Варфарин Нікомед (Warfarin Nycomed)

Варфарин натрію - 2,5 мг

фармакодинаміка. Варфарин є антикоагулянтом, який блокує синтез вітамін К-залежних факторів згортання крові. Вітамін К — важливий для синтезу факторів згортання крові в печінці, а саме: фактора ІІ, VII, IX та Х. Фактори згортання крові формуються в результаті карбоксилювання їх білкових попередників, і в цьому процесі вітамін К окиснюється до 2,3-епоксиду вітаміну К. Пероральні антикоагулянти запобігають перетворенню 2,3-епоксиду вітаміну К на вітамін К, що таким чином призводить до кумуляції 2,3-епоксиду вітаміну К. Це означає, що в наявності є менший вміст вітаміну К, що спричиняє інгібування синтезу факторів згортання крові. Концентрація цих компонентів у крові знижується, і процес згортання уповільнюється.
Початок протизгортальної дії спостерігається через 32–72 год після початку прийому препарату з розвитком максимального ефекту на 5-ту–7-му добу від початку застосування препарату. Після припинення застосування препарату відновлення активності вітамін К-залежних факторів згортання крові відбувається протягом 4–5 днів.
S-енантіомер варфарину має у 2–5 разів вищу антикоагулянтну активність, ніж R-енантіомер варфарину.
Фармакокінетика. Всмоктування. Препарат швидко всмоктується з травного тракту. Швидкість всмоктування залежить від індивідуальних особливостей пацієнта.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить 97–99%.
Метаболізм. В організмі людини варфарин міститься у вигляді рацемічної сполуки, при цьому лівообертальна форма має більшу активність, ніж правообертальна. Варфарин метаболізується в печінці, а метаболіти, що утворюються, є або неактивними, або малоактивними. R- та S-ізомери метаболізуються в печінці різними шляхами. Кожен з ізомерів перетворюється на два окремі метаболіти. Основним каталізатором метаболізму для S-енантіомера варфарину є фермент CYP 2C9, а для R-енантіомера варфарину — CYP 1A2 та CYP 3A4. Лівообертальний ізомер варфарину (S-енантіомер) має у 2–5 разів вищу антикоагулянтну активність, ніж правообертальний ізомер (R-енантіомер), але Т_½ останнього більший. Пацієнти з поліморфізмом фермента CYP 2C9, включаючи алелі CYP 2C9*2 та CYP 2C9*3, можуть мати підвищену чутливість до варфарину, збільшення антикоагулянтної дії та підвищений ризик розвитку кровотеч.
Виведення. Метаболіти варфарину виводяться з жовчю, реабсорбуються в травному тракті та виділяються із сечею. Т_½ становить 20–60 год. Для R-енантіомера Т_½ становить 37–89 год, а для S-енантіомера — 21–43 год. З грудним молоком варфарин виділяється в неактивній формі.

лікування та профілактика тромбозів глибоких вен і емболії легеневої артерії. Вторинна профілактика інфаркту міокарда і профілактика тромбоемболічних ускладнень (інсульт або системна емболія) після інфаркту міокарда. Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із фібриляцією передсердя, ураженнями серцевих клапанів або з протезованими клапанами серця. Профілактика швидкоминучих ішемічних атак та інсульту.

цільовий рівень міжнародного нормалізованого індексу (МНІ) для пероральної антикоагулянтної терапії.
Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з протезованими клапанами серця: МНІ 2,5–3,5.
Інші показання: МНІ 2–3.
Дорослі: пацієнтам з нормальною масою тіла і спонтанним МНІ нижче 1,2 необхідно призначати 10 мг варфарину протягом 3 послідовних днів. Потім дозу розраховують відповідно до табл. 1, заснованої на вимірюванні МНІ на 4-й день.
У амбулаторних хворих і в пацієнтів зі спадковою недостатністю протеїну С або S рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом 3 послідовних днів. Потім дозу розраховують відповідно до табл. 1, заснованої на вимірюванні МНІ на 4-й день.
У пацієнтів зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну С на початку терапії варфарином існує ризик розвитку некрозу шкіри. У таких пацієнтів застосування препарату необхідно розпочинати без навантажувальної дози варфарину, навіть якщо пацієнту вводять гепарин.
У разі розвитку некрозу шкіри слід припинити застосування варфарину.
Для пацієнтів літнього віку, пацієнтів з невеликою масою тіла, зі спонтанним МНІ вище 1,2 або тих, які мають супутні захворювання чи одержують будь-які лікарські препарати, що впливають на ефективність антикоагулянтної терапії, рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом 2 наступних днів. Потім дозу розраховують відповідно до табл. 1, заснованої на вимірюванні МНІ на 3-й день.
Таблиця 1.

Вимірювання МНІ проводиться щодня, поки не буде досягнутий стабільний цільовий рівень, який зазвичай встановлюється на 5–6-й день лікування. Потім вимірювання МНІ необхідно проводити щотижня, досягаючи 4-тижневого інтервалу. У разі великих відхилень у рівні МНІ або у пацієнтів із захворюваннями печінки, або із хворобами, що впливають на всмоктування вітаміну К, інтервали вимірювань можуть бути менше 4 тиж. Призначення нових лікарських засобів або відміна тих, що раніше застосовувалися, вимагає проведення додаткових вимірювань МНІ. При тривалій терапії корегування проводиться до тижневої дози варфарину (див. табл. 1). Якщо доза потребує корекції, то наступне вимірювання МНІ слід проводити через 1 або 2 тиж після корекції. Після цього вимірювання тривають до досягнення 4-тижневих інтервалів.
Діти: терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під наглядом педіатрів. Дози підбираються відповідно до табл. 2.
Таблиця 2.

Планові операції: пре-, пере- і постоперативна антикоагулянтна терапія проводиться так, як зазначено нижче.
Визначити МНІ за 1 тиж до призначеної операції.
Припинити прийом варфарину за 1–5 днів до операції. У разі високого ризику тромбозу пацієнтові для профілактики необхідно вводити п/ш низькомолекулярний гепарин.
Тривалість паузи у прийомі варфарину залежить від МНІ. Прийом варфарину припинити:
– за 5 днів до операції, якщо МНІ >4;
– за 3 дні до операції, якщо МНІ 3–4;
– за 2 дні до операції, якщо МНІ 2–3.
Визначити МНІ увечері перед операцією і ввести 0,5–1 мг вітаміну К₁ перорально або в/в, якщо МНІ >1,8.
Врахувати необхідність інфузії нефракціонованого гепарину або профілактичного введення низькомолекулярного гепарину в день операції.
Продовжити введення п/ш низькомолекулярного гепарину протягом 5–7 днів після операції із супутнім відновленим прийомом варфарину.
Продовжити прийом варфарину зі звичайної підтримувальної дози того ж дня увечері після невеликих операцій і в день, коли пацієнт починає отримувати ентеральне харчування після великих операцій.

підвищена чутливість до компонентів препарату; клінічно встановлена кровотеча; для уникнення ризику розвитку тяжких кровотеч протягом 72 год після великих оперативних втручань, протягом 48 год у післяпологовий період, схильність до кровотеч (гемофілія, хвороба Віллібранда; тромбоцитопенія та порушення функції тромбоцитів); схильність до падінь; тяжка ниркова недостатність; тяжка печінкова недостатність, цироз печінки; нелікована або неконтрольована АГ; нещодавній геморагічний інсульт; стани, що зумовлюють внутрішньочерепний крововилив, наприклад аневризма мозкових артерій, аневризма аорти; операції на ЦНС або очні операції; шлунково-кишкові або ниркові кровотечі та їх ускладнення, дивертикульоз або злоякісні пухлини; перикардит (у тому числі ексудативний). Стан, при якому терапію не можна проводити достатньо безпечно (наприклад психози, деменція, алкоголізм).
Протипоказано застосування препарату у жінок у І триместр вагітності та протягом останніх 4 тиж вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Протипоказано застосування препарату у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку кровотечі (у тому числі з геморагічним діатезом, варикозним розширенням вен стравоходу, аневризмами артерій, люмбальною пункцією, виразкою шлунка, тяжкими ранами (включаючи операційні), цереброваскулярними розладами з ризиком крововиливу в мозок, бактеріальним ендокардитом і злоякісною АГ.)
Пацієнти, які отримують лікування варфарином, не повинні застосовувати препарати/препарати рослинного походження, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний), оскільки їх сумісне застосування спричиняє зниження концентрації варфарину в плазмі крові, що призводить до зниження клінічного ефекту (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

найчастішими проявами побічної дії варфарину є крововиливи та кровотечі, що можуть виникати з будь-якого органа, оскільки бажаним терапевтичним ефектом є антикоагулянтна дія (наприклад кровотеча з носа, кровохаркання, гематурія, кровотеча ясен, поява синців, вагінальні кровотечі, крововилив у кон’юнктиву ока, ректальні, шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньомозковий крововилив, тривалі та рясні кровотечі після оперативних втручань та після травм). Кровотечі можуть мати серйозний характер та призвести до госпіталізації, переливання крові пацієнтам, які знаходились на тривалому антикоагуляційному лікуванні, та летального наслідку.
На ризик розвитку кровотеч при лікуванні варфарином впливають такі фактори: літній вік, висока інтенсивність супутньої антикоагулянтної терапії, наявність в анамнезі інсультів та шлунково-кишкових кровотеч, коморбідні розлади, фібриляція передсердь. У пацієнтів з поліморфізмом гена CYP 2C9 відмічають підвищений ризик надмірної антикоагуляції та кровотечі.
Рівень гемоглобіну та МНІ необхідно ретельно контролювати.
Небажані ефекти за частотою виникнення класифіковані за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — кровотечі з різних органів; часто — підвищена чутливість до варфарину після тривалого лікування; нечасто — анемія; рідко — еозинофілія.
З боку травного тракту: нечасто — блювання, абдомінальний біль, нудота, діарея; дуже рідко — мелена.
З боку гепатобіліарної системи: рідко — підвищення рівня печінкових ферментів, жовтяниця.
З боку шкіри і підшкірних тканин: рідко — екзема, васкуліт, некроз шкіри, алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж; невідомо — кальцифілаксія.
З боку сечостатевої системи: рідко — нефрит, уролітіаз, тубулярний некроз.
З боку серцево-судинної системи: рідко — синдром пурпурових пальців; дуже рідко — емболія ХС.
З боку імунної системи: часто — реакції гіперчутливості.
У постмаркетинговий період внаслідок застосування варфарину спостерігалися такі побічні реакції: зниження гематокриту; гарячка; кальцифікація трахеї; холестатичний гепатит, панкреатит; пріапізм; алергічні реакції; пурпура; черепно-мозкова кровотеча, субдуральна гематома; гемоторакс, кровотеча з прямої кишки, блювання кров’ю, мелена. Найчастіший фактор ризику виникнення внутрішньочерепного крововиливу — це нелікована або неконтрольована АГ. Вірогідність кровотечі підвищується, якщо МНІ значно вище за цільовий рівень. Якщо кровотеча почалася при МНІ, що знаходиться у межах цільового рівня, це означає існування інших супутніх умов, які повинні бути досліджені.
Синдром пурпурових пальців — рідкісне ускладнення при прийомі варфарину. Це характерно для пацієнтів-чоловіків з атеросклеротичними захворюваннями. Припускають, що варфарин викликає геморагії атероматозних бляшок, які призводять до мікроемболії. Відмічаються симетричні пурпурні ураження шкіри пальців і нижньої поверхні стопи, які супроводжуються пекучим болем. Прийом варфарину необхідно припинити, і ураження шкіри поступово зникнуть.
Еритематозний набряк шкіри, що призводить до екхімозу, інфаркту та некрозу шкіри. Некроз зазвичай починається з припухлості шкіри нижніх кінцівок або сідниць, що потемніли, але може з’являтися і в інших місцях. Пізніше такі ураження стають некротичними. 90% пацієнтів з такими ураженнями — жінки. Ураження спостерігаються з 3-го по 10-й день прийому, це може бути пов’язано з недостатністю антитромботичного протеїну С або B. Природжена недостатність цих протеїнів може бути причиною ускладнень. Тому прийом варфарину необхідно починати у низьких початкових дозах, одночасно з введенням гепарину. Якщо виникає ускладнення, то прийом варфарину слід припинити і продовжити введення гепарину до загоєння або рубцювання уражень.

кальцифілаксія — рідкісний синдромом кальцифікації судинної стінки з некрозом шкіри, що асоціюється з великою кількістю летальних випадків. Цей стан спостерігається переважно у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на діалізі, або у пацієнтів з наявними факторами ризику, такими як недостатність протеїну C та S, гіперфосфатемія, гіперкальціємія або гіпоальбумінемія. Зафіксовано також рідкісні випадки розвитку кальцифілаксії у пацієнтів, які застосовують варфарин, без порушень функції нирок. У разі діагностування кальцифілаксії необхідно розпочати належне лікування та розглянути питання про припинення застосування варфарину.
Після оцінки переваги профілактики тромбоемболічних ускладнень над ризиком розвитку кровотечі важливою умовою терапії варфарином є обов’язкове дотримання призначеної дози препарату. Пацієнти, у яких відмічають алкоголізм, а також хворі з деменцією можуть бути не здатними дотримуватися необхідного режиму прийому варфарину.
На початку лікування варфарином, після закінчення лікування або під час зміни курсу лікування при застосуванні інших лікарських засобів необхідно проводити інтенсивний контроль стану пацієнта, оскільки інші лікарські засоби можуть змінити ефект від прийому варфарину.
Різні фактори можуть впливати на антикоагулянтні властивості варфарину. До них належать гості захворювання, гіпер-/гіпотиреоз, блювання, діарея, серцева недостатність, алкоголізм із супутнім ураженням печінки, сумісне застосування інших лікарських засобів. Суттєві зміни в дієті (наприклад перехід на вегетаріанську їжу) можуть вплинути на засвоєння вітаміну К і, таким чином, на дію варфарину на організм. При таких змінах необхідно проводити більш ретельний контроль за станом пацієнта.
Лікарі та пацієнти мають бути поінформовані про ризик розвитку кровотечі, особливо з боку травного тракту, що підвищується при одночасному застосуванні варфарину з ацетилсаліциловою кислотою та НПЗП.
Необхідна особлива обережність та ретельний моніторинг рівня МНІ при призначенні варфарину пацієнтам, у яких існує ризик виникнення серйозних кровотеч. Найімовірнішими факторами ризику виникнення кровотеч є високий рівень антикоагуляції (А >4); вік від 65 років; нестабільний МНІ; нещодавно перенесені шлунково-кишкова кровотеча, ішемічний інсульт, бактеріальний ендокардит; пептична виразка шлунка; цереброваскулярні захворювання; серйозні хвороби серця; анемія; травма; ниркова недостатність; супутній прийом інших лікарських засобів. Усім пацієнтам, які приймають варфарин, необхідно обов’язково регулярно вимірювати МНІ. Пацієнти з підвищеним ризиком виникнення кровотеч потребують частішого вимірювання МНІ, ретельнішого підбору дози для досягнення бажаного МНІ і коротшої тривалості терапії. Якщо МНІ високий, знижують дозу або припиняють застосування варфарину. Іноді необхідна реверсна терапія антикоагулянтами. МНІ необхідно вимірювати протягом 2–3 днів, щоб упевнитися у його зниженні. Інші антитромбоцитарні лікарські засоби слід застосовувати з особливою обережністю через підвищений ризик виникнення кровотечі.
Антикоагулянтна терапія після щойно перенесеного ішемічного інсульту підвищує ризик вторинного крововиливу в мозок. Виправданою є перерва у лікуванні після ішемічного інсульту і в пацієнтів із довготривалою терапією варфарином із фібриляцією передсердь, враховуючи низький ризик ранньої рецидивної емболії. Лікування варфарином слід розпочати заново через 2–14 днів після ішемічного інсульту, залежно від розміру інфаркту та АТ. У пацієнтів з емболічними інсультами застосування варфарину слід припинити на 14 днів.
Необхідна обов’язкова консультація лікаря та спостереження при плануванні хірургічних втручань. Слід врахувати, що застосування варфарину потрібно припинити за кілька днів до проведення планових хірургічних процедур. Необхідно проводити ретельний моніторинг та регулювання рівня МНІ, як мінімальні заходи безпеки, до проведення оперативних втручань (у тому числі стоматологічна хірургія). Хірургічні операції можливі у разі МНІ <2,5, якщо немає ризику виникнення серйозної кровотечі. Перед хірургічними операціями, якщо існує ризик серйозної кровотечі, прийом варфарину необхідно припинити за 3 дні до операції. При необхідності продовження антикоагулянтної терапії, наприклад при тромбоемболії, що загрожує життю, МНІ необхідно знизити до <2,5 і розпочати терапію гепарином. Якщо операція необхідна і прийом варфарину неможливо припинити за 3 дні до операції, відміну антикоагулянтної терапії слід проводити за допомогою низьких доз вітаміну К. Відновлення прийому варфарину залежить від ризику виникнення післяопераційної кровотечі.
У пацієнтів зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну С на початку терапії варфарином існує ризик розвитку некрозу шкіри. У таких пацієнтів терапію необхідно розпочинати без навантажувальної дози варфарину, навіть якщо пацієнту вводять гепарин. Хворим зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну S також рекомендується розпочинати терапію варфарином повільно.
У період лікування необхідно утримуватися від застосування етанолу (ризик розвитку гіпопротромбінемії і кровотеч).
Лікування пацієнтів літнього віку необхідно проводити з особливою обережністю у зв’язку зі зниженим метаболізмом у печінці та зниженим синтезом факторів згортання крові. Унаслідок цього може легко виникнути надмірний ефект варфарину. Необхідно також упевнитися у здатності пацієнта дотримуватися суворих правил при прийомі препарату.
Гіпертиреоз, гарячка і декомпенсована серцева недостатність можуть підсилювати ефект варфарину. При гіпотиреозі ефект варфарину може бути знижений. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю ефект варфарину посилюється. У разі ниркової недостатності або нефротичного синдрому підвищується рівень вільної фракції варфарину в плазмі крові, яка, залежно від супутніх захворювань, може призводити до посилення або до зниження ефекту варфарину. Необхідно частіше здійснювати моніторинг рівня МНІ у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку гіперкоагуляції, наприклад у пацієнтів з тяжкою АГ, захворюванням печінки або нирок.
Такі фактори, як зменшення маси тіла, гостре захворювання, припинення паління можуть посилювати ефект варфарину і потребувати зміни дози варфарину у бік зниження. Призвести до зменшення ефекту варфарину та потребувати підвищення дози можуть збільшення маси тіла, діарея, блювання.
У пацієнтів з мутацією гена, який кодує фермент CYP 2C9, відмічають триваліший Т_½ варфарину. Такі пацієнти потребують нижчих доз препарату, оскільки при прийомі звичайних терапевтичних доз підвищується ризик кровотеч.
Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом фермента лактази, порушенням всмоктування глюкози/галактози.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. При застосуванні препарату під час вагітності варфарин може призвести до вроджених дефектів і загибелі плоду. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування.
Варфарин швидко проникає через плаценту. Застосування варфарину під час вагітності може призвести до виникнення фетального варфаринового синдрому. Прийом варфарину у вагітних може спричинити варфаринову ембріопатію (назальну гіпоплазію (сідлоподібний ніс та інші хрящові деформації) і хондродисплазію), якщо варфарин приймають у період органогенезу (з 6-го по 12-й тиждень), і навіть після цього він може бути причиною порушень у розвитку ЦНС. Дані порушення характеризуються смугастістю хряща на рентгенівських знімках (зокрема на хребті та довгих трубчастих кістках), маленькими пальцями та руками, атрофією зорового нерва, мікроцефалією, олігофренією та затримкою росту, катарактою, що може призвести до повної або часткової сліпоти. Також може настати загибель плода.
Варфарин може спричинити вроджені вади розвитку та геморагії плода, особливо наприкінці вагітності і під час пологів. Варфаринову ембріопатію відмічають у 4–6% випадків, якщо варфарин застосовувати у період вагітності, і вірогідність її виникнення підвищується при прийомі добової дози понад 5 мг. Тому варфарин протипоказаний у І триместр та протягом останніх 4 тиж вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Небезпеку прийому варфарину для плода слід ретельно оцінювати щодо ризику для матері у разі незастосування варфарину. Антитромботичну терапію у період вагітності слід проводити індивідуально під ретельним наглядом лікаря.
Період годування грудьми. Варфарин можна застосовувати у період годування грудьми. Варфарин виділяється у грудне молоко, але якщо препарат приймають у терапевтичних дозах, то не очікується появи небажаних реакцій у новонародженого.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Не виявлено. Препарат не має жодного впливу або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.
Діти. Терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під наглядом педіатрів.

варфарин має невеликий терапевтичний індекс, інші лікарські засоби можуть впливати на дію варфарину. Перед початком лікування, при зміні дозування або при закінченні курсу лікування необхідно обов’язково проконсультуватися з лікарем. Вплив інших лікарських засобів зумовлюється фармакодинамічними та/або фармакокінетичними властивостями.
Не рекомендується починати або припиняти прийом інших лікарських засобів, а також змінювати дози препаратів, які застосовуються, без консультації з лікарем.
Це також стосується безрецептурних лікарських засобів, лікарських засобів рослинного походження, харчових добавок і вітамінів, які застосовуються в дозах, що перевищують рекомендовані. Інтервали між контролем лікування можна поступово збільшувати в процесі лікування. Однак необхідно проводити інтенсивний контроль на початку та наприкінці прийому інших лікарських засобів.
Фармакокінетичні взаємодії
Варфарин метаболізується печінковими ферментами. Інші лікарські засоби, які метаболізуються вищезазначеними ферментами, можуть пригнічувати або посилювати дію цих ферментів. Це може призвести до підвищення або зниження рівня варфарину.
Варфарин має високий відсоток зв’язування з білками. Можуть відбуватися взаємодії у звʼязку з механізмами конкуренції за зв’язування.
Значна кількість лікарських засобів вступає в дію з пероральними антикоагулянтами.
Найважливіші з них: антибіотики широкого спектра дії, саліцилати, НПЗП, клофібрат, барбітурати, фенітоїн, пероральні протидіабетичні препарати.
Варфарин у поєднанні з НПЗП значно підвищує небезпеку кровотечі. Це також стосується інших інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як дипіридамол та вальпроєва кислота. Подібних комбінацій треба уникати.
Це також може стосуватися сполук з вираженою інгібуючою дією на систему цитохрому Р450, наприклад циметидину та хлорамфеніколу, при застосуванні яких протягом декількох днів підвищується небезпека кровотечі. У подібних випадках циметидин можна замінити ранітидином або фамотидином. При необхідності лікування хлорамфеніколом антикоагулянтну терапію треба тимчасово призупинити. Застосування діуретиків у разі вираженої гіповолемічної дії може призвести до підвищення концентрації факторів згортання, що зменшує дію антикоагулянтів.
За необхідності застосування варфарину у поєднанні з іншими препаратами, які вказані в переліку нижче, рекомендовано проводити контроль лікування (МНІ) на початку та в кінці лікування, через 2–3 тиж від початку терапії. Це стосується препаратів, які спричиняють індукцію ферментів печінки (барбітурати, фенітоїн, карбамазепін) і тим самим зменшують антикоагулянтну дію варфарину. При застосуванні препаратів, які можуть збільшувати кровотечу як за рахунок зниження нормального процесу коагуляції, так і за рахунок інгібування факторів згортання, або за рахунок неповного інгібування ферментів печінки (наприклад проносні засоби), стратегія антикоагулянтної терапії буде залежати від можливості проведення лабораторного контролю). За можливості необхідно часто проводити лабораторний контроль терапії, що дасть змогу на початку додаткового лікування коригувати дозу варфарину, наприклад знизити або підвищити її на 5–10%. У разі обмежених можливостей проведення лабораторного контролю терапії необхідно уникати призначення вказаних препаратів. Наведений нижче перелік лікарських засобів, взаємодію з якими необхідно враховувати, є далеко не повним.
Послаблення дії варфарину відзначається при сумісному застосуванні його з барбітуратами, вітаміном К, що міститься у харчових продуктах (наприклад капусті, авокадо, броколі та шпинаті), глютетимідом, гризеофульвіном, диклоксациліном, карбамазепіном, міансерином, ретиноїдами, рифампіцином, сукралфатом, феназоном, холестираміном, бозентаном, апрепітантом, ритонавіром, азатіоприном, невірапіном, аміноглютетимідом, фенобарбіталом.
Посилення дії варфарину відзначається при його сумісному застосуванні з алопуринолом, аміодароном, анаболічними стероїдами (тестостероном та іншими алкільованими у положенні С-17 стероїдами), ацетилсаліциловою кислотою, парацетамолом, НПЗП, гепарином, глюкагоном, даназолом, діазоксидом, дизапірамідом, дисульфірамом, ізоніазидом, кетоконазолом, клофібратом, левамізолом, метронідазолом, міконазолом, налідиксовою кислотою, флутамідом, омепразолом, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (флуоксетином, флувоксаміном, пароксетином, сертраліном), прогуанілом, протидіабетичними засобами — похідними сульфонілсечовини (глібенкламідом), сульфаніламідом, тамоксифеном, тироксином, хініном, хінідином, протигрибковими препаратами (флуконазолом, ітраконазолом, кетоконазолом), фторурацилом, капецитабіном, іматинібом, іфосфамідом, хінолами, хлоралгідратом, хлорамфеніколом, цефалоспоринами, циметидином, еритроміцином, етакриновою кислотою, антибіотиками групи пеніциліну (клоксациліном, амоксициліном), макролідами (кларитроміцином, азитроміцином), сульфаметоксазолом, клопідогрелем, ептифібатидом, тирофібаном, абциксимабом, ліпідомодифікуючими засобами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфіброзилом), пропафеноном, етакриновою кислотою, хінолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномідом, фенілбутазоном, трамадолом, антиепілептичними препаратами (фосфенітоїном, фенітоїном) та дисульфірамом. Етанол може посилювати дію варфарину.
У пацієнтів, які приймали глюкозамін та антагоніст вітаміну К перорально, було зареєстровано підвищення МНІ. Тому хворі, які отримують антагоніст вітаміну К перорально, повинні бути під ретельним наглядом на початку терапії глюкозаміном або після її припинення.
Препарати деяких лікарських рослин також можуть як посилювати ефект варфарину (наприклад гінкго білоба, часник, дягель лікарський, папайя, шавлія, журавлина), так і знижувати (наприклад женьшень, звіробій).
Посилювати дію варфарину може також хінін, наявний у тонізуючих напоях.
Їжа, яка містить велику кількість вітаміну К (наприклад зелені овочі), послаблює дію варфарину. У зв’язку з тим, що хімічна структура коензиму Q10 та вітаміну К₂ подібна, їх сумісне застосування може спричинити збільшення або зниження дії варфарину.
При сумісному застосуванні варфарину з препаратами ацетилсаліцилової кислоти показник МНІ повинен перебувати в межах 2,0–2,5.
При сумісному застосуванні з антитромботичними чи гемостатичними засобами можуть посилюватися фармакологічні ефекти варфарину, що підвищує ризик виникнення кровотеч. Стрептокіназа та альтеплаза протипоказані пацієнтам, які приймають варфарин. При застосуванні варфарину слід уникати прийому інгібіторів тромбіну, нефракціонованих гепаринів та їх похідних, гепаринів з низькою молекулярною масою, фондапарину, ривароксабану, антагоністів рецепторів глікопротеїну ІІb/ІІІа, простацикліну, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, ерлотинібу, метилфенідату, пероральних контрацептивів. Якщо це неможливо, ці лікарські засоби слід призначати з обережністю під посиленим клінічним і лабораторним контролем. Зловживання алкоголем може сповільнити метаболізм варфарину та підвищити МНІ.
Хронічне вживання алкоголю може прискорити метаболізм варфарину. Лактулоза може потенціювати ефект варфарину при довготривалому застосуванні.
У разі потреби тимчасового знеболювання пацієнтам, які отримують варфарин, рекомендується призначати парацетамол або опіати.

підвищений рівень МНІ є основним показником передозування варфарину, внаслідок чого підвищується ризик виникнення кровотеч. Підвищення МНІ корелює з періодом напіврозпаду фактору згортання крові VII. Підвищений рівень МНІ проявляється протягом 24 год і досягає максимального значення протягом 36–72 год після прийому препарату.
Клінічні прояви наступають через декілька днів або тижнів після прийому препарату і характеризуються носовими кровотечами, кровоточивістю ясен, блідістю, гематомами навколо суглобів і сідниць, наявністю крові у сечі та калі. Іншими симптомами можуть бути біль у спині, кровоточивість губ, кровоточивість слизових оболонок, біль у животі, блювання і петехія. У подальшому може виникати центральний параліч внаслідок кровотеч, рясні кровотечі і летальний наслідок.
Лікування. Симптоматична та підтримувальна терапія. У разі серйозних кровотеч призначають вітамін К в/в, переливання концентрату факторів згортання, свіжозамороженої плазми або крові. Оскільки Т_½ варфарину становить 20–60 год, необхідно спостерігати за пацієнтом протягом тривалого часу.
При гострому передозуванні не рекомендується спорожнення шлунка через небезпеку кровотечі. Для запобігання всмоктуванню доцільно призначити активоване вугілля.
При терапії передозування вжити таких заходів:
за відсутності клінічно значущої кровотечі:
– рівень МНІ <5: рекомендації: пропустити наступну дозу варфарину і відновити терапію нижчою дозою при досягненні цільового рівня МНІ;
– рівень МНІ 5–9: рекомендації: пропустити 1–2 дози варфарину і відновити терапію нижчою дозою при досягненні цільового рівня МНІ або пропустити 1 дозу варфарину і призначити вітамін К₁ 2,5 мг перорально;
– рівень МНІ >9: рекомендації: припинити прийом варфарину, призначити вітамін К₁ 3–5 мг перорально.
Показана швидка відміна (перед операцією):
– рівень МНІ 5–9 і операція планова. Рекомендації: припинити прийом варфарину і призначити вітамін К₁ від 2 до 4 мг перорально. Приблизно за 24 год перед операцією можна дати додаткову дозу 1–2 мг перорально.
Показана дуже швидка відміна:
– сильна кровотеча або сильне передозування (наприклад МНІ >20). Рекомендації: призначити вітамін К у дозі 10 мг шляхом повільної в/в інфузії. Також залежно від терміновості ситуації показані свіжозаморожена плазма або концентрат протромбінового комплексу. У разі необхідності можна повторювати введення вітаміну К₁ кожні 12 год.

зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Інформація для медичних та фармацевтичних працівників. Для публікації в спеціалізованих виданнях, що призначені для медичних закладів та лікарів, а також для розповсюдження на семінарах, конференціях, симпозіумах з медичної тематики.
Повна інформація про лікарський засіб міститься в інструкції для медичного застосування.
Повідомити про небажане явище або про скаргу на якість лікарського засобу Ви можете до TOB «Такеда Україна» за тел.: (044) 390-09-09. E-mail: [email protected]
C-APROM/UA/CITI/0113