмію, гостру серцеву недостатність, міокардит, порушення мозкового кровообігу, смерть з невідомої причини та гострий мієлолейкоз (кожна була у 1 пацієнта).

Серйозні побічні реакції виникали у 18% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1%) були пневмонія (1,8%), пневмоніт (1,6%) та підвищення температури тіла (1,2%).

Препарат Тецентрик^® був відмінений через побічні реакції 18% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 1%), які призвели до передчасної відміни препарату Тецентрик^®, були пневмоніт (2,2%), гіпотиреоз (1,6%), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) (1,4%), артралгія (1%) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (1%).

Побічні реакції, які призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 29% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були висипання (3%), гіпертиреоз (2,8%), гіпотиреоз (1,6%), підвищення рівня AСT (1,6%), підвищення температури тіла (1,6%), підвищення рівня AЛT (1,4%), інфекція верхніх дихальних шляхів (1,4%), головний біль (1,2%), периферична нейропатія (1,2%) і пневмонія (1,2%).

В таблицях 11 і 12 наведено резюме побічних реакцій та відхилень окремих лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^® у дослідженні IMpower010.

Таблиця 11

Побічні реакції, які виникали у ≥ 10% пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, які отримували препарат Тецентрик^® у дослідженні IMpower010

* Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ Включаючи висипання, дерматит, генітальне висипання, лущення шкіри, плямисто-папульозне висипання, еритематозне висипання, папульозне висипання, червоний плоский лишай, астеототичну екзему, ексфоліативний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, дисгідротичну екзему, екзему, медикаментозне висипання, висипання зі свербежем, токсикодермію, акнеформний дерматит.

² Включаючи гіпотиреоз, aутоімунний гіпотиреоз, первинний гіпотиреоз, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

³ Продуктивний кашель, синдром кашлю верхніх дихальних шляхів, кашель.

⁴ Включаючи лихоманку, підвищення температури, гіпертермію.

⁵ Включаючи слабкість, астенію.

⁶ Включаючи парестезію, периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпоестезію, полінейропатію, дизестезію, невралгію, аксональну нейропатію.

⁷ Включаючи міалгію, біль в кістках, біль в спині, біль в хребті, м’язово-скелетний біль у грудях, біль в кінцівках, біль в шиї, біль в грудях некардіального походження, кістково-м’язовий дискомфорт, кістково-м’язова скутість, кістково-м’язовий біль.

⁸ Включаючи артралгію, aртрит.

Таблиця 12

Відхилення лабораторних показників, які погіршились порівняно з вихідним рівнем у ≥ 20% пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, які отримували препарат Тецентрик^® в дослідженні IMpower010

¹ Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0, за винятком підвищення рівня креатиніну, яке лише включало пацієнтів із підвищенням рівня креатиніну на основі визначення верхньої межі норми для явищ ступеня 1 (NCI CTCAE, версія 5.0).

² Знаменники, використовувані для розрахунку частоти, варіювали від 78–480 для групи найкращого підтримуючого лікування до 483 для групи атезолізумабу, для всіх тестів, що представляють інтерес, на основі кількості пацієнтів із вихідним значенням і принаймні одним значенням після лікування.

Метастатичний НДКРЛ без попередньої хіміотерапії

Дослідження IMpower110

Безпека препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower110 за участю 549 пацієнтів із НДКРЛ IV стадії, які раніше не отримували хіміотерапії, у тому числі пацієнтів із геномними пухлинними абераціями EGFR або ALK. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні (n = 286) або хіміотерапію на основі препаратів платини, до складу якої входили карбоплатин або цисплатин, у комбінації з пеметрекседом або гемцитабіном (n = 263) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У дослідження IMpower110 були включені пацієнти, пухлини яких експресують PD-L1 (PD-L1-забарвлені пухлинні клітини ≥ 1% або PD-L1-забарвлені імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 1% площі пухлини). Медіана тривалості лікування препаратом Тецентрик^® становила 5,3 місяця (0–33 місяці).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 3,8% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®; серед них летальні випадки (про які повідомлено як про смерть із нез’ясованої причини та смерть із невідомої причини), аспірація, хронічне обструктивне захворювання легень, легенева емболія, гострий інфаркт міокарда, зупинка серцевої діяльності, механічна непрохідність кишечнику, сепсис, інфаркт головного мозку та оклюзія пристрою (кожна реакція виникала у 1 пацієнта).

Серйозні побічні реакції виникали у 28% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 2%) були пневмонія (2,8%), хронічне обструктивне захворювання легень (2,1%) та пневмоніт (2,1%).

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинене через побічні реакції у 6% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2 пацієнтів), що призвели до відміни препарату Тецентрик^®, були периферична нейропатія та пневмоніт.

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 26% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (> 1%) були підвищення рівня AЛT (2,1%), підвищення рівня AСT (2,1%), пневмоніт (2,1%), підвищення температури тіла (1,4%), пневмонія (1,4%) та інфекція верхніх дихальних шляхів (1,4%).

У таблицях 13 і 14 наведено резюме побічних реакцій та відхилень від норми окремих лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110.

Taблиця 13

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10% пацієнтів із НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 14

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних досліджень щонайменше одного обстеження під час клінічного випробування IMpower110: Тецентрик^® (діапазон: 278–281), хіміотерапія на основі препаратів платини (діапазон: 256–260). Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0. Підвищення рівня креатиніну в крові стосується лише пацієнтів з результатами випробування вище діапазону норми.

Дослідження IMpower150

Безпека лікування препаратом Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower150, у якому 393 пацієнти з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, отримували Тецентрик^® у дозі 1200 мг разом з бевацизумабом (15 мг/кг), паклітакселом (175 мг/м² або 200 мг/м²) та карбоплатином (AUC 6 мг/мл/хв) внутрішньовенно кожні 3 тижні максимально протягом 4 або 6 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® у дозі 1200 мг та бевацизумабу (15 мг/кг) внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медіана тривалості експозиції препарату Тецентрик^® становила 8,3 місяця у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 6% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, і включали: кровохаркання, фебрильну нейтропенію, легеневу емболію, легеневу кровотечу, смерть, зупинку серця, гостре порушення мозкового кровообігу, пневмонію, aспіраційну пневмонію, хронічну обструктивну хворобу легень, внутрішньочерепну кровотечу, абдомінальний ішемічний синдром, кишкову ішемію, кишкову непрохідність та розшарування аорти.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 44% пацієнтів. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (> 2%) були фебрильна нейтропенія, пневмонія, діарея та кровохаркання.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 15% пацієнтів. Найбільш поширеною побічною реакцією, що призводила до відміни препарату Тецентрик^®, був пневмоніт (1,8%).

Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 48% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були нейтропенія, тромбоцитопенія, слабкість/астенія, діарея, гіпотиреоз, анемія, пневмонія, підвищення температури, гіпертиреоз, фебрильна нейтропенія, підвищений рівень AЛT, задишка, дегідратація та протеїнурія.

У таблицях 15 і 16 резюмовано побічні реакції та патологічні зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином у дослідженні IMpower150.

Taблиця 15

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 15% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0

¹ Включаючи периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпостезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

² Включаючи висипання, плямисто-папульозне висипання, медикаментозне висипання, екзему, астеототичну екзему, дерматит, контактний дерматит, еритематозне висипання, плямисте висипання, висипання зі свербежем, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит.

³ Включаючи біль в кінцівках, кістково-м’язовий біль у грудній клітці, кістково-м’язовий дискомфорт, біль у шиї, біль у спині, міалгію та біль в кістках.

⁴ Включаючи діарею, гастроентерит, коліт, eнтероколіт.

⁵ Дані наведено із застосуванням термінів переважного використання, оскільки не проводився системний збір лабораторних даних щодо протеїнурії.

Taблиця 16

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином, діапазон 337–380; бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин, діапазон: 337–382. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ NA — не застосовно. У критеріях NCI CTCAE не надається визначення 3–4 ступеня для цих патологічних змін лабораторного показника.

Дослідження IMpower130

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації із паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином оцінювалась в дослідженні IMpower130 — багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні, в якому 473 пацієнтам з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, застосовували препарат Тецентрик^® по 1200 мг і карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв внутрішньовенно в день 1 та паклітаксел, зв’язаний з білком, по 100 мг/м² внутрішньовенно в дні 1, 8 і 15 кожного 21-денного циклу максимум протягом 4 або 6 циклів із наступним застосуванням препарату Тецентрик^® по 1200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У 55% пацієнтів з тих, хто отримував препарат Тецентрик^®, тривалість лікування становила 6 місяців або більше, а у 3,5% — більше одного року.

У 5,3% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, виникли летальні побічні реакції, що включали пневмонію (1,1%), легеневу емболію (0,8%), інфаркт міокарда (0,6%), зупинку серця (0,4%), пневмонiт (0,4%), сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис, аспірацію, респіраторний дистрес, зупинку серця і дихання, шлуночкову тахікардію, смерть (без додаткового уточнення) і цироз печінки (по 0,2% на кожну побічну реакцію).

Серйозні побічні реакції виникли у 51% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були пневмонія (6%), діарея (3%), інфекції легень (3%), легенева емболія (3%), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (2,5%), задишка (2,3%) та фебрильна нейтропенія (1,9%).

Лікування препаратом Тецентрик^® було передчасно припинено через побічні реакції у 13% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до передчасного припинення терапії, були пневмонія (0,8%), легенева емболія (0,8%), слабість (0,6%), задишка (0,6%), пневмоніт (0,6%), нейтропенія (0,4%), нудота (0,4%), ниркова недостатність (0,4%), зупинка серця (0,4%) та септичний шок (0,4%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникли у 62% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були нейтропенія, тромбоцитопенія, aнемія, діарея, слабість/астенія, пневмонія, задишка, пневмоніт, підвищення температури тіла, нудота, гостра ниркова недостатність, блювання, легенева емболія, aртралгія, iнфузійні реакції, біль в животі, загострення хронічного обструктивного захворювання легень, дегідратація і гіпокаліємія.

У таблицях 17 і 18 зазначено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® з паклітакселом, зв’язаним з білком, і карбоплатином в дослідженні IMpower130.

Taблиця 17

Побічні реакції, які виникли у ≥ 20% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® в дослідженні IMpower130

Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ Включає діарею, коліт та гастроентерит.

² Включає біль у спині, біль в кінцівках, міалгію, м’язово-скелетний біль в грудях, біль в кістках, біль у шиї та м’язово-скелетний дискомфорт.

³ Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

⁴ Включає задишку, задишку при фізичному навантаженні і хрипи.

⁵ Включає висипання, плямисто-папульозне висипання, екзему, висипання зі свербежем, еритематозне висипання, дерматит, контактний дерматит, медикаментозне висипання, себорейний дерматит і макулярне висипання.

Taблиця 18

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® в дослідженні IMpower130

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик^® разом з паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином, діапазон 423–467; паклітаксел, зв’язаний з білком, та карбоплатин, діапазон: 218–229. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ NA — не застосовно. NCI CTCAE не передбачає визначення ступеня тяжкості 3–4 для цих патологічних змін лабораторних показників.

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася в дослідженні OAK, багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні за участю пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігалося прогресування під час або після отримання режиму платиновмісної хіміотерапії незалежно від рівня експресії PD-L1. Загалом 609 пацієнтів отримували Тецентрик^® внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності, рентгенологічного чи клінічного прогресування або доцетаксел (n = 578) 75 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. У дослідження не були включені пацієнти з активним або попереднім аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, що потребували застосування системних кортикостероїдів. Характеристики популяції дослідження: медіана віку 63 роки (від 25 до 85 років), 46% — віком від 65 років, 62% — чоловічої статі, 71% — європеоїдної раси, 20% — азіати, 68% — раніше палили, 16% — курці і 63% мали оцінку 1 загального стану за шкалою ECOG. Медіана тривалості експозиції становила 3,4 місяця (від 0 до 26 місяців) у пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, та 2,1 місяця (від 0 до 23 місяців) у пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 1,6% пацієнтів і включали пневмонію, сепсис, септичний шок, задишку, легеневу кровотечу, раптову смерть, ішемію міокарда або ниркову недостатність.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 33,5% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1%) були пневмонія, сепсис, задишка, плевральний випіт, легенева емболія, підвищення температури та інфекція дихальних шляхів.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 8% пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призводили до відміни препарату Тецентрик^®, були слабкість, інфекції та задишка. Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 25% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були пневмонія, патологічні зміни показників функціональних проб печінки, задишка, слабкість, підвищення температури та біль у спині.

У таблицях 19 і 20 наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників відповідно, які спостерігалися в дослідженні OAK.

Taблиця 19

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Визначення ступеня за NCI CTCAE версія, 4.0.

¹ Включаючи слабкість і астенію.

² Включаючи кашель і кашель при фізичному навантаженні.

³ Включаючи кістково-м’язовий біль, кістково-м’язову скутість, кістково-м’язовий біль у грудях, міалгію.

⁴ Включаючи висипання, еритематозне висипання, генералізоване висипання, макулопапульозне висипання, папульозне висипання, висипання, зі свербежем, пустульозне висипання, пемфігоїд.

Taблиця 20

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 546–585) і доцетаксел (діапазон: 532–560). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133 — рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому 198 пацієнтів з ПС-ДКРЛ отримували Тецентрик^® по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв у день 1 та етопозид 100 мг/м² внутрішньовенно в дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом максимум 4 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Зі 198 пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, 32% отримували лікування протягом 6 місяців або довше та 12% — протягом 12 місяців або довше.

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 2% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, та включали пневмонію, дихальну недостатність, нейтропенію та смерть (по одному летальному випадку для кожної побічної реакції).

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Серйозними побічними реакціями, що виникали у > 2% пацієнтів, були пневмонія (4,5%), нейтропенія (3,5%), фебрильна нейтропенія (2,5%) та тромбоцитопенія (2,5%).

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинене через побічні реакції у 11% пацієнтів. Найбільш частою побічною реакцією, що призвела до повної відміни препарату у > 2% пацієнтів, була інфузійна реакція (2,5%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 59% пацієнтів; найбільш поширеними з них (> 1%) були нейтропенія (22%), анемія (9%), лейкопенія (7%), тромбоцитопенія (5%), слабкість (4%), iнфузійні реакції (3,5%), пневмонія (2%), фебрильна нейтропенія (1,5%), підвищення рівня AЛT (1,5%) та нудота (1,5%).

У таблицях 21 та 22 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників відповідно у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® з карбоплатином та етопозидом у дослідженні IMpower133.

Taблиця 21

Побічні реакції, що виникали у ≥ 20% пацієнтів з ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower133

Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 22

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з ДКРЛ, у дослідженні IMpower133

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 181–193); плацебо (діапазон: 181–196). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ NA — не застосовно. У критерії NCI CTCAE версії 4.0 не включені ці патологічні зміни лабораторного показника.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMbrave150 у пацієнтів із місцево поширеною або метастатичною та/або неоперабельною ГЦК, які не отримували попереднього системного лікування. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг внутрішньовенно з подальшим застосуванням бевацизумабу 15 мг/кг (n = 329) у той же день кожні 3 тижні до втрати клінічної користі чи розвитку неприйнятної токсичності або сорафеніб по 400 мг (n = 156) перорально два рази на добу до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медіана тривалості застосування препарату Тецентрик^® становила 7,4 місяця (діапазон: 0–16 місяців) та бевацизумабу — 6,9 місяця (діапазон: 0–16 місяців).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 4,6% пацієнтів, які застосовували Тецентрик^® та бевацизумаб. Найбільш поширеними побічними реакціями, які призвели до летального наслідку, були шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі з розширених вен стравоходу (1,2%) та інфекції (1,2%). Серйозні побічні реакції виникали у 38% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® та бевацизумаб. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були шлунково-кишкова кровотеча (7%), інфекції (6%) та підвищення температури тіла (2,1%).

Побічні реакції, що призвели до передчасної відміни препарату Тецентрик^®, виникали у 9% пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до відміни препарату Тецентрик^®, були кровотеча (1,2%), у тому числі шлунково-кишкова, субарахноїдальна та легеневі кровотечі; підвищення рівня трансаміназ або білірубіну (1,2%); інфузійні реакції/ синдром вивільнення цитокінів (0,9%) та аутоімунний гепатит (0,6%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 41% пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу; найбільш поширеними (≥ 2%) були відхилення лабораторних показників функції печінки, у тому числі підвищення рівня трансаміназ, білірубіну або лужної фосфатази (8%), інфекції (6%), шлунково-кишкові кровотечі (3,6%), тромбоцитопенія/ зменшення числа тромбоцитів (3,6%), гіпертиреоз (2,7%) і підвищення температури (2,1%).

Iмуноопосередковані побічні реакції, які вимагали системної терапії кортикостероїдами, виникали у 12% пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу.

У таблицях 23 і 24 відповідно наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® і бевацизумаб у дослідженні IMbrave150.

Taблиця 23

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10% пацієнтів із ГЦК, які отримували препарат Тецентрик^® в дослідженні IMbrave150

¹ Включаючи стомлюваність та астенію.

² Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 24

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMbrave150

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявний результат тесту на початковому рівні та щонайменше один результат під час дослідження: Тецентрик^® плюс бевацизумаб (222–323) і сорафеніб (90–153).

¹ Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Досвід післяреєстраційного застосування

Під час післяреєстраційного застосування препарату Тецентрик^® були виявлені наступні побічні реакції з боку серця: перикардит, перикардіальний випіт, тампонада серця.

Оскільки про ці реакції повідомляється добровільно в популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із експозицією лікарського засобу.

Iмуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, існує вірогідність розвитку імуногенності. Виявлення утворення антитіл суттєво залежить від чутливості та специфічності методу. Окрім того, на спостережувану частоту виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) можуть впливати декілька факторів, у тому числі особливості методу, обробка зразків, час відбору зразків, супутнє застосування інших лікарських засобів та основне захворювання. З огляду на ці причини порівняння частоти виявлення антитіл до атезолізумабу у вищеописаних дослідженнях із частотою виявлення антитіл в інших дослідженнях або для інших лікарських засобів може призвести до некоректних висновків.

Зі 111 учасників дослідження IMvigor210 (когорта 1) у 48% пацієнтів були отримані позитивні результати тесту на антитіла (АТ) до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів, у яких були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалось зниження системної експозиції атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 565 пацієнтів з НДКРЛ у дослідженні OAK у 30% були отримані позитивні результати тесту на антитіла (АТ) до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Медіана часу до утворення АТ до лікарського засобу становила 3 тижні. Невідомо, чи здатні ці АТ до лікарського засобу зв’язуватися з атезолізумабом та нейтралізувати його. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Результати пошукових аналізів показали, що у підгрупі пацієнтів, у яких були виявлені АТ до лікарського засобу на тижні 4 (21%; 118/560), ефективність атезолізумабу була нижчою (вплив на загальну виживаність) порівняно з пацієнтами з негативними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, на тижні 4. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 487 пацієнтів із НДКРЛ, яких обстежували на АТ до лікарського засобу і які отримували атезолізумаб в дослідженні IMpower010, у 31% (n = 152) були отримані позитивні результати тесту на АТ, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. З 241 пацієнта в популяції II–IIIA стадії із РD-L1 SP263 ≥ 1% пухлинних клітин у 28% (n = 67) були отримані позитивні результати тесту на АТ, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів, у яких були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, спостерігалось зниження системної експозиції атезолізумабу порівняно з пацієнтами, у яких був отриманий негативний результат на АТ до лікарського засобу. Число пацієнтів і подій виживаності без захворювання в підгрупі пацієнтів, у яких були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу (19%; 39/207 до 7 тижня), було недостатнім для того, щоб визначити, чи АТ до лікарського засобу змінюють ефективність атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 364 пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин і були обстежені щодо АТ до лікарського засобу в дослідженні IMpower150, 36% (n = 132) мали позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування та 83% із цих 132 пацієнтів мали позитивний результат на АТ до лікарського засобу до отримання другої дози атезолізумабу. Невідомо, чи ці зв’язуючі АТ до лікарського засобу здатні нейтралізувати атезолізумаб. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу у порівнянні з пацієнтами з негативними результатами тесту. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 315 пацієнтів з ГЦК, які отримували Тецентрик^® плюс бевацизумаб і були обстежені щодо АТ до лікарського засобу в дослідженні IMbrave150, 28% (n = 88) мали позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування і у 66% (58/88) із цих 88 пацієнтів АТ до лікарського засобу були виявлені до отримання третьої дози препарату Тецентрик^®. Невідомо, чи ці зв’язуючі АТ до лікарського засобу здатні нейтралізувати атезолізумаб. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу у порівнянні з пацієнтами, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу. Пошуковий аналіз показав, що у підгрупи пацієнтів, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу до 6 тижня (20%; 58/288), спостерігалась менша ефективність (вплив на загальну виживаність) у порівнянні з пацієнтами, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу під час лікування до 6 тижня. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 роки.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 20 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі. По одному флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія.