АЛВЕНТА^® капсули

діюча речовина: венлафаксин;

1 капсула містить 37,5 мг або 75 мг, або 150 мг венлафаксину у вигляді венлафаксину гідрохлориду;

допоміжні речовини: сахароза, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, повідон, етилцелюлоза, дибутилсебацинат, тальк;

желатинова капсула:

капсули по 37,5 мг: желатин, заліза оксид червоний (E 172), титану діоксид (E 171);

капсули по 75 та 150 мг: желатин, заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид жовтий (E 172), титану діоксид (E 171).

Капсули пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули пролонгованої дії по 37,5 мг: капсули, наповнені білими або майже білими гранулами; тіло капсули білого кольору, ковпачок капсули коричнювато-рожевого кольору;

капсули пролонгованої дії по 75 мг: капсули, наповнені білими або майже білими гранулами; тіло та ковпачок капсули світло-рожевого кольору;

капсули пролонгованої дії по 150 мг: капсули, наповнені білими або майже білими гранулами; тіло та ковпачок капсули оранжево-коричнюватого кольору.

Антидепресанти. Код ATХ N06A X16.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вважається, що механізм антидепресивної дії венлафаксину у людини пов’язаний із потенціюванням активності нейромедіаторів у центральній нервовій системі (ЦНС). Доклінічні дослідження показали, що венлафаксин і його головний метаболіт, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ІЗЗСН). Венлафаксин також слабко пригнічує захоплення дофаміну. Венлафаксин і його активний метаболіт знижують β-адренергічні реакції після необхідного (одноразового) і постійного введення. Венлафаксин і ОДВ дуже схожі по відношенню до їх загальної дії на зворотне захоплення нейромедіаторів і зв’язування з рецептором.

Венлафаксин майже не має спорідненості до мускаринових, холінергічних, H₁-гістамінергічних або α₁-адренергічних рецепторів мозку щурів in vitro. Фармакологічна активність на цих рецепторах може бути пов’язана з різними побічними реакціями, такими як антихолінергічні, седативні та серцево-судинні, які спостерігаються з іншими антидепресантними лікарськими засобами.

Венлафаксин не проявляв активності як інгібітор моноаміноксидази (МАО).

Дослідження in vitro виявили, що венлафаксин не проявляв вираженої спорідненості до опіатних або бензодіазепінових рецепторів.

Клінічна ефективність та безпека

Великі депресивні епізоди

Ефективність венлафаксину зі негайним вивільненням при лікуванні великих депресивних епізодів була продемонстрована у п’яти рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, короткострокових дослідженнях тривалістю від 4 до 6 тижнів для доз до 375 мг на добу. Ефективність пролонгованого вивільнення венлафаксину для лікування великих депресивних епізодів була встановлена у двох плацебо-контрольованих, короткострокових дослідженнях протягом 8 і 12 тижнів, які включали діапазон доз від 75 до 225 мг на добу.

Повідомляли про тривале дослідження дорослих пацієнтів, які амбулаторно приймали венлафаксин пролонгованого вивільнення протягом 8 тижнів (75 мг, 150 мг або 225 мг) та продовжили прийом тієї ж пролонгованої дози венлафаксину або плацебо протягом 26 тижневого спостереження при рецидиві.

Повідомляли про більш тривале дослідження ефективності венлафаксину при профілактиці рецидивів депресивних епізодів протягом 12 місяців у плацебо-контрольованому подвійному сліпому клінічному дослідженні дорослих пацієнтів із рецидивом великих депресивних епізодів, які отримували терапію венлафаксином (від 100 до 200 мг на добу, розподілених на 2 рази на добу) на останньому епізоді депресії амбулаторно.

Генералізований тривожний розлад

Ефективність венлафаксину, капсул пролонгованого вивільнення, для лікування генералізованого тривожного розладу (ГТР) була встановлена у двох 8-тижневих, плацебо-контрольованих, фіксованих дослідженнях (75–225 мг на добу): 6-місячному, плацебо-контрольованому, фіксованому дослідженні (75–225 мг на добу) і 6-місячному плацебо-контрольованому дослідженні (37,5 мг, 75 мг і 150 мг на добу) дорослих пацієнтів амбулаторно.

Хоча існували докази переваги дози 37,5 мг на добу над плацебо, дана доза не була настільки ефективною, як вищі дози.

Соціальний тривожний розлад

Ефективність венлафаксину, капсул пролонгованого вивільнення, для лікування соціального тривожного розладу була встановлена в чотирьох подвійних, паралельних групах, 12-тижневих, багатоцентрових, плацебо-контрольованих, гнучких дозованих дослідженнях і одному подвійно-сліпому, паралельно-груповому, 6-місячному, плацебо-контрольованому, фіксованому/гнучкому дозованому дослідженні дорослих пацієнтів амбулаторно. Пацієнти приймали дози в діапазоні від 75 до 225 мг на добу. У 6-місячному дослідженні не виявлено доказів більшої ефективності групи від 150 до 225 мг на добу порівняно з групою 75 мг на добу.

Панічний напад

Ефективність венлафаксину, капсул пролонгованого вивільнення, для лікування панічного нападу була встановлена у двох подвійних, 12-тижневих, багатоцентрових, плацебо-контрольованих дослідженнях дорослих пацієнтів із панічним нападом, з агорафобією або без неї амбулаторно. Початкова доза становила 37,5 мг на добу протягом 7 днів. Потім пацієнти отримували фіксовані дози 75 мг або 150 мг на добу в одному дослідженні і 75 або 225 мг на добу в іншому дослідженні.

Ефективність також була встановлена в одному довгостроковому сліпому, плацебо-контрольованому, паралельному дослідженні довгострокової безпеки, ефективності та профілактики рецидивів дорослих пацієнтів амбулаторно. Пацієнти продовжували прийом такої ж дози венлафаксину пролонгованого вивільнення, яку отримували в кінці відкритої фази (75, 150 або 225 мг).

Кардіоелектрофізіологія

У спеціальному дослідженні QT здорових добровольців венлафаксин не подовжував інтервал QT у будь-якій клінічно значущій мірі при понад терапевтичну дозу 450 мг на добу (225 мг 2 рази на добу).

Проте повідомляли про післяреєстраційні випадки подовження інтервалу QT/TdP і шлуночкової аритмії, особливо при передозуванні або у пацієнтів з іншими факторами ризику подовження інтервалу QT/TdP (див. розділи «Особливості застосування», «Передозування», «Побічні реакції»).

Фармакокінетика.

Венлафаксин екстенсивно метаболізується, первинно — до активного метаболіту ОДВ. Середнє ± SD плазмове напіввиведення венлафаксину і ОДВ становить 5±2 години і 11±2 години відповідно. Стаціонарні концентрації венлафаксину та ОДВ досягаються протягом 3 днів після пероральної багаторазової терапії. Венлафаксин і ОДВ мають лінійну кінетику в діапазоні доз від 75 до 450 мг на добу.

Абсорбція

Щонайменше 92% венлафаксину всмоктується після одноразових пероральних доз венлафаксину із негайним вивільненням. Абсолютна біодоступність становить від 40 до 45% за рахунок пресистемного метаболізму. Після введення венлафаксину із негайним вивільненням пікові концентрації венлафаксину та ОДВ у плазмі крові настають через 2 години та 3 години відповідно. Після введення капсул венлафаксину пролонгованого вивільнення пікові концентрації венлафаксину та ОДВ у плазмі крові досягаються протягом 5,5 годин і 9 годин відповідно. Венлафаксин, капсули пролонгованої дії, забезпечують повільніший ступінь всмоктування, але таку ж саму біодоступність порівняно з венлафаксином, таблетками негайного вивільнення. Їжа не впливає на біодоступність венлафаксину та ОДВ.

Розподіл

Ступінь зв’язування венлафаксину і ОДВ з білками плазми крові людини мінімальний при терапевтичних концентраціях (27 і 30% відповідно). Об’єм розподілу венлафаксину в стаціонарному стані становить 4,4 ± 1,6 л/кг після внутрішньовенного введення.

Біотрансформація

Венлафаксин піддається посиленому досистемному метаболізму в печінці. Дослідження in vitro та in vivo вказують на те, що венлафаксин біотрансформується до свого основного активного метаболіту ОДВ за допомогою CYP2D6. Дослідження in vitro та in vivo вказують, що венлафаксин метаболізується до незначного, менш активного метаболіту, N-десметилвенлафаксин, за допомогою CYP3A4. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин — слабкий інгібітор CYP2D6. Венлафаксин не пригнічує CYP1A2, CYP2C9 або CYP3A4.

Вивільнення

Венлафаксин і його метаболіти виводяться переважно нирками. Приблизно 87% дози венлафаксину виводиться із сечею протягом 48 годин після одноразової дози у вигляді незміненого венлафаксину (5%), незв’язаного OДВ (29%), зв’язаного OДВ (26%) та інших неактивних метаболітів (27%).

Середнє ± SD плазмове стаціонарне виведення венлафаксину і ОДВ становить 1,3 ± 0,6 л/год/кг і 0,4 ± 0,2 л/год/кг відповідно.

Особливі групи пацієнтів.

Вік і стать

Вік та стать не впливають на фармакокінетику венлафаксину і ОДВ.

CYP2D6 швидкі/повільні метаболізатори

Концентрації венлафаксину в плазмі вищі у CYP2D6-повільних метаболізаторів, ніж у швидких метаболізаторів. Оскільки загальна експозиція (AUC) венлафаксину і ОДВ схожа для повільних і швидких метаболізаторів, немає потреби в різних режимах дозування венлафаксину для даних груп.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Періоди напіввиведення венлафаксину і ОДВ були подовжені у пацієнтів з незначними порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) і в пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки (клас Б за шкалою Чайлда-П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Пероральний кліренс як венлафаксину, так і ОДВ знизився. Помічено великий ступінь міжсуб’єктної варіабельності. Дані про пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю обмежені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

У пацієнтів, які потребують діалізу, період напіввиведення збільшувався до 180%, а кліренс знижувався до 57% порівняно зі здоровими добровольцями, тоді як напіввиведення ОДВ збільшувалося до 142%, а кліренс знижувався до 56%. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок та тим, які потребують гемодіалізу, необхідне коригування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

• Лікування великих депресивних епізодів.
• Профілактика великих депресивних епізодів.
• Лікування генералізованих тривожних розладів (ГТР).
• Лікування тривожних розладів соціального типу (соціальна фобія).
• Лікування панічного нападу, з агорафобією або без неї.

• Підвищена чутливість до венлафаксину або до будь-яких інших компонентів препарату.
• Одночасне застосування будь-якого інгібітора МАО, через ризик розвитку серотонінового синдрому з такими симптомами, як збудження, тремор і гіпертермія. Лікування венлафаксином не повинно починатися принаймні протягом 14 діб після припинення лікування інгібіторами МАО.
• Лікування венлафаксином слід припинити щонайменше за 7 днів до початку застосування будь-якого інгібітора МАО (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Інгібітори МАО

Необоротні неселективні інгібітори МАО

Одночасне застосування венлафаксину та інгібіторів МАО протипоказане. Не слід починати застосування венлафаксину протягом принаймні 14 днів після припинення лікування незворотними неселективними інгібіторами МАО. Необхідно припинити застосування венлафаксину принаймні за 7 днів до початку лікування з незворотними неселективними інгібіторами МАО (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Оборотний селективний інгібітор МАО (моклобемид)

Через ризик розвитку серотонінового синдрому, одночасне застосування венлафаксину з оборотним селективним інгібітором МАО, таким як моклобемид, не рекомендується. Рекомендований період між припиненням лікування оборотними інгібіторами МАО, введенням моклобеміду та початком лікування венлафаксином може становити менше 14 днів. Рекомендується припинити прийом венлафаксину протягом принаймні 7 днів перед початком лікування оборотним інгібітором МАО (див. розділ «Особливості застосування»).

Оборотний неселективний інгібітор МАО (лінезолід)

Антибіотик лінезолід є слабким оборотним неселективним інгібітором МАО, і його не слід призначати пацієнтам, які приймали венлафаксин (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про тяжкі побічні реакції у пацієнтів, яким нещодавно припинили лікування інгібітором МАО та розпочали терапію венлафаксином або нещодавно припинили застосування венлафаксину до початку терапії інгібітором МАО. Ці реакції включали тремор, міоклонус, надмірне потовиділення, нудоту, блювання, гіперемію, запаморочення та гіпертермію з особливостями, що нагадують злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), судоми і летальні випадки.

Серотоніновий синдром

При лікуванні венлафаксином, як і іншими серотонінергічними засобами, може виникнути серотоніновий синдром — потенційно небезпечний для життя стан, особливо при одночасному застосуванні препаратів, які можуть впливати на серотонінергічну систему нейромедіаторів (включаючи триптани, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (СІЗЗСН), трициклічні антидепресанти, амфетаміни, літій, сибутрамін, звіробій (Hypericum perforatum), опіоїди [наприклад, бупренорфін, фентаніл та його аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон і пентазоцин]), із лікарськими засобами, що погіршують метаболізм серотоніну (таких як інгібітори МАО, наприклад метиленовий синій), із прекурсорами серотоніну (наприклад, триптофану) або з антипсихотиками або іншими антагоністами дофаміну (див. розділи «Особливості застосування» та «Протипоказання»).

Якщо одночасне лікування венлафаксином та СІЗЗС і СІЗЗСН або агоністом рецептора серотоніну (триптаном) клінічно обґрунтовується, слід ретельно контролювати стан пацієнта, особливо на початку лікування та збільшення дози.

Одночасне застосування венлафаксину з прекурсорами серотоніну (такими як добавки триптофану) не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, що впливають на ЦНС

Ризик сумісного застосування венлафаксину та інших препаратів, що впливають на ЦНС, систематично не оцінювався. Отже, слід дотримуватися обережності при застосуванні венлафаксину у поєднанні з іншими речовинами, що активують ЦНС.

Алкоголь

Венлафаксин не посилює зниження когнітивних та рухових навичок, спричинене етанолом. Однак, як і при застосуванні інших речовин, що впливають на ЦНС, пацієнтам слід утриматися від вживання алкоголю.

Препарати, що подовжують інтервал QT

Ризик пролонгації QTc та/або шлуночкових аритмій (наприклад, піруетна тахікардія) підвищується при одночасному застосуванні лікарських засобів, які подовжують інтервал QT. Слід уникати одночасного застосування таких лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

До відповідних класів належать:

• антиаритмічні засоби класу Ia і III (наприклад, хінідин, аміодарон, соталол, дофетилід);
• деякі антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин);
• деякі макроліди (наприклад, еритроміцин);
• деякі антигістамінні препарати;
• деякі хінолонові антибіотики (наприклад, моксифлоксацин).

Даний перелік не вичерпний, тому слід уникати застосування лікарських засобів, які значно збільшують інтервал QT.

Вплив інших лікарських засобів на венлафаксин

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4)

Дослідження фармакокінетики кетоконазолу у швидких метаболізаторів (ШМ) і повільних метаболізаторів (ПМ) CYP2D6 продемонструвало збільшення AUC венлафаксину (70% і 21% у ПМ та ШМ CYP2D відповідно) і OДВ (33% і 23% у ПМ та ШМ CYP2D6 відповідно) після застосування кетоконазолу. При сумісному застосуванні інгібіторів CYP3A4 (наприклад, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, вориконазолу, посаконазолу, кетоконазолу, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину) і венлафаксину можуть підвищуватися рівні венлафаксину і OДВ. Тому слід бути обережними при сумісному застосуванні інгібітора CYP3A4 та венлафаксину.

Вплив венлафаксину на інші лікарські засоби

Літій

При одночасному застосуванні венлафаксину та літію може розвинутися серотоніновий синдром (див. «Серотоніновий синдром»).

Діазепам

Венлафаксин не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку діазепаму та його активного метаболіту, десметилдіазепаму. Діазепам не впливає на фармакокінетику венлафаксину або ОДВ. Невідомо, чи існує фармакокінетична та/або фармакодинамічна взаємодія з іншими бензодіазепінами.

Іміпрамін

Венлафаксин не впливає на фармакокінетику іміпраміну та 2-ОН-іміпраміну. Спостерігалося дозозалежне збільшення AUC 2-ОН-десиміпраміну у 2,5–4,5 рази при призначенні венлафаксину у дозі 75–150 мг на добу. Іміпрамін не впливає на фармакокінетику венлафаксину та OДВ. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Слід бути обережними при сумісному застосуванні венлафаксину та іміпраміну.

Галоперидол

У процесі дослідження фармакокінетики галоперидолу спостерігалося зниження ниркового кліренсу на 42%, збільшення AUC на 70% та збільшення максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) на 88%, але період напіввиведення галоперидолу не змінювався. Це слід враховувати для пацієнтів, які одночасно застосовували галоперидол і венлафаксин. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена.

Рисперидон

Венлафаксин збільшує AUC рисперидону на 50%, але істотно не змінює фармакокінетику активних компонентів (рисперидону та 9-гідроксирисперидону). Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Метопролол

Супутнє застосування венлафаксину і метопрололу здоровим добровольцям у процесі дослідження фармакокінетики обох препаратів призводило до підвищення плазмової концентрації метопрололу приблизно на 30–40%, не змінюючи при цьому плазмову концентрацію його активного метаболіту α-гідроксиметопрололу. Клінічна значущість цього явища у пацієнтів з артеріальною гіпертензією невідома. Метопролол не змінює фармакокінетику венлафаксину та його активного метаболіту OДВ. Слід бути обережними при сумісному застосуванні венлафаксину та метопрололу.

Індинавір

Фармакокінетичне дослідження з індинавіром показало зниження AUC на 28% та зниження C_max на 36%. Індинавір не впливав на фармакокінетику венлафаксину та ОДВ. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена.

Препарати, які метаболізуються за допомогою ізоферментів цитохрому P450

Дослідження in vivo показали, що венлафаксин є відносно слабким інгібітором CYP2D6. Венлафаксин не інгібує CYP3A4 (альпразолам і карбамазепін), CYP1A2 (кофеїн) і CYP2C9 (толбутамід) або CYP2C19 (діазепам) in vivo.

Пероральні контрацептиви

Існує досвід непередбаченої вагітності у пацієнтів, які приймали пероральні контрацептиви під час лікування венлафаксином. Але немає чітких доказів, що така вагітність була результатом взаємодії препарату з венлафаксином. Дослідження взаємодії з гормональними контрацептивами не проводили.

Самогубство / суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїцидальних думок, заподіяння собі шкоди, самогубства (суїцидальні дії та прояви). Цей ризик зберігається, поки не відбудеться суттєвої ремісії. Оскільки покращення може не настати протягом перших кількох тижнів лікування, стан пацієнтів слід ретельно контролювати до його покращення. Загальний клінічний досвід показує, що ризик суїциду може збільшуватися на ранніх етапах покращення.

Інші психічні розлади, при яких застосовують венлафаксин, також можуть бути пов’язані зі зростанням ризику суїцидальних дій. Крім того, ці розлади можуть супроводжуватися великим депресивним станом. При лікуванні пацієнтів з великим депресивним станом слід дотримуватися тих самих заходів безпеки, що й при лікуванні хворих з іншими психічними розладами.

Пацієнти із суїцидальними явищами в анамнезі або зі значним ступенем суїцидальних думок до початку лікування мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і повинні перебувати під ретельним наглядом під час лікування. У процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень метааналіз антидепресантів у дорослих пацієнтів із психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки з антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Ретельне спостереження за пацієнтами зокрема за особами з високим ризиком суїцидальних думок, повинно супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування і після змін у дозуванні. Пацієнтів та осіб, які за ними доглядають, слід попередити про необхідність контролю для виявлення будь-яких клінічних погіршень, суїцидальної поведінки або думок і незвичних змін у поведінці та негайного звернення за медичною допомогою при появі цих симптомів.

Слід утриматися від застосування препарату у лікуванні дітей та підлітків віком до 18 років. У рамках клінічних досліджень суїцидальна поведінка (спроба самогубства та суїцидальні думки), а також ворожість (переважно агресія, опозиційна поведінка і гнів) частіше спостерігали серед дітей та підлітків, які отримували лікування антидепресантами, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Якщо, базуючись на клінічній потребі, однак назначена терапія, за пацієнтом потрібно ретельно спостерігати щодо появи суїцидальних симптомів. Крім того, не вистачає довготривалих даних щодо росту, дорослішання та когнітивного і поведінкового розвитку дітей та підлітків.

Серотоніновий синдром

Під час лікування венлафаксином існує ризик виникнення серотонінового синдрому, потенційно небезпечного для життя стану, особливо при одночасному застосуванні інших препаратів, які впливають на серотонінергічну систему нейромедіаторів (включаючи триптани, СІЗЗС, СІЗЗСН, трициклічні антидепресанти, амфетаміни, літій, сибутрамін, звіробій (Hypericum perforatum), опіоїди [наприклад, бупренорфін, фентаніл та його аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон і пентазоцин]), з лікарськими засобами, що погіршують метаболізм серотоніну (таких як інгібітор МАО, наприклад метиленовий синій), із прекурсорами серотоніну (наприклад, добавки триптофану) або з антипсихотиками чи іншими антагоністами дофаміну (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Протипоказання»).

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміни психічного стану (наприклад, ажитацію, галюцинації, кому), вегетативну нестійкість (наприклад, тахікардію, лабільний артеріальний тиск, гіпертермію), нервово-м’язові відхилення (наприклад, гіперрефлексію, порушення координації) та/або шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудоту, блювання, діарею). Серотоніновий синдром у своїй найтяжчій формі може нагадувати ЗНС, що включає гіпертермію, м’язову ригідність, вегетативну нестійкість із можливими швидкими відхиленнями життєво важливих показників і змінами психічного стану.

Якщо одночасне лікування венлафаксином та іншими засобами, які можуть впливати на серотонінергічні та/або дофамінергічні нейромедіаторні системи, клінічно обґрунтовується, слід ретельно контролювати стан пацієнта, особливо на початку лікування та при збільшенні дози.

Одночасне застосування венлафаксину з прекурсорами серотоніну (такими як добавки триптофану) не рекомендується.

Вузькокутова глаукома

Венлафаксин може викликати мідріаз. Тому рекомендують пильно спостерігати за станом пацієнтів із підвищенням внутрішньоочного тиску або пацієнтів із ризиком гострої вузькокутової глаукоми (закритокутової глаукоми).

Артеріальний тиск

У деяких пацієнтів відзначався підвищений рівень артеріального тиску при збільшенні дози венлафаксину. У деяких випадках під час післяреєстраційного застосування спостерігалося сильне підвищення артеріального тиску, що потребувало невідкладного лікування. Перед початком застосування венлафаксину необхідно перевіряти артеріальний тиск та ретельно контролювати наявну артеріальну гіпертензію. Артеріальний тиск слід періодично перевіряти після початку лікування та при підвищенні дози. Слід з обережністю призначати венлафаксин пацієнтам, основні захворювання яких можуть погіршитися внаслідок підвищення артеріального тиску, наприклад пацієнтам із порушеннями функції серця.

Частота серцевих скорочень

Відомі випадки підвищення частоти серцевих скорочень, особливо при застосуванні високих доз венлафаксину. Слід проявляти обережність при застосуванні венлафаксину пацієнтам, основні захворювання яких можуть погіршитися внаслідок підвищення частоти серцевих скорочень.

Хвороби серця та ризик розвитку аритмії

Дослідження щодо впливу венлафаксину на пацієнтів, які недавно перенесли інфаркт міокарда або мають нестабільні серцево-судинні захворювання, дотепер не проводилися. Тому слід з обережністю призначати венлафаксин таким пацієнтам.

Під час післяреєстраційного застосування венлафаксину надходили повідомлення про випадки пролонгації інтервалу QT, шлуночкової тахікардії типу пірует, шлуночкової тахікардії та летальних аритмій, зокрема при передозуванні або у пацієнтів з іншими факторами ризику пролонгації інтервалу QT/шлуночкової тахікардії типу пірует. На початку лікування венлафаксином необхідно враховувати співвідношення ризику та користі пацієнтам із високим ступенем ризику серйозних серцевих аритмій або пролонгації інтервалу QT (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Судоми

Лікування венлафаксином може викликати судоми, тому його слід з обережністю призначати хворим із нападами в анамнезі та ретельно контролювати їх стан. Лікування слід припинити при виникненні судом.

Гіпонатріємія

Протягом періоду лікування венлафаксином спостерігалися випадки гіпонатріємії і/або синдрому недостатньої елімінації антидіуретичного гормону, зазвичай у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулюючої крові або у дегідратованих пацієнтів. Пацієнти літнього віку, пацієнти, які отримують діуретики, та пацієнти зі зниженим з інших причин об’ємом крові належать до групи вищого ризику розвитку даного ускладнення.

Аномальна кровотеча

Лікарські засоби, що знижують зворотне захоплення серотоніну, можуть призвести до зниження тромбоцитарної функції. Кровотечі, пов’язані із застосуванням СІЗЗС та СІЗЗСН, варіюються від екхімоз, гематом, епістаксів та петехій до шлунково-кишкових і небезпечних для життя кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути підвищений у пацієнтів, які приймають венлафаксин. Як і інші СІЗЗС, венлафаксин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, схильним до кровотеч, включаючи пацієнтів, які приймають антикоагулянти та інгібітори тромбоцитів.

СІЗЗС/СІЗЗСН збільшують ризик післяпологової кровотечі (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» і «Побічні реакції»).

Рівень холестерину в сироватці крові

Клінічно значуще підвищення рівня сироваткового холестерину було зареєстровано у 5,3% пацієнтів, які приймали венлафаксин, та у 0,0% пацієнтів, які приймали плацебо протягом 3 місяців у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях. При тривалому лікуванні слід вимірювати рівень холестерину в сироватці крові.

Одночасне застосування з препаратами для зниження маси тіла

Ефективність та безпека застосування венлафаксину у поєднанні з препаратами для зниження маси тіла, включаючи фентермін, не визначались. Будь-яке супутнє призначення венлафаксину з препаратами, що знижують масу тіла, не рекомендується. Призначення монотерапії венлафаксином або його поєднання з іншими препаратами для зниження маси тіла не показано.

Манія/гіпоманія

Манія/гіпоманія може виникати у невеликої частини пацієнтів із розладами настрою, які отримували антидепресанти, включаючи венлафаксин. Як і інші антидепресанти, венлафаксин слід із обережністю застосовувати пацієнтам з біполярним розладом в анамнезі або в сімейному анамнезі.

Агресія

Агресія може виникати у невеликої кількості пацієнтів, які отримували антидепресанти, включаючи венлафаксин, особливо на початку, після зміни дози та припинення лікування.

Як і інші антидепресанти, венлафаксин потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких раніше спостерігалася агресивна поведінка.

Припинення лікування

Відомо, що після прийому антидепресантів виникають ефекти відміни, іноді вони можуть бути тривалими та важкими. Суїцид / суїцидальні думки та агресія спостерігалися у пацієнтів під час зміни режиму дозування венлафаксину, у тому числі під час припинення лікування. Тому слід ретельно спостерігати за пацієнтами під час зниження дози або під час припинення лікування (див. вище підрозділ «Самогубство / суїцидальні думки або клінічне погіршення»). Симптоми відміни після припинення застосування препарату виникають часто, особливо при раптовій відміні (див. розділ «Побічні реакції»). Під час клінічних випробувань побічні реакції після припинення лікування (під час та після поступового зниження дози) проявлялися приблизно у 31% пацієнтів, які отримували венлафаксин, та у 17% пацієнтів, які отримували плацебо.

Ризик синдрому відміни залежить від декількох факторів, включаючи тривалість та дозування під час лікування, а також темп зниження дози. Запаморочення, сенсорні порушення (у тому числі парестезії), порушення сну (включаючи безсоння та інтенсивні сновидіння), ажитація або тривожність, нудота та/або блювання, тремор і головний біль, порушення зору і гіпертонія — це найпоширеніші реакції. Зазвичай ці симптоми легкі та помірні, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими.

Вони, виникають зазвичай протягом перших кількох днів після припинення лікування, але пацієнти, які ненавмисно пропустили дозу, дуже рідко повідомляли про такі симптоми. Ці симптоми є самообмежуваними і зазвичай виникають протягом 2 тижнів, хоча у деяких осіб вони можуть бути тривалими (2–3 місяці або більше). Тому при припиненні лікування дозу венлафаксину рекомендується поступово знижувати протягом декількох тижнів або місяців, згідно з потребами пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У деяких пацієнтів припинення лікування може тривати місяці або довше.

Акатизія / психомоторне збудження

Застосування венлафаксину було пов’язано із розвитком акатизії, яка характеризується суб’єктивно неприємним або тривожним збудженням та необхідністю рухатися, яка часто супроводжується неможливістю спокійно сидіти або стояти на місці Це найчастіше відбувається протягом перших кількох тижнів лікування. Збільшення дози для пацієнтів, у яких проявляються ці симптоми, може бути шкідливим для здоров’я.

Еректильна дисфункція

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (ІЗЗСН) можуть викликати симптоми еректильної дисфункції (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомляли про тривалу еректильну дисфункцію, де симптоми тривали, незважаючи на припинення ІЗЗСН.

Сухість у роті

Існують повідомлення про сухість у роті у 10% пацієнтів при застосуванні венлафаксину, що підвищує ризик карієсу, тому пацієнтам слід ретельніше дбати про гігієну зубів.

Діабет

У пацієнтів, хворих на діабет, які отримували СІЗЗС або венлафаксин, може погіршитися глікемічний контроль, що вимагатиме корекції інсуліну та/або застосування перорального антидіабетичного засобу.

Лабораторні показники

Повідомляли про хибнопозитивну реакцію імуноаналізу сечі на фенциклідин (ФЦ/PCP) та амфетамін у пацієнтів, які приймали венлафаксин. Це пояснюється недостатньою специфічністю скринінгових тестів. Хибнопозитивні результати можуть проявлятися протягом декількох днів після припинення лікування венлафаксином. За допомогою підтверджуючих аналізів, таких як газова хроматографія/мас-спектрометрія, можна відрізнити венлафаксин від фенциклідину та амфетаміну.

Допоміжні речовини

Препарат містить цукрозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями переносимості фруктози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції або недостатністю цукрози-ізомальтази.

Венлафаксин не рекомендований дітям та підліткам віком до 18 років.

Контрольовані клінічні дослідження у дітей та підлітків з великим депресивним розладом не продемонстрували ефективності і не підтримують застосування венлафаксину у цих пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Загалом, профіль побічних реакцій венлафаксину (в плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях) у дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) був подібний до того, що спостерігався у дорослих. Як і у дорослих, спостерігали зниження апетиту, зниження маси тіла, підвищення артеріального тиску та підвищення рівня холестерину в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях дітей спостерігали симптом суїцидальної думки. Повідомляли про ворожість і, особливо при великому депресивному розладі, самопошкодження.

Зокрема у пацієнтів даної групи спостерігали такі побічні реакції: біль у животі, збудження, диспепсію, екхімоз, носову кровотечу і міалгію.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Вагітність

Немає клінічних даних щодо застосування венлафаксину вагітним.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людей невідомий. Венлафаксин можна застосовувати вагітним, якщо очікувана користь переважає будь-які можливі ризики.

Дані спостережень вказують на підвищений ризик (майже у 2 рази) післяпологової кровотечі після застосування СІЗЗС/ІЗЗСН протягом місяця до пологів (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

При застосуванні венлафаксину, як і інших СІЗЗС/СІЗЗСН, до (незадовго до) народження дитини, симптоми припинення лікування можуть з’являтися у новонароджених. У деяких новонароджених, які зазнали вплив венлафаксину наприкінці третього триместру, з’являлися ускладнення, що вимагали годування за допомогою трубки, респіраторну підтримку або тривалу госпіталізацію. Такі ускладнення можуть виникнути відразу після пологів.

Дані епідеміологічних досліджень дозволяють припустити, що застосування СІЗЗС під час вагітності, особливо на останніх термінах, може збільшити ризик розвитку персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених (ПЛГН). Хоча немає досліджень щодо ПЛГН при терапії СІЗЗСН, даний потенційний ризик не виключений при застосуванні венлафаксину з урахуванням відповідного механізму дії (інгібування повторного поглинання серотоніну).

Якщо мати застосовувала СІЗЗС/СІЗЗСН на останніх термінах вагітності у новонароджених можуть спостерігатися такі симптоми: дратівливість, тремор, гіпотонія, стійкий плач і труднощі при смоктанні або сну. Ці симптоми можуть бути викликані серотонінергічними ефектами або позначеними симптомами. У більшості випадків ці ускладнення спостерігаються одразу або протягом 24 годин після пологів.

Період годування груддю

Венлафаксин і його активний метаболіт, ОДВ, проникають у грудне молоко. При післяреєстраційному застосуванні венлафаксину в період годування груддю зафіксовано випадки плачу, дратівливості і ненормального сну немовлят. Симптоми, що виникають при припиненні застосування венлафаксину, також виникають після припинення годування груддю. Даний ризик для дитини виключити не можна. Рішення про продовження або припинення годування груддю та/або терапії венлафаксином слід приймати, враховуючи переваги годування груддю для дитини та користь терапії венлафаксином для жінки.

Фертильність

Дослідження щурів, у якому як самки, так і самці приймали ОДВ показало зниження фертильності. Частота таких випадків серед людей невідома.

Будь-який психоактивний лікарський засіб може погіршити розсудливість, мислення та моторику. Тому пацієнтів, які приймають венлафаксин, слід попередити про даний вплив при керуванні автотранспортом або іншими небезпечними механізмами.

Лікування великих депресивних епізодів

Рекомендована початкова доза венлафаксину пролонгованої дії становить 75 мг 1 раз на добу. Пацієнтам, яким для досягнення клінічного покращення необхідні вищі порівняно з початковою (75 мг на добу) дози, можна збільшити дозу до максимальної — 375 мг на добу. Збільшення дози слід проводити з інтервалом у 2 тижні або більше. Якщо це клінічно виправдано через прояви симптомів, збільшення дози можна проводити частіше, але не менше ніж через 4 дні.

Через ризик виникнення дозозалежних небажаних явищ дозу слід збільшувати лише після клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Слід підтримувати мінімальну ефективну дозу.

Пацієнтів необхідно лікувати протягом достатнього періоду часу, зазвичай протягом кількох місяців або довше. Терапію слід регулярно переглядати залежно від індивідуальної чутливості пацієнта. Більш тривале лікування також може бути доречним для запобігання рецидиву великих депресивних епізодів (ВДЕ). У більшості випадків рекомендована доза для запобігання рецидиву ВДЕ така ж, як і в поточному епізоді.

Антидепресивні лікарські засоби необхідно застосовувати щонайменше протягом 6 місяців після ремісії.

Генералізовані тривожні розлади

Рекомендована початкова доза венлафаксину пролонгованої дії становить 75 мг 1 раз на добу. Пацієнтам, яким для досягнення клінічного покращення необхідні вищі дози порівняно з початковою (75 мг на добу), можна збільшити дозу до максимальної — 225 мг на добу. Збільшення дози слід проводити з інтервалом у 2 тижні або більше.

Через ризик виникнення дозозалежних небажаних явищ дозу слід збільшувати лише після клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Слід підтримувати мінімальну ефективну дозу.

Пацієнтів необхідно лікувати протягом достатнього періоду часу, зазвичай протягом кількох місяців або довше. Терапію слід регулярно переглядати залежно від індивідуальної чутливості пацієнта.

Тривожні розлади соціального типу

Рекомендована початкова доза венлафаксину пролонгованої дії становить 75 мг 1 раз на добу. Немає доказів того, що більш високі дози будуть більш ефективними.

Однак окремим пацієнтам, які не реагують на початкову дозу (75 мг на добу), можна збільшити дозу до максимальної — 225 мг на добу. Збільшення дози слід проводити з інтервалом у 2 тижні або більше.

Через ризик виникнення дозозалежних небажаних явищ, дозу слід збільшувати лише після клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Слід підтримувати мінімальну ефективну дозу.

Пацієнтів слід лікувати протягом достатнього періоду часу, зазвичай протягом кількох місяців або довше. Терапію слід регулярно переглядати залежно від індивідуальної чутливості пацієнта.

Панічний напад

Рекомендована початкова доза венлафаксину пролонгованої дії становить 37,5 мг 1 раз на добу протягом 7 днів. Потім дозу слід збільшити до 75 мг 1 раз на добу. Пацієнтам, яким для досягнення клінічного покращення необхідні вищі дози порівняно з початковою (75 мг на добу), дозу можна збільшити до максимальної — 225 мг на добу. Збільшення дози слід проводити з інтервалом у 2 тижні або більше.

Через ризик виникнення дозозалежних небажаних явищ збільшувати дозу слід лише після клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Слід підтримувати мінімальну ефективну дозу.

Пацієнтів необхідно лікувати протягом достатнього періоду часу, зазвичай протягом кількох місяців або довше. Терапію слід регулярно переглядати залежно від індивідуальної чутливості пацієнта.

Особи літнього віку

Особам літнього віку знижувати дозу препарату винятково через вік хворого не слід.

Однак лікування людей літнього віку необхідно проводити обережно (наприклад, через можливість порушення функції нирок, можливість зміни чутливості і спорідненості нейромедіаторів, що відбувається зі старінням). Завжди слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, при необхідності збільшення дози слід ретельно контролювати стан пацієнтів.

Порушення функцій печінки

У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки слід враховувати зменшення дози на 50%. Однак внаслідок індивідуальної мінливості кліренсу призначати необхідну дозу слід індивідуально.

Дані для пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю обмежені. Рекомендується дотримуватися обережності, також слід враховувати зменшення дози більше ніж на 50%.

При лікуванні пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю потенційну користь слід оцінювати порівняно з ризиком.

Порушення функції нирок

Незважаючи на те, що для пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) від 30 до 70 мл/хвилину не потрібно змінювати дозу, рекомендується бути обережними. Для пацієнтів, які потребують гемодіалізу та для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (ШКФ <30 мл/хв) дозу слід зменшити на 50%. Внаслідок індивідуальної варіабельності кліренсу таким пацієнтам призначати необхідну дозу слід індивідуально.

Симптоми абстиненції, що спостерігаються при припиненні прийому венлафаксину

Слід уникати раптового припинення лікування. При припиненні лікування венлафаксином дозу слід зменшувати поступово щонайменше протягом від 1 до 2 тижнів, щоб зменшити ризик виникнення реакції відміни (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). Час, необхідний для поступового припинення лікування, і ступінь зменшення дози залежать від дози, тривалості терапії та індивідуальних особливостей пацієнта. У деяких пацієнтів припинення лікування може відбуватися дуже поступово протягом кількох місяців або довше. Якщо після зменшення дози або припинення лікування виникають нестерпні симптоми, слід розглянути відновлення попередньо встановленої дози. Згодом лікар може продовжувати зменшувати дозу, але більш поступово.

Спосіб введення

Капсулу приймають під час їди, ковтаючи цілою і запиваючи водою. Капсулу не слід розкривати, роздавлювати, розжовувати, класти у воду. Приймають 1 раз на добу приблизно в один і той же час, вранці або ввечері.

Пацієнти, які застосовують таблетки з негайним вивільненням венлафаксину, можуть переходити на венлафаксин, капсули з пролонгованим вивільненням, з найближчими еквівалентними добовими дозами. Наприклад, венлафаксин, таблетки негайного вивільнення, 37,5 мг 2 рази на добу може бути замінений на венлафаксин, капсули з пролонгованим вивільненням, 75 мг 1 раз на добу. Необхідні індивідуальні дозування.

Венлафаксин, капсули з пролонгованим вивільненням, містять сфероїди, які повільно вивільняють діючу речовину в травний тракт. Нерозчинна частина цих сфероїдів виводиться і може спостерігатися у фекаліях.

Існує післяреєстраційний досвід передозування венлафаксином переважно у поєднанні з алкоголем та/або іншими лікарськими засобами. Найчастіше при передозуванні відмічали тахікардію, зміни в рівні свідомості (починаючи від сонливості до коми), мідріаз, судоми і блювання. Інші повідомлення включають зміни ЕКГ (подовження інтервалу QT, ніжки пучка Гіса, розширення комплексу QRS) (див. розділ «Фармакодинаміка»), шлуночкову тахікардію, брадикардію, артеріальну гіпотензію, запаморочення і летальні випадки.

Опубліковані ретроспективні дослідження відзначають, що передозування венлафаксином може бути пов’язане з підвищеним ризиком летальних випадків порівняно з тим, що спостерігається серед препаратів СІЗЗС, але нижче за показники серед трициклічних антидепресантів. Епідеміологічні дослідження показали, що серед пацієнтів, для лікування яких застосовували венлафаксин, частіше наявні фактори ризику самогубства, ніж серед тих, кого лікують за допомогою СІЗЗС. Підвищений ризик летальних наслідків може бути пов’язаний з токсичністю венлафаксину при передозуванні, на відміну від деяких характеристик венлафаксинологічних пацієнтів, але ступень його не з’ясована.

Венлафаксин слід призначати у найменшій дозі при належному контролі за станом пацієнта з метою зниження ризику передозування.

Лікування.

Рекомендовані загальні заходи симптоматичної та підтримуючої терапії, а також ретельне спостереження та контроль ритму серця та інших життєво важливих функцій. При ризику аспірації, викликати блювання не рекомендується. Промивання шлунка показане за умови проведення невдовзі після прийому або за наявності відповідних симптомів. Застосування активованого вугілля може також обмежити абсорбцію активної речовини. Ефективність форсованого діурезу, діалізу, гемоперфузії та обмінного переливання крові малоймовірна. Специфічні антидоти венлафаксину невідомі.

Резюме профілю безпеки

Побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях як дуже часто (> 1/10): нудота, сухість у роті, головний біль і підвищена пітливість (включаючи нічну).

Побічні реакції розподілені за системою органів, частотою та зменшенням серйозності у кожної категорії частот.

Частоти визначаються як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідома (неможливо підрахувати за наявними даними).

*Післяреєстраційний досвід.

¹)Відомо про випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки під час терапії венлафаксином або одразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

²)Див. розділ «Особливості застосування».

³)В об’єднаних клінічних випробуваннях частота головного болю 30,3% з венлафаксином порівняно з 31% у групі плацебо.

⁴)Були повідомлення стосовно терапевтичного класу СІЗЗС/СІЗЗСН (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Припинення лікування

Припинення застосування венлафаксину (особливо раптове) часто призводить до симптомів абстиненції.

Запаморочення, сенсорні порушення (включаючи парестезію), порушення сну (включаючи безсоння та інтенсивні сновидіння), збудження або тривожність, нудота та/або блювання, тремор, запаморочення, головний біль та грипоподібний синдром — це найпоширеніші реакції. Зазвичай симптоми мали легкий характер і зникали без лікування, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими та/або тривалими. Тому, якщо у лікуванні венлафаксином більше немає потреби, рекомендується припинення прийому препарату шляхом поступового зниження дози (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

5 років.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 14 капсул у блістері; по 1 або по 2, або по 4 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.