ЕФЕРВЕН (EFFERVEN) (273635) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка містить ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

оболонка: Опадрай жовтий 03B52874: [гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)].

Таблетки, вкриті оболонкою.

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05А G03.

Фармакодинаміка.

Ефавіренц — противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, активний щодо вірусу імунодефіциту людини типу І (ВІЛ). Дія препарату пов'язана з конкурентним впливом щодо нуклеозидів та трифосфатів нуклеозидів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Максимальна концентрація ефавіренцу на рівні l,6­­–1,9 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 годин після внутрішнього прийому препарату в одноразовій дозі від 100 до 1600 мг. Підвищення С_mах та AUC, пов'язане з підвищенням дози, спостерігається до 1600 мг; підвищення С_mах та AUC при підвищенні дози від 200 до 400 та 600 мг — пропорційне; при прийомі дози вище ніж 600 мг на добу підвищення не є пропорційним, що означає зниження рівня поглинання.

Час досягнення С_mах в плазмі крові (3–5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі, а стабільні концентрації в плазмі спостерігаються протягом 6–7 днів. При прийомі будь-якої дози з їжею С_mах та AUC підвищуються порівняно з прийомом тієї ж дози натще.

Розподіл. Препарат легко зв'язується з білками плазми крові (здебільшого з альбуміном) — 99,5–99,75%. В основному метаболізується системою цитохромів Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною їх глюкуронізацією. Головними ізоферментами, відповідальними за метаболізм, є СYР3А4 та CYP2В6. Препарат чинить спрямовану дію на ізоферменти цитохрому Р450: інгібує 2С9, 2С19, 3А4, а в концентраціях, що значно перевищують терапевтичні, інгібує CYP2D6 та CYP1А2, стимулює індукцію CYP2E1 та СYР3А4, що, в свою чергу, призводить до прискорення власного метаболізму.

Виведення. У ефавіренцу порівняно довгий час напіввиведення — 52­–76 годин після прийому одноразової дози та 40–50 годин після багаторазового прийому. Приблизно 14–34% виводиться із сечею у вигляді метаболітів (1% — у незміненому вигляді), а 16­­–34% — із калом.

У пацієнтів зі складними ураженнями печінки період напіввиведення подовжується, що дає можливість більшого накопичення.

У дітей фармакокінетика ефавіренцу подібна фармакокінетиці дорослих. У дітей, які отримували дозу препарату, еквівалентну 600 мг для дорослих (коригування дози було проведено залежно від маси тіла дитини), стабільне С_mах було 14,1 µМ, С_min — 5,6 µМ, AUC — 216 µМ.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1), у дорослих і дітей з масою тіла ≥ 40 кг.

• Підвищена індивідуальна чутливість до активної речовини або інших компонентів, що входять до складу лікарського засобу.
• Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда — П'ю).
• Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном) — оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення тяжких і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).
• Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), — через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавіренцу.
• Раптова смерть, вроджене подовження інтервалу QTc на електрокардіограмі або

будь-який інший клінічний стан, що супроводжується продовженням інтервалу QTc, у сімейному анамнезі.

• Симптоматична серцева аритмія або клінічно значуща брадикардія, або застійна серцева недостатність, що супроводжується зменшенням викиду крові лівим шлуночком, в анамнезі.
• Тяжкі порушення електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія або гіпомагніємія.
• Одночасний прийом з препаратами, що подовжують інтервал QTc, такими як антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики, антидепресанти, деякі антибіотики (макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби, деякі антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід), деякі протимікробні препарати, метадон.

Одночасне застосування

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків.

Звіробій (Hypericum perforatum)

Cупутнє застосування ефавіренцу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболічних ензимів препарату та/або транспортуванням протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, якщо можливо, рівень Ефавіренцу. Рівень ефавіренцу може збільшитися після припинення застосування звіробою, і може потребуватися корекція дози ефавіренцу.

Індукційний ефект звіробою може продовжуватися щонайменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії ефавіренцу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними лікарськими засобами наведено в таблиці (посилення дії позначено як «­», зменшення як «¯», без змін як ««»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводили з участю здорових добровольців.

Взаємодія між ефавіренцом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

^а Якщо не зазначено інше, то наводяться 90%-ні довірчі інтервали.

^b 95%-ні довірчі інтервали.

Ефавіренц in vivo є індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні Ефавіренцу з іншими лікарськими засобами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Ефавіренц in vitro є інгібітором CYP3A4. Теоретично Ефавіренц може початково підвищити вплив на субстрати цитохрому CYP3A4 і тому слід контролювати субстрати з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренц може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro, загальний ефект сумісного застосування із субстратами цих ензимів не визначений.

Протипоказаний одночасний прийом ефавіренцу з препаратами, що подовжують інтервал QTc, такими як антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики, антидепресанти, деякі антибіотики (макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби) деякі антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протимікробні препарати, метадон.

Дія ефавіренцу може посилитися у разі одночасного застосування медичних препаратів (наприклад ритонавіру) або вживання їжі (наприклад грейпфрутового соку, який інгібує активність CYP3A4 та CYP2B6). Речовини або рослинні продукти (наприклад екстракти Гінкго білоби та звіробій звичайний), що індукують ці ензими, можуть спричинити зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Одночасне застосування ефавіренцу з екстрактами Гінкго білоби не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Немає достатніх клінічних даних про застосування Ефервену хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм³, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на сьогодні немає достатніх даних про ефективність застосування комбінованої терапії на основі інгібітору протеази за умови відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, до складу якої входить Ефервен.

Цей лікарський засіб не можна використовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не потрібно додавати як єдиний засіб при неефективній терапії. Як і у разі застосування інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли Ефервен застосовувати як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для застосування в комбінації з Ефавіренцом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з Eфeрвеном лікарю слід звернутися до відповідних інструкцій для застосування.

Одночасне застосування Ефервену з фіксованою комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, з рифампіцином).

Одночасне застосування екстрактів гінкго білоби не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренц, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У разі, коли прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв'язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів слід відновити одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія з частими перервами та наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання. Повідомлялося про випадки легкого або помірного висипання, яке зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипання. У менше ніж 1% пацієнтів, які отримували ефавіренц, спостерігалося тяжке висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса — Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1% пацієнтів. Ефавіренц слід відмінити у разі тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавіренцом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефавіренцу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром Стівенса — Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми. Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренц. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також є окремі повідомлення про тяжку депресію, суїцид, марення і психозоподібну поведінку, кататонію. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв'язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу. Якщо цей зв'язок буде встановлений, слід визначити чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи. Повідомлялося про побічні реакції, такі як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1–2 дні лікування і, як правило, минають після перших 2–4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що симптоми з боку нервової системи, скоріше за все, зникатимуть у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку якихось менш поширених психіатричних симптомів.

Судоми. У пацієнтів, які одержували ефавіренц, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому у більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно контролювати концентрації у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну у плазмі крові знижувалися при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Прийом їжі. Застосування Ефервену під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Ефервен натще, переважно перед сном.

Захворювання печінки. Є невелика кількість повідомлень про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших ідентифікованих факторів ризику. Контроль ферментів печінки також може бути доцільним у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі або інших факторів ризику.

Оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно з участю системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність застосування ефавіренцу пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефервен протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується, за чим потрібно спостерігати відповідно до існуючої практики. Якщо з'являються ознаки погіршення стану печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більше ніж у 5 разів, то необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування для таких пацієнтів.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначати лікування. Також повідомлялось про автоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах імунної реактивації; однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть зв'язуватися через багато місяців після початку лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму. КАРТ асоційована з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цих явищ невідомі. Механізм повністю не визначений. Зв'язок з виникненням вісцерального ліпоматозу та ліпоатрофії гіпотетичний.

Підвищений ризик виникнення ліподистрофії асоційований з індивідуальними факторами, такими як похилий вік, а також з факторами, пов'язаними із застосуванням препарату, такими як збільшена тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані метаболічні порушення.

Клінічний огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися вага та підвищуватись рівень ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов'язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках лікування було ефективним стосовно рівня ліпідів, у той же час стосовно збільшення ваги немає інформації про якийсь особливий режим лікування.

Рішення потрібно приймати на основі вимірювання ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз. Незважаючи на те, що етіологію слід вважати мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Ниркова недостатність. фармакокінетика ефавіренцу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що у незміненому стані в сечу виділяється менше 1% препарату, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому у таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Уролітіаз/нефролітіаз. Cерйозні і несерйозні випадки утворення каменів у нирках були зареєстровані у пацієнтів, які отримували ефавіренц; здебільшого такі реакції спостерігалися у пацієнтів, в анамнезі яких були сечокам'яна хвороба та/або супутнє застосування препаратів, що мають літогенний потенціал. За даними наукової літератури, були виявлені ниркові камені, що у своєму складі містять метаболіти ефавіренцу.

Повідомлення про летальні випадки відсутні.

Випадки сечокам'яної хвороби були зареєстровані під час постмаркетингового спостереження ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію ефавіренцом. Оскільки ці випадки були зареєстровані в клінічній практиці, оцінити їх частоту неможливо.

Злоякісні новоутворення. Потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень, пов'язаний із застосуванням ефавіренцу, не є вищим, ніж у разі застосування інших антиретровірусних препаратів. Підвищення ризику виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів, що застосовують уфавіренц, не виявлено. У пацієнтів, що застосовують антиретровірусні лікарські засоби, відсутній підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень.

Загострення побічних реакцій, опосередкованих ефавіренцом при переході із перорального розчину на тверді лікарські форми ефавіренцу (таблетки або капсули). Тверда лікарська форма забезпечує більш стабільну біодоступність у всіх вікових групах, у тому числі дітей. Проте через збільшену біодоступність і варіабельність дії у різних пацієнтів може спостерігатися підвищення впливу лікарського засобу при переході від перорального розчину до твердої лікарської форми.

Таким чином, потрібно ретельно контролювати стан пацієнтів на предмет ознак токсичного впливу ефавіренцу протягом перехідного періоду з перорального розчину на тверду лікарську форму. Хоча жодних нових проявів токсичного впливу препарату не було виявлено у пацієнтів, що приймають тверду лікарську форму, існує потенційна можливість підвищення частоти відомих побічних реакцій, особливо протягом перших кількох тижнів терапії. Оскільки маленькі діти не можуть повідомити про токсичність, клінічний моніторинг є виправданим.

Розвиток нейрокогнітивних змін у ВІЛ-інфікованих дітей. У більшості досліджень нейрокогнітивний дефіцит частіше зустрічається у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ніж у не інфікованих ВІЛ пацієнтів, незалежно від статусу антиретровірусної терапії або захворювання. ВІЛ-пов'язані нейрокогнітівні порушення (ВПНП) в першу чергу характеризуються підкорковою дисфункцією з розладами пам'яті і психомоторними порушеннями з депресивними симптомами і руховими розладами; відповідно до патології захворювання, вважається, що ВІЛ вражає переважно підкіркові і глибокі структури сірої речовини. Нейрокогнітивний дефіцит, пов'язаний з ВПНП, може зменшуватися з плином часу, на відміну від прогресуючих неврологічних порушень, як при інших нейродегенеративних захворюваннях, наприклад хвороба Альцгеймера. Схему АРТ для хворих із підозрою на ВПНП необхідно узгодити з профілем резистентності вірусу в плазмі і звести до мінімуму токсичність або непереносимість терапії; додаткова користь може бути отримана при виборі схеми лікування, яка передбачає вплив на центральну нервову систему (ЦНС).

Інформації відносно потенційного виникненя у дітей симптомів ВПНП, які були характерними виключно у дорослих недостатньо. У дітей, які отримували ефавіренц, не було зафіксовано сигналів щодо пов'язаних з ВПНП нейрокогнітивних побічних реакцій, та підвищеного ризику розвитку потенційно необоротних змін центральної нервової системи. Ефервен безпечно застосовувати дітям за умови дотримання всіх психоневрологічних застережень, викладених в інструкції.

Поліморфізм ізоферменту CYP2В6. Метаболізм ефавіренцу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Результати пост-маркетингових спостережень вказують на те, що у пацієнтів з генетичним поліморфізмом ізоферменту CYP2В6 спостерігається знижений кліренс ефавіренцу. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавіренцу.

Пацієнти літнього віку. Сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень з участю достатньої кількості пацієнтів відповідного віку не проводили.

Ефавіренц у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, не застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактози.

Потенційний ризик при вагітності

Категорія D: ефавіренц може спричинити шкоду ембріону у разі застосування протягом першого триместру вагітності. Жінкам, які отримують ефавіренц слід уникати вагітності. Бар'єрну контрацепцію потрібно завжди застосовувати в поєднанні з іншими методами контрацепції (наприклад з пероральними або іншими гормональними контрацептивами). У зв'язку з тривалим періодом напіврозпаду ефавіренцу рекомендується застосування адекватних заходів контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавіренцу.

Застосування у період вагітності

Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавіренцу. Ефервен не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.

Надійшло 7 ретроспективних звітів про дефекти нервової трубки у плода, в тому числі менінгоміелоцеле, у жінок, для лікування яких застосовували ефавіренц (за винятком будь-яких комбінованих таблеток, що містять фіксовану дозу ефавіренцу) в першому триместрі. Також повідомлялось про 2 випадки (1 перспективний і 1 ретроспективний), пов'язані з дефектами нервової трубки, при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містять ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксілфумарат. Причинний зв'язок цих явищ із застосуванням ефавіренцу не встановлений, а домінуюча діюча речовина невідома. Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний ризик буде стосуватись жінок, що застосовують ефавіренц протягом першого триместру вагітності.

Станом на липень 2013 року у Реєстр застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) були надані перспективні звіти про 904 вагітності із застосуванням ефавіренцу з першого триместру вагітності, в результаті яких 766 дітей народилися живими. Повідомлялось, що в однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до тих, які спостерігаються у дітей, які зазнали впливу режимів лікування, до яких не входить ефавіренц. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній сукупності населення становить 0,5–1 випадок на 1000 народжених.

Застосування у період годування груддю

Ефавіренц потрапляє в молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавіренцу на новонароджених/немовлят. Не можна виключати ризик впливу на немовлят. Жінкам, які приймають ефавіренц у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. Деякі експерти вважають, що ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Вплив ефавіренцу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі оцінювали при системній експозиції препарату еквівалентній або нижчій від тієї, що досягається в організмі людини при прийомі рекомендованих доз ефавіренцу. В цих дослідженнях ефавіренц не погіршував спаровування або плодючість самців і самок щурів (дози до 100 мг/кг двічі на день) та не впливав на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг 2 рази на день). Репродуктивний потенціал потомства самок щурів, які отримували ефавіренц не був порушений.

Спеціальних досліджень з оцінки можливого впливу ефавіренцу на здатність керувати автомобілем та складними механізмами не проводили. Ефервен може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Пацієнти повинні знати: якщо в них з'являються подібні симптоми, їм слід уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автомобілем і складними механізмами.

Лікування проводить тільки лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефервен застосовується в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Рекомендовано приймати Ефервен натщесерце. Встановлено зростання концентрації ефавіренцу в плазмі крові у разі прийому ефавіренцу з їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати лікарський засіб перед сном.

Дорослі. Рекомендована доза Ефервену в комбінації з нуклеозидами — інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Корекція дозування: якщо Ефервен призначають разом з вориконазолом, підтримувальна доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин; доза Ефервену повинна бути зменшена на 50%, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефервену має бути відновлене.

При супутньому призначенні Ефервену з рифампіцином пацієнтам з вагою 50 кг або більше рекомендується підвищення дози Ефервену до 800 мг 1 раз на добу. Для досягнення відповідного дозування призначають Ефервен в іншій лікарській формі.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1% кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.

Захворювання печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнти повинні ретельно обстежитися на предмет небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Ефервен у таблетках по 600 мг призначають тільки дітям з масою тіла ≥ 40 кг. Рекомендована доза ефавіренцу дітям з масою тіла ≥ 40 кг становить 600 мг 1 раз на добу.

Дітям з масою тіла менше 40 кг призначають інші лікарські форми ефавіренцу.

Інші особливі групи

Ферменти печінки при гепатиті В або С коінфікованих пацієнтів: в даних довготривалого дослідження 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували ефавіренц (середня тривалість терапії 68 тижнів), і 84 пацієнти, які отримували контрольний курс лікування (середня тривалість 56 тижнів), були серопозитивними на скринінг на гепатит В (поверхневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованих пацієнтів в дослідженні 006 виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у п'ять разів вище верхньої межі нормального діапазону у 13% пацієнтів, які приймали ефавіренц, та у 7% пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування, а підвищення рівня AЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі нормального діапазону — у 20% і 7%, відповідно. Серед коінфікованих пацієнтів 3% з групи пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 2% з контрольної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.

Лікування. У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму і спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренц активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

Були проведені дослідження серед 9000 пацієнтів, які приймали ефавіренц. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу у комбінації з інгібіторами протеази та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях, найбільш частими побічними реакціями, принаймні середнього ступеня тяжкості (щонайменше у 5% пацієнтів) були висипання (11,6%), запаморочення (8,5%), нудота (8,0%), головний біль (5,7%) і втома (5,5%). Найбільш помітними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням ефавіренцу є висипи та симптоми з боку ЦНС. Симптоми з боку ЦНС зазвичай виникають незабаром після початку терапії і в цілому зникають після перших 2–4 тижнів. Під час застосування Ефавіренцу у пацієнтів також повідомлялось про серйозні побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса — Джонсона та мультиформна еритема, побічні реакції з боку психіки, включаючи тяжку депресію, самогубство, психоз та судоми. Прийом ефавіренцу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренц, оцінювали в контрольованому дослідженні, де пацієнти отримували ефавіренц + зидовудин + ламівудин (n = 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренц + індинавір (n = 415, середня тривалість 102 тижня) або індинавір + зидовудин + ламівудин (n = 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавіренцу в цьому дослідженні не було пов'язано з будь-якими новими загрозами безпеки.

В клінічних випробуваннях спостерігалися побічні реакції середньої тяжкості або тяжкі, що пов'язані з застосуванням ефавіренцу в рекомендованій дозі в комбінованій терапії (n = 1008), перераховані нижче. Частота визначається таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

З боку імунної системи

нечасто: алергія.

Метаболічні порушення:

часто: гіпертригліцеридемія*;

нечасто: гіперхолестеринемія *.

З боку психіки

часто: порушення сну, занепокоєння, депресія, безсоння*;

нечасто: схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз⁺, спроби самогубства, суїцидальне мислення*;

рідко: марення^±, неврози^±, самогубство^±*.

З боку нервової системи

часто: порушення координації та сплутаність свідомості⁺, патологічні сновидіння, розлад уваги (3,6%), запаморочення (8,5%), головний біль (5,7%), безсоння, сонливість (2,0%)*;

нечасто: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, судоми, патологічне мислення, тремор^±.

З боку органів зору

нечасто: розпливчасте бачення.

З боку органів слуху і лабіринту

нечасто: шум у вухах⁺, запаморочення.

З боку судин

нечасто: припливи⁺.

З боку шлунково-кишкового тракту

часто: біль у животі, діарея, нудота, блювання;

нечасто: гострий панкреатит.

Гепатобіліарні порушення

часто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази*, підвищення рівня аланінамінотрансферази *, підвищення рівня гаммаглутамінтрансферази*;

нечасто: гострий гепатит;

рідко: печінкова недостатність^±,+.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини

дуже часто: висипання (11,6%)*;

часто: свербіж;

нечасто: ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона*;

рідко: фотоалергічний дерматит⁺.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

нечасто: гінекомастія.

Загальні порушення

часто: підвищена втомлюваність.

*, ±, + для детальної інформації див. нижче.

+ Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження; однак щодо частоти були використані дані з 16 клінічних досліджень (n = 3969).

± Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, але вони не спостерігалися у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена, базуючись на визначеній верхній межі 95% довірчого інтервалу при 0 випадків у кількості пацієнтів, що проходили лікування ефавіренцом у цих клінічних дослідженнях (n = 3969).

Опис окремих побічних реакцій

Висипання

У клінічних дослідженнях у 26% пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, спостерігалося висипання на шкірі в порівнянні з 17% пацієнтів, які отримували лікування в контрольних групах. Вважається, що у 18% пацієнтів, які отримували ефавіренц, висип пов'язаний з лікуванням. Тяжкі випадки висипання спостерігались менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 1,7% пацієнтів припинили лікування через висипання. Випадки мультиформної еритеми або синдрому Стівенса — Джонсона становили приблизно 0,1%.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипи легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через висипи. При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили приймати інші антиретровірусні препарати класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI) обмежений.

Зафіксовані випадки повторних висипів після переходу з невірапіну до ефавіренцу становлять від 13 до 18%, порівняно з показниками, що спостерігались у пацієнтів, які приймали ефавіренц в клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми з боку психіки

Серйозні психічні побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували ефавіренц. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику розвитку таких серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення від 0,3% для маніакальних реакцій до 2% для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Також є постмаркетингові дані про самогубства, маячні ідеї та психозоподібну поведінку.

З боку нервової системи

Симптоми з боку нервової системи від помірних до тяжких спостерігались у 19% пацієнтів (тяжкі випадки 2%) у порівнянні з 9% пацієнтів (тяжкі випадки 1%), які отримували контрольний курс лікування. У клінічних дослідженнях 2% пацієнтів, які отримували ефавіренц, припинили терапію у зв'язку з появою таких симптомів.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. У дослідженнях неінфікованих добровольців типові симптоми з боку нервової системи в середньому з'являються через 1 годину після введення дози і тривають близько 3 годин. Симптоми з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренц приймати разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу у плазмі крові. Для того щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати лікарський засіб перед сном. Цей режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії випадки вперше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренц, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній групі пацієнтів.

Печінкова недостатність

Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, в тому числі у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику,містили дані про раптову хворобу та хворобу, що швидко пргресує, і в деяких випадках призводить до необхідності трансплантації або смерті.

Синдром реактивації імунної системи

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про автоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть з'яаитися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз: є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час проходить КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти: підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ).

Підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у п'ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігались у 3% з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу (5–8% після тривалого лікування в клінічному дослідженні). Аналогічні підвищення спостерігались у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5% після тривалого лікування). Підвищення ГГТ більш ніж у п'ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігались у 4% усіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу та 1,5–2% пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7% пацієнтів, які отримували ефавіренц, та 3% пацієнтів, які отримували контрольний курс після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів. Під час довготривалого дослідження 1% пацієнтів у кожній групі лікування припиняли терапію через розлади печінки або жовчовидільної системи.

Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвищення концентрації амілази у сироватці крові більше ніж у 1,5 рази вища верхньої нормальної межі спостерігалось у 10% пацієнтів, які приймали ефавіренц, та у 6% пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування. Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази у сироватці крові невідоме.

Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у спинно-шийному відділі «буйволовий горб».

Комбіновану антиретровірусну терапію пов'язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Ліпіди: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності і тригліцеридів. Зміни рівня ліпідів можуть залежати від впливу таких факторів як тривалість лікування, а також від інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Тест на канабіноїди: ефавіренц не зв'язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренц. Хибнопозитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.

24 місяці.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С.

По 30 таблеток у флаконі.

За рецептом.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.