Цибор розчин для ін'єкцій 7500 МО анти-Ха шприц 0.3 мл у блістерах, №2

діюча речовина: беміпарин натрій;

1 мл розчину для ін’єкцій містить беміпарину натрію 25000 МО антифактора-Ха (активність наводиться у міжнародних одиницях активності антифактора-Ха відповідно до І міжнародного стандарту низькомолекулярного гепарину);

1 попередньо заповнений шприц по 0,2 мл містить беміпарину натрію 5000 МО антифактора-Ха;

1 попередньо заповнений шприц по 0,3 мл містить беміпарину натрію 7500 МО антифактора-Ха;

1 попередньо заповнений шприц по 0,4 мл містить беміпарину натрію 10000 МО антифактора-Ха;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, без механічних включень розчин від безбарвного до жовтого кольору.

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТX В01А В12.

Фармакодинаміка.

Беміпарин натрій — це низькомолекулярний гепарин (НМГ), отриманий у результаті деполімеризації гепарину натрію, що був виділений зі слизової оболонки кишечнику свиней. Середня молекулярна вага (МВ) беміпарину становить приблизно 3600 дальтон. Частка молекулярних ланцюгів з МВ менше 2000 дальтон становить менше 35%. Частка молекулярних ланцюгів з МВ від 2000 до 6000 дальтон коливається від 50 до 75%. Частка молекулярних ланцюгів з МВ вище 6000 дальтон становить менше 15%. Анти-Ха факторна активність беміпарину становить від 80 до 120 анти-Ха МО на 1 мг сухої речовини, а анти-ІІа факторна активність становить від 5 до 20 анти-ІІа МО на 1 мг сухої речовини. Співвідношення анти-Ха/анти-ІІа факторної активності — приблизно 8:1. В експериментах на тваринах доведена протизгортальна активність і помірний геморагічний ефект беміпарину. Застосування беміпарину людині підтверджує його протизгортальну активність і при дотриманні рекомендованого дозування незначно подовжує час тесту на згортання крові.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості беміпарину були вивчені шляхом вимірювання анти-Ха факторної активності у плазмі крові за допомогою амідолітичного методу з використанням І міжнародного стандарту ВООЗ для низькомолекулярного гепарину (Національний інститут біологічних стандартів та контролю, NIBSC).

Процеси всмоктування та виведення відповідають лінійній кінетиці 1-го порядку.

Всмоктування

Беміпарин натрію швидко всмоктується після підшкірної ін’єкції з біодоступністю, яка оцінюється у 96%. Максимальна анти-Ха факторна дія при профілактичних дозах препарату, рівних 2500 МО та 3500 МО, досягається через 2–3 години після підшкірної ін’єкції беміпарину з найбільшим піком активності порядку 0,34±(0,08) та 0,45±(0,07) МО анти-Ха/мл відповідно. Анти-ІІа факторна активність при призначенні вищезазначеної дози не виявляється. Максимальна анти-Ха факторна активність при введенні дози 5000 МО, 7500 МО, 10000 МО і 12500 МО досягається через 3–4 години після підшкірної ін’єкції беміпарину з піком активності порядку 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) та 2,03±(0,25) МО антифактора-Ха/мл відповідно. Анти-ІІа факторна активність порядку 0,01 МО/мл була виявлена при введенні доз 7500 МО, 10000 МО і 12500 МО.

Виведення

Період напіввиведення беміпарину, що вводиться у дозах від 2500 МО до 12500 МО, перебуває у межах 5–6 годин. Отже, беміпарин слід призначати 1 раз на добу. На сьогодні немає даних стосовно здатності беміпарину зв’язуватися з білками плазми, його метаболізму і виведення у людини.

Пацієнти літнього віку

Результати фармакокінетичного аналізу клінічного дослідження, проведеного за участю молодих здорових добровольців і пацієнтів літнього віку (≥65 років) з нормальною функцією нирок, не показали жодних істотних відмінностей у кінетичному профілі беміпарину.

Порушення функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»)

Результати фармакокінетичного аналізу клінічного дослідження, проведеного за участю молодих добровольців, пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), демонструють взаємозв’язок між введенням декількох профілактичних доз (3500 МО/24 год) і разової терапевтичної дози (115 МО/кг) беміпарину та кліренсом креатиніну і більшістю фармакокінетичних параметрів анти-Xa факторної активності. Крім того, виявлено, що дія беміпарину (при оцінці за площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) анти-Xa факторної активності) значно вища в групі добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з іншими групами добровольців.

З іншого боку, фармакокінетичне моделювання проведено з метою оцінки профілю беміпарину після введення десяти послідовних добових доз. Середня максимальна анти-Ха факторна активність (A_max), відтворена після введення десяти профілактичних доз (3500 МО/24 год), у всіх групах становила від 0,35 до 0,60 МО анти-Ха/мл; проте, в групі добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) один пацієнт після введення десятої дози мав значення A_mаx = 0,81 МО анти-Ха/мл. При моделюванні зниження дози до 2500 МО/24 год модель передбачала значення A_max нижче 0,60 МО анти-Ха/мл (середнє значення A_mаx = 0,42 МО анти-Ха/мл) для всіх добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня. Крім того, прогнозоване середнє значення A_max після введення десяти терапевтичних доз (115 МО/кг/24 год) становило від 0,89 до 1,22 МО анти-Xa/мл у всіх групах; у добровольця із групи з порушенням функції нирок тяжкого ступеня після останнього введення значення A_max становило 2,09 МО анти-Ха/мл. При моделюванні корекції дози до 75% від терапевтичної дози (86,25 МО/кг/24 год) прогнозоване значення A_max становило 1,60 МО анти-Ха/мл для вищевказаного добровольця, а середнє значення A_max (0,91 МО анти-Ха/мл) для групи із порушенням функції нирок тяжкого ступеня залишалось у діапазоні, що спостерігався в інших групах без корекції дози.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, які спираються на традиційні фармакологічні дослідження безпеки, токсичності при застосуванні багаторазових доз, генотоксичної дії і токсичності щодо репродуктивних органів, вказують на відсутність особливої небезпеки препарату для людини.

Дослідження гострої токсичності та токсичності повторних доз на тваринах після введення беміпарину виявили зміни, що являють собою в основному оборотні дозозалежні геморагічні ураження в місці введення препарату. Вони були визнані результатом надмірно високої фармакологічної активності.

У дослідженнях репродуктивної токсичності беміпарину, проведених на вагітних щурах і кролях між 6-м і 18-м днем вагітності, не було відмічено летальних випадків. Основними зареєстрованими клінічними ознаками репродуктивної токсичності були підшкірні гематоми, які також можна віднести до фармакологічних ефектів досліджуваного препарату. У плодів не було виявлено ніяких ембріотоксичних ефектів, пов'язаних з препаратом, включаючи зовнішні порушення будови, пошкодження скелета або внутрішніх органів.

Лікування встановленого тромбозу глибоких вен, що супроводжується або не супроводжується емболією легеневої артерії, у тяжкій фазі.

Підвищена чутливість до беміпарину натрію, гепарину або до речовин свинячого походження або будь-якої допоміжної речовини.

Наявність в анамнезі підтвердженої імунологічно зумовленої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) чи підозра на неї.

Активні кровотечі або підвищений ризик кровотеч, зумовлений порушенням згортання крові.

Тяжкі порушення функції печінки та підшлункової залози.

Ушкодження або оперативні втручання в ділянці центральної нервової системи, органів зору або органів слуху протягом останніх 2-х місяців.

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВС), що супроводжує гепариніндуковану тромбоцитопенію.

Гострий бактеріальний ендокардит та підгострий бактеріальний ендокардит.

Будь-які органічні порушення з високим ризиком кровотеч (наприклад активна пептична виразка, геморагічний інсульт, церебральна аневризма або церебральна неоплазія).

Пацієнтам, які застосовують гепарин для лікування, а не для профілактики, регіональна анестезія та планове хірургічне втручання протипоказані.

Вагітність

Дослідження на тваринах не виявили у беміпарину будь-яких ознак тератогенності. Клінічні дані щодо застосування беміпарину у вагітних обмежені, тому вагітним препарат призначають з обережністю. На даний час інформації про здатність беміпарину проникати через плацентарний бар’єр немає.

Період годування груддю

На даний час немає достатньої інформації про те, чи проникає беміпарин у грудне молоко, тому у разі необхідності призначення Цибору жінкам, які годують груддю, потрібно уникати годування груддю.

Цибор не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб слід використати негайно після його розкриття.  

Дорослі.

Лікування тромбозу глибоких вен. Застосовують підшкірне введення Цибору в дозі 115 МО антифактора-Xa на кг маси тіла 1 раз на добу. Рекомендована тривалість лікування 7±2 доби. Денна доза звичайно відповідає таким дозуванням та об’ємам заповнених шприців (залежно від маси тіла): <50 кг – 0,2 мл (5000 МО анти-Xa фактора); 50–70 кг – 0,3 мл (7500 МО антифактора-Xa); 70 кг – 0,4 мл (10000 МО антифактора-Xa). Для пацієнтів з масою тіла більше 100 кг дозу слід визначати з розрахунку 115 МО антифактора-Xa на кг маси тіла на добу, беручи до уваги концентрацію антифактора-Xa 25000 МО/мл. За відсутності протипоказань застосування оральних антикоагулянтів слід починати через 3–5 діб після початку застосування Цибору, причому дозування  слід  підбирати  так,  щоб  Міжнародне  Нормалізоване  Відношення  (МНВ)   було   в 2–3 рази вище контрольної величини. Застосування беміпарину можна припинити при досягненні визначеного МНВ.  

Терапію пероральними антикоагулянтами слід продовжувати протягом принаймні 3 місяців.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дозування не потрібна за умови, що функція нирок не змінена (див. розділ «Спосіб застосування та дози (Порушення функції нирок)», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) корекція дозування не потрібна. Проте рекомендується ретельний моніторинг.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв) може впливати на фармакокінетику беміпарину. Після ретельної оцінки індивідуального ризику виникнення кровотечі та тромбозу у даних  пацієнтів (особливо при наявності легеневої емболії) може виникнути потреба в корекції дози. В останньому випадку, на підставі фармакокінетичних даних, пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю для лікування встановленого тромбозу глибоких вен в гострий період може бути рекомендовано до 75% дози (приблизно 85 МО анти-Ха/кг один раз на добу). Рекомендується ретельний моніторинг. Слід розглянути можливість вимірювання пікових рівнів анти-Ха приблизно через 4 години після введення.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Недостатня кількість даних не дає змоги надати рекомендації щодо корекції дозування беміпарину для даної категорії пацієнтів.

Спосіб застосування. Техніка підшкірної ін’єкції.

Попередньо заповнені шприци готові для безпосереднього застосування і не вимагають стерилізації перед ін’єкцією. Коли Цибор вводять підшкірно, ін’єкцію необхідно вводити у підшкірно-жировий шар передньобокової ділянки живота або задньобокової ділянки попереку поперемінно з правої і лівої сторони. Голка вводиться на всю глибину перпендикулярно, а не під кутом, у складку шкіри, що формується великим та вказівним пальцями. Складку шкіри не розправляють, її слід утримувати до закінчення ін’єкції. Місце ін’єкції розтирати не можна.

Перед введенням не слід натискати поршень для видалення пухирців повітря, щоб уникнути втрати лікарського засобу.

Безпека та ефективність застосування Цибору дітям не вивчені, тому призначати його дітям не рекомендується.

Головним проявом передозування є кровотеча. У разі виникнення кровотечі рішення про відміну терапії беміпарином слід приймати залежно від тяжкості геморагії і ризику тромбозу. Незначні геморагії рідко вимагають спеціального лікування. Значні кровотечі можуть вимагати застосування протаміну сульфату. Нейтралізація беміпарину протаміну сульфатом вивчалася в системах in vitro та in vivo з метою спостереження за зниженням анти-Ха-активності та впливом на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Протаміну сульфат призводить до часткового зниження активності анти-Ха фактора беміпарину протягом 2-х годин після внутрішньовенного застосування у дозі 1,4 мг протаміну сульфату на 100 МО анти-Xa фактора.

Найчастіше були повідомлення про такі побічні реакції, як гематома та/або екхімоз у місці ін’єкції, що спостерігалися приблизно у 15% пацієнтів, які застосовували Цибор. Довготривале застосування гепарину може спричинити розвиток остеопорозу.

Побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); іноді (≥ 1/1000 — < 1/100); рідко: (≥ 1/10000 — < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (не можна оцінити на основі наявних даних).

Частота побічних реакцій при застосуванні беміпарину відповідає частоті побічних реакцій, що спостерігаються при застосуванні інших препаратів групи низькомолекулярного гепарину, і наводиться у таблиці нижче:

Повідомлення про підозрювані побічні реакції: дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату. Це дає змогу безперервно спостерігати за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу.

2 роки.

Після першого відкриття препарат Цибор слід негайно використати.

Не застосовуйте препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Блістер, вкритий захисною плівкою, що містить 2 попередньо заповнених шприца; по 0,2 мл або 0,3 мл, або 0,4 мл розчину для ін’єкцій у кожному; по 1 або 5, або 50 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Рові Фарма Індастріал Сервісез, С. А.

С/Хуліан Камарійо, 35, Мадрид, 28037 Мадрид, Іспанія.

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.