Лозап® Плюс (Lozap® Plus)
Лозартан калій - 50 мг
Гідрохлоротіазид - 12,5 мг
механізм дії. Лозап Плюс — це комбінація лозартану і гідрохлоротіазиду. У пацієнтів з АГ та гіпертрофією лівого шлуночка лозартан, особливо в комбінації з гідрохлоротіазидом, знижує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і летальності, що доведено за допомогою оцінки комбінованої частоти розвитку серцево-судинних подій, інсульту та інфаркту міокарда.
Компоненти препарату виявляють адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень АТ більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлоротіазид підвищує активність реніну в плазмі крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, підвищує рівень ангіотензину ІІ і знижує рівень калію в сироватці крові. Лозартан блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину ІІ і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов’язаної із застосуванням діуретика.
Лозартан чинить помірну урикозуричну дію, що минає в разі відміни препарату.
Гідрохлоротіазид незначною мірою підвищує рівень сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду послаблює гіперурикемію, спричинену діуретиком.
Фармакодинаміка.
Лозартан — це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину ІІ (рецепторів типу AT1), призначений для перорального застосування. Ангіотензин ІІ — потужна судинозвужувальна речовина — основний активний гормон РААС та визначальний фактор у патофізіології АГ. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторами AT1, які містяться в багатьох видах тканин (наприклад у тканинах гладких м’язів судин, надниркових залоз, нирок та серця), що призводить до виникнення низки важливих біологічних ефектів, у тому числі звуження судин та стимуляції секреції альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію клітин гладких м’язів. Лозартан селективно блокує рецептори АТ1. Дослідженнями in vitro та in vivo доведено, що лозартан та його фармакологічно активний метаболіт карбонової кислоти E-3174 блокують усі фізіологічно важливі ефекти ангіотензину ІІ, незалежно від його джерела або походження. Лозартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів і не блокує їх або іонні канали, важливі для серцево-судинної регуляції. Крім того, лозартан не інгібує АПФ (кіназу ІІ) — фермент, який розкладає брадикінін. Відповідно, не відбувається посилення небажаних ефектів, опосередкованих брадикініном.
При застосуванні лозартану пригнічення негативного зворотного впливу ангіотензину ІІ на секрецію реніну призводить до підвищення АРП. Підвищення АРП викликає зростання концентрації ангіотензину ІІ в плазмі крові. Незважаючи на підвищення концентрації цих речовин, антигіпертензивна активність та зниження концентрації альдостерону в плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективне блокування рецепторів ангіотензину ІІ. Після припинення прийому лозартану значення АРП та ангіотензину ІІ знижуються до початкових рівнів у 3-денний період.
Як лозартан, так і його основний активний метаболіт, мають більшу афінність до рецепторів АТ1, ніж до рецепторів АТ2. Активний метаболіт у 10–40 разів активніший, ніж лозартан, при перерахунку на масу тіла.
За результатами дослідження, проведеного спеціально для оцінки частоти виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори АПФ, частота виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан або гідрохлоротіазид, була приблизно однаковою і в той же час статистично значущо нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ. Крім того, загальний аналіз 16 подвійних сліпих клінічних досліджень із загальною участю 4131 пацієнта показав, що частота спонтанних повідомлень про випадки виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан (3,1%), була подібною до частоти таких повідомлень у пацієнтів, які отримували плацебо (2,6%) або гідрохлоротіазид (4,1%), тоді як частота виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, становила 8,8%.
Застосування лозартану калію у пацієнтів без цукрового діабету з АГ з протеїнурією знижує рівень протеїнурії, а також фракційну екскрецію альбуміну та імуноглобуліну IgG на статистично значущу величину. Лозартан підтримує швидкість клубочкової фільтрації та зменшує фільтраційну фракцію плазми крові. Зазвичай лозартан знижує концентрацію сечової кислоти в сироватці крові (<0,4 мг/дл), цей ефект стійкий при застосуванні тривалої терапії.
Лозартан не впливає на рефлекси вегетативної нервової системи та не чинить пролонгованого впливу на концентрацію норепінефрину в плазмі крові. У пацієнтів із недостатністю лівого шлуночка лозартан у дозах 25 та 50 мг виявляє позитивний гемодинамічний та нейрогормональний ефект, який характеризується підвищенням індексу об’ємної швидкості кровотоку серця та зниженням тиску в кінцевих капілярах легень, зменшенням системного судинного опору, зниженням середнього системного АТ та ЧСС, а також зниженням рівня циркулюючих у крові альдостерону та норепінефрину відповідно. У таких пацієнтів із серцевою недостатністю частота виникнення артеріальної гіпотензії була дозозалежною.
Дослідження у пацієнтів з АГ. У контрольованих клінічних випробуваннях застосування лозартану 1 раз на добу у пацієнтів із легкою або помірною первинною АГ дозволяло досягти статистично значущого зниження систолічного та діастолічного АТ. Вимірювання АТ через 24 год після прийому дози порівняно з його вимірюванням через 5–6 год після прийому дози продемонструвало, що ефект зниження АТ триває упродовж 24 год. Природний добовий ритм організму зберігався. Зниження АТ наприкінці інтервалу між прийомами двох доз становить 70–80% ефекту, що відмічається через 5–6 год після прийому дози.
Припинення застосування лозартану у пацієнтів з АГ не призводить до раптового підвищення АТ (феномен рикошету). Незважаючи на те що лозартан викликає виражене зниження АТ, він суттєво не впливає на ЧСС.
Лозартан однаково ефективний у пацієнтів чоловічої та жіночої статі, а також у осіб молодшого (віком до 65 років) та старшого віку з АГ.
Гідрохлоротіазид є тіазидним діуретиком. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків до кінця не вивчений. Тіазиди порушують механізм канальцевої реабсорбції електролітів у нирках, безпосередньо збільшуючи екскрецію натрію та хлориду у приблизно однакових обсягах. Діуретична дія гідрохлоротіазиду зменшує об’єм плазми крові, підвищує активність плазмового реніну та секрецію альдостерону з відповідним підвищенням концентрації калію в сечі та втратою бікарбонату, а також зростанням концентрації калію в сироватці крові. Ренін-альдостероновий ланцюг є опосередкованим ангіотензином II, тому одночасне застосування антагоністів рецептора ангіотензину II може спричинити зворотну втрату калію, пов’язану із застосуванням тіазидних діуретиків.
Після перорального застосування діурез розпочинається у 2-годинний період, досягає максимуму приблизно через 4 год і триває близько 6–12 год. Антигіпертензивний ефект зберігається до 24 год.
Немеланомний рак шкіри. На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом і немеланомним раком шкіри. Одне дослідження включало популяцію, що складалася з 71 533 випадків базальноклітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), а контрольна група — з 1 430 833 і 172 462 випадків відповідно. Значні обсяги застосування гідрохлоротіазиду (>50 000 мг кумулятивно) асоціювалися зі скоригованим відношенням ризиків (ВР) 1,29 (95% ДІ 1,23–1,35) при БКК та 3,98 (95% ДІ: 3,68–4,31) при ПКК. Чітка залежність «кумулятивна доза — відповідь» виявлена як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження продемонструвало наявність можливого взаємозв’язку між раком губи (ПКК) та застосовуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи відповідали 63 067 випадкам у контрольній групі (використовувалася стратегія вибірки з урахуванням ризику). Залежність «кумулятивна доза — ефект» була продемонстрована за допомогою скоригованого ВР, що становило 2,1 (95% ДІ 1,7–2,6) зі збільшенням до ВР 3,9 (3,0–4,9) для великих обсягів застосування (~25 000 мг) та ВР 7,7 (5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~100 000 мг) (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика.
Абсорбція. Лозартан. При пероральному застосуванні лозартан добре всмоктується та піддається метаболізму при першому проходженні через печінку, внаслідок чого утворюються активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану в таблетованій формі становить близько 33%. Середні Cmax лозартану і його активного метаболіту досягаються через 1 і 3–4 год відповідно. При застосуванні лозартану під час звичного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану в плазмі крові не виявлено.
Розподіл. Лозартан і його активний метаболіт зв’язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше ніж на 99%. Обсяги розподілу лозартану становлять 34 л. Дослідження на тваринах показали, що лозартан майже не проникає крізь ГЕБ.
Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний (але не ГЕБ) бар’єр і в грудне молоко.
Біотрансформація. Лозартан. Близько 14% дози лозартану перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального введення лозартану, міченого 14С, радіоактивність циркулюючої плазми крові насамперед пов’язана з наявністю у ній лозартану та його активного метаболіту.
Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основних метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний — N-2-тетразол-глюкуронід.
Виведення. Лозартан. Плазмовий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить близько 600 і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить близько 74 і 26 мл/хв відповідно. При пероральному застосуванні лозартану майже 4% дози виводиться у незміненому вигляді із сечею та майже 6% — із сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному застосуванні лозартану в дозах до 200 мг.
Після прийому плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим Т½ близько 2 і 6–9 год відповідно. При прийомі 100 мг препарату 1 раз на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі крові.
Лозартан і його метаболіти виводяться із жовчю та сечею. Після перорального застосування лозартану, міченого 14С, близько 35% радіоактивності виявляється в сечі та 58% — у калі.
Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму та швидко виділяється нирками. При контролі рівня препарату в плазмі крові протягом як мінімум 24 год Т½ варіював від 5,6 до 14,8 год. Не менше ніж 61% прийнятої дози виводилося в незміненому вигляді протягом 24 год.
Характеристики у пацієнтів
Лозартан/гідрохлоротіазид. Концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові, а також рівень всмоктування гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку з АГ статистично значущо не відрізняються від цих показників у молодих пацієнтів з АГ.
Лозартан. У пацієнтів з легким або помірним алкогольним цирозом печінки концентрація лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові після перорального застосування була відповідно у 5 та 1,7 раза вищою, ніж у молодих здорових добровольців чоловічої статі. Ані лозартан, ані його активний метаболіт не виводяться при гемодіалізі.
АГ у пацієнтів, у яких монотерапія лозартаном або гідрохлоротіазидом не дозволяє адекватно контролювати АТ.
Лозап Плюс можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води.
АГ. Комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду не призначена для застосування в якості початкової терапії. Вона показана тільки пацієнтам, у яких АТ не вдається адекватно контролювати за допомогою монотерапії лозартаном калію або монотерапії гідрохлоротіазидом. Рекомендується здійснити титрування дози для кожного компонента окремо (для лозартану та гідрохлоротіазиду). У клінічно прийнятних випадках доцільність безпосереднього переходу з монотерапії на фіксовану комбінацію може розглядатися у пацієнтів, у яких не вдається належним чином контролювати рівень АТ.
Звичайна підтримувальна доза — 1 таблетка 1 раз на добу. Для пацієнтів без адекватної терапевтичної відповіді доза препарату може бути підвищена до 2 таблеток 1 раз на добу.
Максимальна доза — 2 таблетки 1 раз на добу. Зазвичай стабільний антигіпертензивний ефект досягається протягом 3–4 тиж від початку лікування.
Застосування у пацієнтів із порушеннями функції нирок та пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. У пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну становить 30–50 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. Не рекомендується застосовувати таблетки, які містять лозартан та гідрохлоротіазид, у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Не слід застосовувати Лозап Плюс у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Застосування у пацієнтів із внутрішньосудинною гіповолемією. Перед тим як застосовувати Лозап Плюс, необхідно спочатку відкоригувати внутрішньосудинну гіповолемію та/або гіпонатріємію.
Застосування у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Лозап Плюс протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Застосування у пацієнтів літнього віку. При застосуванні препарату у пацієнтів літнього віку корекція дози зазвичай не потрібна.
Застосування у дітей. Досвід застосування препарату у дітей та підлітків відсутній, тому препарат не слід застосовувати у цій категорії пацієнтів.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату у дітей та підлітків не встановлені, тому Лозап Плюс не слід застосовувати у цій категорії пацієнтів.
підвищена чутливість до лозартану або будь-яких компонентів препарату.
Підвищена чутливість до похідних сульфаніламідів (таких як гідрохлоротіазид).
Резистентні до терапії гіпокаліємія або гіперкальціємія.
Анурія.
Тяжке порушення функції печінки: холестаз та розлади, пов’язані з непрохідністю жовчних шляхів.
Рефрактерна гіпонатріємія.
Симптоматична гіперурикемія/подагра.
Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).
Одночасне застосування препарату Лозап Плюс із лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказане у пацієнтів із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) (див. Фармакодинаміка і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
небажані реакції перелічені нижче відповідно до категорій «система — орган — клас» та частоти їх виникнення, яка визначалася відповідно до таких критеріїв: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).
У клінічних дослідженнях калієвої солі лозартану та гідрохлоротіазиду не виявлено жодних небажаних реакцій, специфічних для комбінації цих діючих речовин. Виявлені побічні реакції обмежувалися такими, про які повідомлялося раніше при застосуванні лозартану та/або гідрохлоротіазиду окремо.
У процесі контрольованих клінічних досліджень при первинній АГ запаморочення було єдиною пов’язаною із прийомом препарату побічною реакцією, частота якої перевищувала таку при прийомі плацебо у 1% або більше пацієнтів, які приймали лозартан та гідрохлоротіазид.
У процесі постмаркетингового застосування препарату повідомлялося про такі побічні реакції на лозартан калію/гідрохлоротіазид.
З боку гепатобіліарної системи: рідко — гепатит.
Результати досліджень: рідко — гіперкаліємія, підвищення рівня АлАТ.
Додаткові побічні реакції, які відмічали при застосуванні однієї з діючих речовин препарату окремо та які потенційно можуть виникати при застосуванні комбінації лозартану/гідрохлоротіазиду, включають наступні.
Побічні реакції, пов’язані з лозартаном
У процесі клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосування лозартану повідомлялося про такі небажані реакції:
з боку крові та лімфатичної системи: нечасто — анемія, пурпура Шенляйна — Геноха, екхімоз, гемоліз; частота невідома — тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко — реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, набряк гортані та голосових зв’язок, що призводить до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика). Про ангіоневротичний набряк у деяких із цих пацієнтів повідомлялося в минулому у зв’язку із застосуванням інших лікарських засобів, у тому числі інгібіторів АПФ.
Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто — відсутність апетиту, подагра.
З боку психіки: часто — безсоння; нечасто — тривожність, тривожний розлад, панічний розлад, сплутаність свідомості, депресія, незвичні сновидіння, порушення сну, сонливість, порушення пам’яті.
З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; нечасто — нервозність, парестезія, периферична нейропатія, тремор, мігрень, синкопе; частота невідома — дисгевзія.
З боку органа зору: нечасто — нечіткість зору, відчуття печіння або поколювання в очах, кон’юнктивіт, зниження гостроти зору.
З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — вертиго, відчуття шуму/дзвону у вухах.
З боку серця: нечасто — артеріальна гіпотензія, ортостатична артеріальна гіпотензія, стерналгія, стенокардія, AV-блокада II ступеня, цереброваскулярні розлади, інфаркт міокарда, посилене серцебиття, аритмії (фібриляція передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків).
З боку судин: нечасто — васкуліт; частота невідома — дозозалежні ортостатичні ефекти.
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: часто — кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, синусит, порушення з боку придаткових пазух носа; нечасто — відчуття дискомфорту у глотці, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, застійні явища в дихальних шляхах і легенях.
З боку ШКТ: часто — біль у животі, нудота, діарея, диспепсія; нечасто — запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання, кишкова непрохідність; частота невідома — панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: частота невідома — відхилення від норми з боку показників функції печінки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, почервоніння шкіри, підвищена чутливість до світла, свербіж, висип, кропив’янка, підвищене потовиділення.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто — м’язові спазми, біль у спині, біль у ногах, міалгія; нечасто — біль у руках, набряк суглобів, біль у колінах, м’язово-скелетний біль, біль у плечах, відчуття скутості, артралгія, артрит, біль у кульшових суглобах, фіброміалгія, м’язова слабкість; частота невідома — рабдоміоліз.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто — порушення функції нирок, ниркова недостатність; нечасто — ніктурія, часте сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — зниження лібідо, еректильна дисфункція/імпотенція.
Загальні розлади та реакції в місці введення: часто — астенія, підвищена втомлюваність, біль у грудях; нечасто — набряк обличчя, набряк, підвищення температури тіла; частота невідома — грипоподібні симптоми, загальне нездужання.
Результати досліджень: часто — гіперкаліємія, невелике зниження гематокритного числа та рівня гемоглобіну, гіпоглікемія; нечасто — невелике підвищення рівнів сечовини та креатиніну в сироватці крові; дуже рідко — підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну; частота невідома — гіпонатріємія.
Побічні реакції, пов’язані з гідрохлоротіазидом
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи): частота невідома — немеланомний рак шкіри (базально-клітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома).
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія, нейтропенія.
З боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції, анафілактичний шок.
З боку обміну речовин і харчування: нечасто — відсутність апетиту, анорексія, гіперглікемія, пригнічення кровотворення, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, при застосуванні високих доз можливе підвищення рівня ліпідів у крові.
З боку психіки: нечасто — безсоння.
З боку нервової системи: часто — цефалгія (головний біль).
З боку органа зору: нечасто — транзиторна нечіткість зору, ксантопсія; частота невідома — гостра міопія, вторинна гостра закритокутова глаукома.
З боку судин: нечасто — некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт).
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: нечасто — респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт та набряк легень.
З боку ШКТ: нечасто — сіалоаденіт, сухість у роті, спазми, подразнення слизової оболонки шлунка, нудота, блювання, діарея, запор.
З боку гепатобіліарної системи: нечасто — жовтяниця (внутрішньопечінковий холестаз), холецистит, панкреатит, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — підвищена чутливість до світла, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона; частота невідома — шкірний червоний вовчак.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — м’язові спазми, судоми.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, ниркова дисфункція, ниркова недостатність, зниження толерантності до глюкози.
З боку репродуктивної системи: еректильна дисфункція/імпотенція.
Загальні розлади та реакції у місці введення: нечасто — підвищення температури тіла, жар, запаморочення.
Опис окремих небажаних реакцій. Немеланомний рак шкіри: на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень виявлено кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом і немеланомним раком шкіри (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакодинаміка).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після затвердження лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для даного лікарського засобу. Медичні працівники мають повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.
лозартан
Ангіоневротичний набряк. Стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі (припухлість обличчя, губ, глотки та/або язика) необхідно постійно контролювати (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Артеріальна гіпотензія та внутрішньосудинна гіповолемія. Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після прийому першої дози, може виникнути у пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією через агресивну терапію діуретиками, дієтичні обмеження споживання солі, діарею або блювання. Такі стани необхідно відкоригувати перед початком застосування препарату Лозап Плюс (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Електролітний дисбаланс часто відмічають у пацієнтів із порушеннями функції нирок на тлі цукрового діабету або без нього. Необхідно ретельно контролювати показники концентрації калію у плазмі крові, а також кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну в межах 30–50 мл/хв. Не рекомендується одночасне застосування лозартану/гідрохлоротіазиду з калійзберігаючими діуретиками, харчовими добавками із вмістом калію, а також замінниками солі, що містять калій (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Порушення функції печінки. Фармакокінетичні дані свідчать про те, що у пацієнтів із цирозом печінки значно підвищується концентрація лозартану в плазмі крові, тому препарат Лозап Плюс слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки в анамнезі. Терапевтичний досвід застосування лозартану у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки відсутній. Тому препарат Лозап Плюс протипоказаний для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (див. Фармакокінетика, ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Порушення функції нирок. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, у тому числі ниркову недостатність, внаслідок інгібування РААС, зокрема у пацієнтів, ниркова функція яких залежна від РААС, таких як пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю або існуючою нирковою дисфункцією. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на РААС, також повідомлялося про підвищення рівня сечовини в крові та креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни ниркової функції можуть бути зворотними після припинення застосування препарату.
Лозартан слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.
Трансплантація нирки. Досвід застосування препарату у хворих, які недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.
Первинний гіперальдостеронізм. Зазвичай у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не відмічають відповіді на терапію антигіпертензивними препаратами, механізм дії яких полягає в інгібуванні РААС. Тому застосування препарату Лозап Плюс у них не рекомендоване.
ІХС та цереброваскулярні розлади. Надмірне зниження АТ у пацієнтів з ішемічними захворюваннями серцево-судинної системи та цереброваскулярними розладами може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.
Серцева недостатність. У пацієнтів із серцевою недостатністю, що супроводжується або не супроводжується порушеннями функції нирок, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на РААС, існує ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та (часто гострої) ниркової недостатності.
Стеноз аорти та мітрального клапана серця, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і у випадку з іншими судинорозширювальними засобами, застосовувати препарат у пацієнтів із стенозом аорти та мітрального клапана серця або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією слід з особливою обережністю.
Вплив факторів етнічного характеру. Як і всі інгібітори АПФ, лозартан та інші антагоністи ангіотензину значно менш ефективні для зниження АТ у представників негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Можливо, це зумовлено тим, що в популяції пацієнтів негроїдної раси з АГ переважає низькоренінова форма АГ.
Вагітність. Не слід застосовувати антагоністи рецепторів ангіотензину II як початкову терапію в період вагітності. Якщо продовження терапії препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II не визнано вкрай необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативний антигіпертензивний лікарський засіб з підтвердженим профілем безпеки для застосування у період вагітності.
У разі діагностування вагітності антагоністи рецепторів ангіотензину II слід негайно відмінити та, у разі необхідності, призначити альтернативну терапію (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Подвійна блокада РААС. Існують доказові дані, які свідчать про те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). У зв’язку із цим подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. Фармакодинаміка, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади є абсолютно необхідною, то вона повинна здійснюватися під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня АТ.
Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати у пацієнтів з діабетичною нефропатією.
Гідрохлоротіазид
Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу. Як і при прийомі будь-яких антигіпертензивних засобів, у деяких пацієнтів може відмічатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися при супутній діареї або блюванні. У таких пацієнтів необхідно здійснювати контроль рівня електролітів у сироватці крові. У пацієнтів з набряками у жарку погоду може розвинутися гіпонатріємія розведення.
Метаболічні та ендокринні ефекти. Терапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. У деяких випадках може потребуватися корекція дози гіпоглікемічних засобів, у тому числі інсуліну (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Під час терапії тіазидами цукровий діабет може з латентної форми перейти в явно виражену.
Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею та спричиняти епізодичне та незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Необхідно припинити прийом тіазидного діуретика перед дослідженням функцій паращитоподібних залоз.
Підвищення рівня ХС та ТГ крові також може бути пов’язане з терапією тіазидними діуретиками.
У деяких пацієнтів терапія тіазидами може прискорювати розвиток гіперурикемії та/або подагри. Оскільки лозартан знижує рівень сечової кислоти, лозартан у комбінації з гідрохлоротіазидом зменшує вираженість гіперурикемії, зумовленої застосуванням діуретиків.
Порушення функції печінки. Тіазиди слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із порушеннями функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки, оскільки вони можуть викликати появу внутрішньопечінкового холестазу, і невеликі відхилення від норми з боку рідинного та електролітного балансу можуть прискорювати виникнення печінкової коми.
Препарат Лозап Плюс протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. Фармакокінетика, ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Немеланомний рак шкіри. У двох епідеміологічних дослідженнях, що ґрунтуються на даних Датського національного реєстру онкологічних захворювань, виявлено підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри (БКК і ПКК) при підвищенні кумулятивної дози гідрохлоротіазиду. У якості можливого механізму розвитку немеланомного раку шкіри може виступати фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду.
Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, слід поінформувати про ризик розвитку немеланомного раку шкіри, порадити регулярно перевіряти стан шкірних покривів на наявність нових утворень і негайно повідомляти про появу будь-яких підозрілих утворень на шкірі. З метою зниження ризику розвитку раку шкіри пацієнтам слід повідомити про можливі запобіжні заходи, такі як обмеження впливу сонячних і ультрафіолетових променів та забезпечення належного захисту шкіри у разі такого впливу. Необхідно якнайшвидше провести дослідження підозрілих утворень на шкірі, у тому числі виконати біопсію з гістологічним дослідженням матеріалу. Застосування гідрохлоротіазиду може також потребувати перегляду у пацієнтів з немеланомним раком шкіри в анамнезі (див. також ПОБІЧНА ДІЯ).
Вторинна гостра закритокутова глаукома та/або гостра міопія. Гідрохлоротіазид є сульфаніламідом. Лікарські засоби, які є сульфаніламідами або похідними сульфаніламідів, можуть обумовлювати ідіосинкратичні реакції, які можуть призводити до вторинної гострої закритокутової глаукоми та/або гострої міопії. Симптоматика характеризується гострим початком зниження гостроти зору або болю в очах і зазвичай розвивається протягом періоду від кількох годин до кількох тижнів від початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до незворотної втрати зору. Первинні лікувальні заходи передбачають відміну препарату якомога швидше. У випадку якщо внутрішньоочний тиск залишиться після цього неконтрольованим, може знадобитися розглянути доцільність негайного медикаментозного або хірургічного втручання. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть належати алергія на сульфаніламіди або пеніцилін в анамнезі (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Лабораторні дослідження. Препарат може знижувати рівень йоду в плазмі крові. Лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз. Цей лікарський засіб здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.
Інші ефекти. У пацієнтів, які застосовують тіазидні діуретики, реакції гіперчутливості можуть відмічати навіть у випадку відсутності проявів алергії або БА в анамнезі. Є повідомлення про розвиток загострення або прогресування системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.
Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить барвник Понсо 4R, який може викликати алергічні реакції.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Лікарський засіб протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.
Період годування грудьми. Антагоністи рецепторів ангіотензину II. Інформація щодо застосування препарату Лозап Плюс у період годування грудьми відсутня, тому не рекомендується застосовувати препарат у цей період. Бажано підібрати альтернативний препарат з більш стабільним профілем безпеки для застосування у період годування грудьми, особливо новонароджених та недоношених дітей.
Гідрохлоротіазид екскретується у грудне молоко людини в невеликій кількості. Тіазиди у високих дозах, викликаючи збільшення діурезу, можуть пригнічувати секрецію грудного молока. Застосування препарату Лозап Плюс у період годування грудьми не рекомендується. Якщо Лозап Плюс все ж таки застосовується у цей період, його доза повинна бути якомога нижчою, наскільки це можливо.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилися. Однак пацієнтам, які планують керувати транспортними засобами або працювати з механізмами, слід пам’ятати, що на тлі антигіпертензивної терапії іноді можуть виникати запаморочення або сонливість, зокрема на початку лікування та при підвищенні дози.
лозартан
Повідомлялося, що рифампіцин і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки цієї взаємодії не вивчені.
Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, з калійзберігаючими діуретиками (наприклад спіронолактон, тріамтерен, амілорид), добавками із вмістом калію або калійвмісними замінниками солі можуть призводити до підвищення рівня калію в сироватці крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендоване. Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, які погіршують виведення натрію з організму, даний препарат може знижувати виведення літію. Тому, якщо планується поєднане введення солей літію та антагоністів рецепторів ангіотензину II, необхідно ретельно контролювати сироваткові рівні літію.
При застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II разом із НПЗП (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою у протизапальних дозах та неселективними НПЗП) можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II або діуретиків та НПЗП може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок, у тому числі до можливої гострої ниркової недостатності, а також до підвищення концентрації калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з існуючою зниженою функцією нирок. Таку комбінацію лікарських засобів слід застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку. Пацієнт повинен отримувати достатньо рідини, також слід розглянути можливість контролю функції нирок одразу після початку одночасного застосування цих препаратів та періодично в подальшому.
У деяких пацієнтів із порушеннями функції нирок, які лікувалися НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2), терапія антагоністами рецепторів ангіотензину II може спричиняти подальше погіршення функції нирок. Ці ефекти зазвичай зворотні.
Інші речовини, що викликають артеріальну гіпотензію (трициклічні антидепресанти, антипсихотики, баклофен, аміфостин) при одночасному застосуванні із цими засобами, які сприяють зниженню АТ через терапевтичний ефект або побічні ефекти, може підвищуватися ризик виникнення артеріальної гіпотензії.
Подвійна блокада (наприклад застосування інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися окремо визначеними випадками з ретельним контролем АТ, функції нирок та рівня електролітів. Дані клінічних досліджень продемонстрували, що у пацієнтів з атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней подвійна блокада РААС пов’язується з більш високою частотою виникнення артеріальної гіпотензії, гіперкаліємією та погіршенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням одного засобу (див. Фармакодинаміка, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Не слід застосовувати аліскірен одночасно з препаратом Лозап Плюс у пацієнтів із цукровим діабетом. Слід уникати застосування аліскірену разом з препаратом у пацієнтів з нирковою недостатністю (ШКФ <60 мл/хв).
Гідрохлоротіазид
При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків з:
– алкоголем, барбітуратами, наркотичними засобами та антидепресантами може підвищуватися ризик розвитку ортостатичної артеріальної гіпотензії;
– протидіабетичними засобами (пероральними та інсуліном) — застосування тіазиду може впливати на толерантність до глюкози. Може потребуватися корекція дози протидіабетичних засобів. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактацидозу, викликаного функціональною нирковою недостатністю, яка може виникнути під дією гідрохлоротіазиду;
– іншими антигіпертензивними засобами — адитивний ефект;
– холестираміновими та холестиполовими смолами — за наявності аніонних обмінних смол всмоктування гідрохлоротіазиду послаблюється. Разові дози холестирамінових та холестиполових смол зв’язують гідрохлоротіазид і знижують його всмоктування у ШКТ на 85 і 43% відповідно;
– кортикостероїдами, АКТГ — виражене зниження рівня електролітів, зокрема гіпокаліємія;
– пресорними амінами (наприклад адреналіном) — можливе зменшення вираженості відповіді на застосування пресорних амінів, але недостатнє для того, щоб виключити їх застосування;
– міорелаксантами недеполяризуючого типу дії (наприклад тубокурарином) — можливе посилення ефекту міорелаксанту;
– літієм — діуретики знижують нирковий кліренс літію та підвищують ризик виникнення токсичної дії літію; їх комбіноване застосування не рекомендується.
Лікарські засоби для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може знадобитися корекція дози урикозуричних лікарських засобів (для виведення сечової кислоти з організму), оскільки гідрохлоротіазид може викликати підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові. Може знадобитися підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне введення з тіазидами може збільшувати кількість випадків виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.
Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден). Підвищення біодоступності тіазидових діуретиків через зниження моторики ШКТ та швидкості випорожнення шлунка.
Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди можуть зменшувати виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та потенціювати їх мієлосупресивні ефекти.
Саліцилати. При застосуванні саліцилатів у високих дозах у поєднанні з гідрохлоротіазидом може посилюватися токсичний вплив саліцилатів на ЦНС.
Метилдопа. Зафіксовані окремі повідомлення про випадки виникнення гемолітичної анемії під час одночасного застосування гідрохлоротіазиду та метилдопи.
Циклоспорин. Одночасне застосування з циклоспорином може підвищувати ризик гіперурикемії та подагроподібних ускладнень.
Глікозиди наперстянки. Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть спричиняти виникнення дигіталісних серцевих аритмій.
Лікарські засоби, на які впливають зміни концентрації калію в сироватці крові. Рекомендується проводити періодичний контроль концентрації калію в сироватці крові та виконання ЕКГ, коли лозартан/гідрохлоротіазид застосовуються одночасно з лікарськими засобами, на які впливають зміни концентрації калію в сироватці крові (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні засоби) та коли в подальшому застосовуються лікарські засоби, що викликають поліморфну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) (у тому числі деякі антиаритмічні засоби); гіпокаліємія є фактором, що спричиняє розвиток torsades de pointes (поліморфної шлуночкової тахікардії):
– антиаритмічні засоби класу Ia (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
– антиаритмічні засоби класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
– деякі антипсихотики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
– інші засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в/в введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для в/в введення).
Солі кальцію. Тіазидні діуретики можуть підвищувати сироваткові рівні кальцію через зниження його виведення з організму. Якщо застосування препаратів кальцію необхідне, слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові, а також відкоригувати дозу кальцію.
Вплив препарату на результати лабораторних досліджень. У зв’язку з впливом тіазидів на метаболізм кальцію їх прийом може змінити результати дослідження функції паращитовидних залоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Карбамазепін. Існує ризик виникнення симптоматичної гіпонатріємії. Необхідні клінічний та біологічний контроль.
Йодовмісні контрастні засоби. За наявності обумовленої діуретиками дегідратації існує підвищений ризик виникнення ГНН, особливо при застосуванні продуктів йоду у високих дозах. Перед введенням препарату необхідно компенсувати зневоднення організму у пацієнтів.
Амфотерицин B (для парентерального введення), кортикостероїди, АКТГ, стимулюючі проносні засоби або гліциризин (міститься в локриці). Гідрохлоротіазид може погіршувати електролітний дисбаланс, а саме погіршувати стан при гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, алкалозі, підвищеному рівні азоту сечовини в крові (в основному при нирковій недостатності).
Блокатори β-адренорецепторів та діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з блокаторами β-адренорецепторів може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
Амантадин. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.
немає даних про специфічне лікування передозування препарату. У разі передозування терапію слід припинити, а за станом пацієнта встановити спостереження. Якщо препарат прийнято нещодавно, необхідно викликати блювання і вжити заходів, спрямованих на усунення дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та артеріальної гіпотензії. Лікування симптоматичне і підтримувальне.
Лозартан. Дані про передозування препарату у людей обмежені. Найімовірнішими проявами передозування є артеріальна гіпотензія, тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримувальна терапія. Лозартан і його активний метаболіт не виводяться шляхом гемодіалізу.
Гідрохлоротіазид. Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення (поліурія, олігурія), або анурії, алкалозу, підвищеного рівня азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність). При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмії, тахікардію, артеріальну гіпотензію, шок, також можуть відмічатися слабкість, нудота, блювання, спрага, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості. Гідрохлоротіазид виводиться шляхом гемодіалізу, проте ступінь виведення не встановлений.
в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.