КАДУЕТ 5/10; 10/10, таблетки

Pfizer Inc.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. в/плівк. обол. блістер, № 30

табл. в/плівк. обол. блістер у коробці, № 30

Затверджено МОЗ Украiни від 2016-10-03 р. № 1023. Р.п. № UA/5635/01/01, UA/5635/01/02

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка містить амлодипіну бесилату еквівалентно амлодипіну 5 мг; аторвастатину кальцію тригідрату еквівалентно аторвастатину 10 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокриста-лічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрі ІІ Білий 85F28751: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь 3000, титану диоксид (Е 171), тальк.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ КоА- редуктази, інші комбінації.

Код АТС C10B X03.

Клінічні характеристики

Показання

Для запобігання серцево-судинним порушенням у пацієнтів з гіпертензією з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику: з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, коли згідно з чинними вказівками, щодо лікування вважається відповідним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку неефективності дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до дигідропіридинів, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин;

активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми;

комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;

тяжка артеріальна гіпотензія;

шок (включаючи кардіогенний шок);

обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);

гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда.

Спосіб застосування та дози

КАДУЕТ 5/10 призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 5 мг/10 мг один раз на добу.

Якщо пацієнт потребує більш ефективного контролю артеріального тиску, можна приймати 10 мг/10 мг 1 раз на добу.

Дози препарату можна приймати у будь-який час доби з їжею або без неї.

КАДУЕТ 5/10 можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.

Необхідно уникати комбінації КАДУЕТу 5/10 з фібратами.

Пацієнти з нирковою недостатністю: для пацієнтів із порушенням ниркової функції корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю: КАДУЕТ 5/10 протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Люди літнього віку: немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

Побічні реакції

КАДУЕТ 5/10 був оцінений щодо безпеки у 1092 пацієнтів, яких лікували від супутніх гіпертензії та дисліпідемії у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. У клінічних дослідженнях із застосуванням КАДУЕТу 5/10 не спостерігалося жодних небажаних явищ, властивих цій комбінації. Небажані явища були обмежені явищами, про які повідомлялося раніше для амлодипіну та/чи аторвастатину (наведені нижче відповідні таблиці небажаних явищ).

У контрольованих клінічних дослідженнях припинення лікування внаслідок небажаних клінічних явищ або внаслідок аномальних результатів лабораторних досліджень було необхідне тільки для 5,1% пацієнтів, які лікувалися амлодипіном у комбінації з аторвастатином порівняно з 4% пацієнтів, які отримували плацебо.

Наступні небажані явища, наведені згідно системними органами класів і частотою MedDRA, проявляються окремо для амлодипіну та аторвастатину.

Дуже часті: ≥1/10, часті: ≥1/100 і <1/10, нечасті: ≥1/1000 і <1/100, поодинокі: ≥1/1000 і <1/100, рідкісні: <1/10000, невідомі (не можна оцінити з наявних даних).

Системні-органи класів за словником MedDRA Небажані ефекти Частота
Амлодипін Аторвастатин
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи Лейкопенія, Рідкісні
Тромбоцитопенія Рідкісні Поодинокі
Порушення з боку імунної системи Алергічні реакції Рідкісні Нечасті
Анафілаксія Рідкісні
Порушення обміну речовин, метаболізму Гіпоглікемія Нечасті
Гіперглікемія Рідкісні Часті
Збільшення маси тіла Нечасті Нечасті
Зменшення маси тіла Нечасті
Анорексія Нечасті
Психічні розлади Безсоння Нечасті Нечасті
Зміни настрою (включаючи страх) Нечасті
Кошмарні сновидіння Нечасті
Депресія Нечасті Невідомі
Сплутаність свідомості Поодинокі
Неврологічні розлади Сонливість Часті
Запаморочення Часті Нечасті
Головний біль (особливо на початку лікування) Часті Часті
Тремор Нечасті
Гіпестезія, парестезія Нечасті Нечасті
Гіпертонія Рідкісні
Периферична невропатія Рідкісні Поодинокі
Амнезія Нечасті
Дисгевзія Нечасті Нечасті
Екстрапірамідний синдром Невідомі
Гіпертонус Рідкісні
Порушення з боку органа зору Погіршення гостроти зору Нечасті
Розлади зору (включаючи диплопію) Нечасті Поодинокі
Порушення з боку органа слуху та вестибулярного апарату Дзвін у вухах Нечасті Нечасті
Втрата слуху Рідкісні
Тинітус Нечасті
Кардіальні порушення Прискорене серцебиття Нечасті
Синкопе Нечасті
Біль при стенокардії Поодинокі
Інфаркт міокарда Рідкісні
Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь) Рідкісні
Пальпітація Нечасті
Судинні розлади Гіперемія Часті
Артеріальна гіпотензія Нечасті
Васкуліт Рідкісні
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Диспное Нечасті
Риніт Нечасті
Кашель Рідкісні
Назофарингіт Невідомі
Біль в горлі Невідомі
Носова кровотеча Невідомі
Інтерстиціальне захворювання легень, особливо при довготерміновому лікуванні Невідомі
Шлунково-кишкові розлади Гіпертрофічний гінгівіт Рідкісні
Біль в животі, нудота Часті Часті
Блювання Нечасті Нечасті
Диспепсія Нечасті Часті
Порушення функції кишечнику (включаючи діарею та запор) Нечасті
Сухість у роті Нечасті
Зміни смакової чутливості Нечасті
Діарея, запор, метеоризм Часті
Гастрит Рідкісні
Панкреатит Рідкісні Поодинокі
Гіперплазія ясен Рідкісні
Розлади гепатобіліарної системи Гепатит Рідкісні Нечасті
Холестаз Поодинокі
Печінкова недостатність Рідкісні
Жовтяниця Рідкісні Невідомі
Підвищення рівня печінкових ферментів (що найчастіше асоціювалося із холестазом). Рідкісні
Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини Набряк Квінке Рідкісні Рідкісні
Мультиформна еритема Рідкісні
Алопеція Нечасті Нечасті
Пурпура Нечасті
Зміни кольору шкіри Нечасті
Свербіж Нечасті Нечасті
Висипання Нечасті Нечасті
Підвищене потовиділення Нечасті
Екзантема Нечасті
Бульозні висипання Поодинокі
Кропив'янка Рідкісні Нечасті
Ангіоневротичний набряк Рідкісні Поодинокі
Ексфоліативний дерматит Рідкісні
Фоточутливість Рідкісні
Синдром Стівенса-Джонсона Рідкісні Рідкісні
Синдром Лайєлла Рідкісні
Зуд Нечасті
Токсичний епідермальний некроліз Нечасті
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини Набрякання суглобів (включаючи набрякання гомілкового суглоба) Часті Часті
Артралгія, міалгія Нечасті Часті
Судоми м'язів Нечасті Часті
Біль у попереку Нечасті Часті
М'язова втома Нечасті
Міозит Поодинокі
Гострий некроз скелетних м'язів, міопатія Поодинокі
Тендинопатія, у поодиноких випадках — розрив ахілового сухожилля Рідкісні
Ексудативна мультиформна еритема Нечасті
Рабдоміоліз Нечасті
Розлади з боку сечовидільної системи Розлад сечовипускання, ніктурія, підвищена частота сечовипускання Нечасті
Порушення репродуктивної системи та молочних залоз Імпотенція Нечасті Нечасті
Гінекомастія Нечасті Рідкісні
Загальні розлади Набряк, периферичний набряк Часті Нечасті
Втома Часті Нечасті
Біль в грудях Нечасті Нечасті
Астенія Нечасті Нечасті
Біль Нечасті
Нездужання Нечасті Нечасті
Лихоманка (підвищення температури тіла) Нечасті Невідомі
Дослідження Підвищені рівні печінкових ферментів АЛТ, АСТ (здебільшого узгоджуються з холестазом) Рідкісні Часті
Підвищені рівні КФК Часті

Передозування

Інформація про передозування КАДУЕТом 5/10 у людей відсутня.

Для амлодипіну досвід щодо навмисного передозування у людей обмежений. Значне передозування може придести до надмірної вазодилатації з наступною помітною та, ймовірно, тривалою системною гіпотензією. Будь-яка гіпотензія, зумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає моніторингу у відділенні інтенсивної кардіологічної терапії. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати вазоконстриктор. Амлодипін не піддається діалізу.

Специфічне лікування для передозування аторвастатином відсутнє. Якщо сталося передозування, пацієнта потрібно лікувати симптоматично, і розпочинати, при необхідності, підтримуючі заходи. Необхідно вести моніторинг функції печінки та рівнів КФК. Через значне зв'язування препарату білками плазми не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

КАДУЕТ 5/10 протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Жінкам репродуктивного віку слід вживати відповідних контрацептивних заходів.

Холестерин та його похідні дуже важливі для розвитку плода, тому під час вагітності потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає над користі, що очікується від лікування статином.

При виявленні вагітності під час лікування прийом КАДУЕТ 5/10 необхідно припинити.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає амлодипін у материнське молоко, однак, оскільки аторвастатиновий компонент КАДУЕТу 5/10 все ж потрапляє в нього, КАДУЕТ 5/10 протипоказаний під час годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність КАДУЕТу 5/10 для дітей та підлітків не встановлені, тому не рекомендується застосувати КАДУЕТ 5/10 в цих популяціях .

Фармакокінетичні дані для популяції дитячого віку відсутні.

Особливості застосування

Вплив на печінку: Результати печінкових тестів необхідно визначити перед початком лікування, періодично після лікування, а також у пацієнтів, у яких проявляються будь-які ознаки чи симптоми, що наводять на думку про ураження печінки. У разі підвищених рівнів трансаміназ необхідно вести їх моніторинг до нормалізації показників.

Якщо утримуються підвищенні рівні АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази понад верхню межею норми (ВМН), лікування необхідно припинити.

Через наявність аторвастатинового компонента КАДУЕТ 5/10 необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, з печінковою недостатністю та/чи з захворюванням печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м'язи: Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м'язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, що у поодиноких випадках можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м'язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями КФК (>10-кратної ВМН), міоглобінемії та міоглобінурії, що можуть призвести до ниркової недостатності і у рідкісних випадках можуть бути летальними.

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статином, не рекомендується регулярний контроль рівнів КФК або інших м'язових ферментів. Для пацієнтів із факторами схильності до гострого некрозу скелетних м'язів та пацієнтів з м'язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статином, а також під час лікування статином рекомендується моніторинг КФК (див. нижче).

Перед лікуванням

Пацієнтам зі схильностю до гострого некрозу скелетних м'язів КАДУЕТ 5/10 необхідно призначати з обережністю. Перед початком лікування статином рівень креатинфосфокінази необхідно вимірювати у наступних ситуаціях:

у людей літньогу віку (старше 70 років);

при нирковій недостатності;

при гіпотиреозі;

при спадкових м'язових розладах в особистому або сімейному анамнезі;

при м'язовій токсичності, пов'язаній із застосуванням статини або фібрати в анамнезі;

при зловживанні алкоголем.

У таких ситуаціях необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і рекомендується вести клінічний моніторинг.

Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (>5-кратної ВМН), розпочинати лікування не можна.

Вимірювання креатинфосфокінази

Не можна вимірювати креатинфосфокіназу (КФК) після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини ймовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратної ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5–7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.

Під час лікування

Пацієнтів необхідно попросити одразу ж повідомляти про м'язовий біль, судоми м'язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо вони супроводжуються слабкістю чи підвищенням температури.

Якщо такі симптоми виникають, коли пацієнти отримують лікування, необхідно виміряти їх рівні КФК. Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (>5-кратної ВМН), лікування необхідно припинити.

Якщо м'язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні КФК не перевищують п’ятикратної ВМН.

Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування КАДУЕТу 5/10 при ретельному моніторингу.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проведено жодного дослідження для з'ясування впливу КАДУЕТу 5/10 на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Однак на підставі фармакологічних властивостей амлодипінового компонента КАДУЕТу 5/10 при керуванні транспортними засобами або при роботі з іншими автоматизованими системами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Супутнє медикаментозне лікування

Не рекомендується комбінація КАДУЕТу 5/10 з дантроленом (інфузія), гемфіброзілом та іншими фібратами.

Як і для інших лікарських препаратів класу статинів, ризик гострого некрозу м'язів та міопатії зростає при сумісному прийомі КАДУЕТу 5/10 та певних лікарських засобів, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі, таких як: імуносупресори, наприклад: циклоспорин; макролідні антибіотики, наприклад еритроміцин; кларитроміцин; азольні протигрибкові засоби, наприклад: інтраконазол, кетоконазол, нефазодон; ліпідомодифікуючі дози ніацину; гемфіброзіл, інші похідні фіброєвої кислоти або інгібітори протеази ВІЛ.

Не рекомендується комбінація аторвастатину та фузидової кислоти. При лікуванні фузидовою кислотою, можливо, буде доцільно тимчасово призупинити прийом аторвастатину.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL):

При post-hoc аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які нещдавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA), частота геморагічного інсульту була вищою у пацієнтів, які початково отримували 80 мг аторвастатину порівняно з плацебо. Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з передуючим геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом на час включення у дослідження. Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризиків та позитивних ефектів 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Інтерстиціальне захворювання легень: для деяких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготерміновому лікуванні (див. розділ 4.8). Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров'я (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити.

Взаємодії, пов'язані з комбінованим препаратом

Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими суб'єктами, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймають сумісно. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Cmax аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18% (ДІ 90% [109–127%]).

Дослідження лікарської взаємодії КАДУЕТу 5/10 з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче:

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном

Небажана комбінація

Дантролен (інфузія): у тварин, при внутрішньовенному введенні верапамілу і дантролену незмінно спостерігалася летальна фібриляція шлуночків.

Екстраполюючи результати, необхідно уникати комбінації амлодипіну і дантролену.

Комбінації, що вимагають обережності

Баклофен: посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін): ризик зниження рівнів блокаторів кальцієвих каналів у плазмі внаслідок підсилення цими індукторами печінкового метаболізму. Необхідно вести клінічний моніторинг. Корекція дози амлодипіну, при необхідності, під час лікування такими індукторами та після припинення їх прийому.

Комбінація, яку слід враховувати

Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підсилення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підсилення гіпотензивної дії внаслідок додавання небажаних ефектів.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: гіпотензивна дія і ризик підсилення ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик артеріальної гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro змінний залежно від препаратів, які можуть підсилити негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування при наявності бета-блокаторів може мінімізувати діючу групу симпатичних рефлексивних реакцій у випадку надмірної гемодинамічної реперкусії.

Кортикостероїд, тетракозактид: ослаблення гіпотензивної дії (ефект утримання води та натрію кортикостероїдів).

Інші гіпотензивні препарати: сумісне застосування амлодипіну з іншим гіпотензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензину ІІ, діуретиком, інгібітором АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Необхідно з обережністю розглядати лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилаторами.

Силденафіл: одноразова 100 мг доза силденафілу не впливала на фармакокінетичні параметри амлодипіну у суб'єктів з ідіоматичною гіпертензією. При застосуванні комбінації амлодипіну і силденафілу кожен препарат впливав на зниження артеріального тиску незалежно.

У дослідженнях взаємодії показано також, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику амлодипіну.

Взаємодія, пов'язана з аторвастатином

Протипоказані комбінації

Інтраконазол, кетоконазол: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м'язів (знижений метаболізм аторвастатину).

Телітроміцин: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м'язів (знижений метаболізм аторвастатину).

Небажана комбінація

Гемфіброзил та інші фібрати: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м'язів.

Комбінації, що вимагають обережності

Інгібітори цитохрому P450 3A4: аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Взаємодія може мати місце, коли аторвастатин приймають з інгібіторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, імуносупресорами, такими як циклоспорин, макролідними антибіотиками, наприклад, еритроміцином і кларитроміцином, нефазодоном, азольними протигрибковими засобами та інгібіторами протеази ВІЛ). Сумісний прийом може привести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину. Тому, коли аторвастатин застосовується у поєднанні з такими лікарськими засобами, необхідно вживати спеціальні застережні заходи.

У випадку, коли вважається необхідним сумісний прийом цих лікарських засобів одночасно з аторвастатином, необхідно проаналізувати вигоду та ризик такого супутнього лікування. Тому при прийомі із зазначеними вище препаратами необхідно розглянути знижені початкові та підтримуючі дози аторвастатину.

Інгібітори транспортерів: аторвастатин та його метаболіти являються субстратами транспортерів, які можуть пригнічуватися супутніми лікарськими препаратами, такими як циклоспорин, що в результаті збільшує біодоступності аторвастатину. Сумісний прийом 10 мг аторвастатину та 5,2 мг/кг/добу циклоспорину веде до зростання в 7,7 раза експозиції аторвастатину. У разі, коли сумісний прийом аторвастатину і циклоспорину вважається необхідним, доза аторвастатину не має перевищувати 10 мг.

Індуктори цитохрому P450 3A4: сумісний прийом аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренцом, рифампіном, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, рифабутином або звіробоєм) може призвести до змінного зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Це зниження може досягати максимального значення 80% при застосуванні рифампіну. Для забезпечення ефективності необхідно вести моніторинг рівнів холестерину.

Інгібітори протеази: сумісний прийом аторвастатину та інгібіторів протеази, відомих інгібіторів цитохрому P450 3A4, був пов'язаний з підвищеними плазмовими концентраціями аторвастатину.

Варфарин: одночасний прийом аторвастатину може підсилити антикоагулянтний ефект варфарину, що веде до ризику кровотечі. Пацієнтам необхідно часто поводити моніторинг, оскільки може виникнути потреба в корекції дозування перорального антикоагулянта.

Фузидова кислота: з постмаркетингового досвіду роботи з аторвастатином та фузидовою кислотою, які приймали одночасно, повідомлялося про пов'язані з м'язами явища, включаючи гострий некроз скелетних м'язів, як і для інших статинів. Механізм цієї взаємодії невідомий. Пацієнті мають проходити ретельний моніторинг і, можливо, буде доцільним тимчасово припиняти лікування.

Ніацин: ризик міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази при одночасному прийомі ліпідомодифікуючих доз ніацину зростає і в поодиноких випадках результатом стає гострий некроз скелетних м'язів з нирковою дисфункцією, вторинною відносно міоглобінурії. Тому необхідно всебічно зважити вигоду та ризик супутнього лікування.

Комбінації, які слід враховувати

Антацид: сумісний прийом аторвастатину з пероральною суспензією антацидну (гідроксиди алюмінію та магнію) знижує плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту приблизно на 35%. Однак зниження холестерину ЛНЩ не змінювалося.

Грейпфрутовий сік: зростання плазмових концентрацій гіполіпідемічних препаратів з ризиком настання небажаних явищ, таких як м'язові явища.

Пероральні контрацептиви: сумісний прийом аторвастатину з пероральним контрацептивом зумовлює зростання плазмових концентрацій норетиндрону і етинілестрадіолу. При виборі доз пероральних контрацептивів необхідно розглянути ці підвищені концентрації.

Колестипол: при сумісному прийомі колестиполу з аторвастатином плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту були нижчі (приблизно на 25%). Однак ліпідні ефекти були сильніші тоді, коли аторвастатин та колестипол приймались сумісно, ніж коли їх приймали окремо.

Інші взаємодії:

Дилтіазем HCl: сумісний прийом 40 мг аторвастатину з 240 мг дилтіазему призводить до 51% зростання експозиції аторвастатину.

Феназон: сумісний прийом багаторазових доз аторвастатину та феназону продемонстрував незначний або ж непомітний вплив на кліренс феназону.

Не спостерігалося ніякої взаємодії з НПЗП, антибіотиками, гіпоглікемічними засобами, циметидином та дигоксином.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

КАДУЕТ 5/10 має подвійний механізм дії; дія амлодипіну як дигідропірединового антагоніста кальцію (антагоніст іонів кальцію або блокатор повільних кальцієвих каналів) і дія пригнічення аторвастатином ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипіновий компонент КАДУЕТу 5/10 пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію в клітини гладких м'язів судин і м'язів серця. Аторвастатиновий компонент є потужним селективним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту, що конвертує 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А у мевалонат — попередник стеролів, у тому числі і холестерину.

Для КАДУЕТу 5/10 не спостерігалося модифікації впливу амлодипіну на систолічний артеріальний тиск порівняно з монотерапією амлодипіном.

Аналогічно, для КАДУЕТу 5/10 не спостерігалося модифікації впливу аторвастатину на холестерин ЛНЩ порівняно з монотерапією аторвастатином.

Англо-скандинавське дослідження результатів захворювань серця (ASCOT) — рандомізоване, з 2 х 2 факторним дизайном дослідження для порівняння двох гіпотензивних режимів усього у 19 257 пацієнтів (група зниження артеріального тиску — ASCOT-BPLA) та для дослідження впливу додавання 10 мг аторвастатину в порівнянні з плацебо у 10 305 пацієнтів (група зниження ліпідів — ASCOT-LLA) при летальних і нелетальних коронарних нападах.

Вплив аторвастатину на летальні і нелетальні коронарні напади оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ASCOT-LLA) у 10 305 гіпертензивних пацієнтів віком 40–79 років без попереднього інфаркту міокарда або лікування стенокардії і з рівнями загального холестерину (ЗХ) ≤6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Усі пацієнти мали щонайменше 3 з наступних попередньо визначених факторів серцево-судинного ризику: чоловіча стать, вік (≥55 років), паління, діабет, рання ІХС в анамнезі найближчих родичів, ЗХ:ЛВЩ ≥6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка, попереднє цереброваскулярне порушення, специфічні аномалії ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія.

Пацієнтів лікували з застосуванням гіпотензивних режимів на основі амлодипіну (5–10 мг) або атенололу (50–100 мг). Для досягнення у подальшому запланованого артеріального тиску (КТ) (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без діабету, <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з діабетом) в амлодипіновій групі можна було додавати периндоприл (4–8 мг), а в групі атенололу — бендрофлуметиазид калій (1,25–2,5 мг). Терапією третьої лінії в обох групах був доксазозин GITS (4–8 мг). Група аторвастатину складалася з 5168 пацієнтів (2584 пацієнтів отримували амлодипін і 2584 пацієнтів отримували атенолол), а група плацебо складалася з 5137 пацієнтів (2554 пацієнтів отримували амлодипін і 2583 пацієнтів отримували атенолол).

Комбінація амлодипіну з аторвастатином призводила до суттєвого зниження ризику у композитній первинній кінцевій точці летальної ІХС та нелетального ІМ на:

53% (95% довірчий інтервал 31% — 68%, p<0,0001) порівняно з амлодипін + плацебо,

39% (95% довірчий інтервал 8% — 59%, p<0,016) в порівнянні з атенолол + аторвастатин.

Артеріальний тиск суттєво знижувався при обох режимах лікування і значно більше для режиму на основі амлодипін + аторвастатин, ніж для режиму на основі атенолол + аторвастатин (відповідно, -26,5/-15,6 мм рт. ст проти -24,7/-13,6 мм рт. ст.). Значення р для відмінностей між цими двома групами 0,0036 (для СКТ) і <0,0001 (для ДКТ).

Дослідження антигіпертензивного та ліпідознижуючого лікування для запобігання серцевих нападів (ALLHAT)

Для порівняння ефективності амлодипіну або лізиноприлу з ефективністю хлорталідону в якості терапії першої лінії у пацієнтів з гіпертензією від слабкого до помірного ступеня тяжкості було проведено рандомізоване, подвійне сліпе дослідження під назвою «Антигіпертензивне та ліпідознижуюче лікування для запобігання серцевих нападів» (ALLHAT).

Усього 33 357 гіпертензивних пацієнтів у віці 55 років або старших були рандомізовані і спостерігалися в середньому протягом 4,9 року. Ці пацієнти мали щонайменше один додатковий фактор ризику ІХС, включаючи: попередній інфаркт міокарда або інсульт (менш ніж за 6 місяців до включення в дослідження) або задокументоване інше атеросклеротичне ССЗ (всього 51,5%), діабет II типу (36,1%), холестерин ЛВЩ < 35 мг/дл (11,6%), гіпертрофію лівого шлуночка, діагностовану методом електрокардіографії або методом ехокардіографії (20,9%), паління сигарет на даний час (21,9%).

Первиною кінцевою точкою була сукупність летальної ІХС або нелетального інфаркту міокарда. У групі амлодипіну первинної кінцевої точки досягли 11,3% пацієнтів порівняно з 11,5% у групі хлорталідону (ВР 0,98, 95% ДІ [0,90–1,07] p=0,65).

Серед вторинних кінцевих точок:

  • показник летальності з усіх причин складав 17,3% в групі хлорталідону і 16,8% в групі амлодипіну (амлодипін порівняно з хлорталідоном, ВР 0,96, 95% ДІ [0,89–1,02] p=0,20)
  • частота серцевої недостатності (компонент композитної комбінованої серцево-судинної кінцевої точки) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2% проти 7,7%, ВР 1,38, 95% ДІ [1,25–1,52] p<0,001).

Дослідження не продемонструвало переваги якогось препарату щодо первинної кінцевої точки; апостеріорний аналіз результатів показав, що амлодипін знижує кількість летальних ІХС і нелетальних інфарктів міокарда головної кінцевої точки та летальність з усіх причин вторинної головної кінцевої точки тією ж мірою, що й хлорталідон.

У дослідженні «Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину» (SPARCL) у 4731 пацієнтів, які в попередні 6 місяців перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA) і не мали в анамнезі ішемічної хвороби серці (ІХС), було оцінено вплив 80 мг аторвастатину щоденно або плацебо на інсульт. 60% пацієнтів були чоловіками у віці 21–92 роки (середній вік 63 роки), на етапі включення мали середній рівень ЛНЩ 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Середній рівень холестерину ЛНЩ був 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) протягом лікування аторвастатином та 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) протягом лікування плацебо. Медіанне спостереження — 4,9 року.

80 мг аторвастатину знижували ризик первинної кінцевої точки смертельного або несмертельного інсульту на 15% (ВР 0,85; 95% ДІ, 0,72–1,00; p=0,05 або 0,84; 95% ДІ, 0,71–0,99; p=0,03 після статистичної поправки на фактори початкового етапу) порівняно з плацебо. Смертність з усіх причин складала 9,1% (216/2365) для аторвастатину порівняно з 8,9% (211/2366) для плацебо.

В аналізі post-hoc 80 мг аторвастатину знижували частоту ішемічного нападу (218/2365, 9,2% проти 274/2366, 11,6%, p=0,01) і підвищували частоту геморагічного інсульту (55/2365, 2,3% проти 33/2366, 1,4%, p=0,02) порівняно з плацебо.

Ризик геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з попереднім геморагічним інсультом (7/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; ВР 4,06; 95% ДІ, 0,84–19,57), а ризик ішемічного нападу для цих груп був подібним (3/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; ВР 1,64; 95% ДІ, 0,27–9,82).

Ризик геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з попереднім лакунарним інфарктом (20/708 для аторвастатину проти 4/701 для плацебо; ВР 4,99; 95% ДІ, 1,71–14,61), але знижувався також ризик ішемічного нападу у цих пацієнтів (79/708 для аторвастатину проти 102/701 для плацебо; ВР 0,76; 95% ДІ, 0,57–1,02). Можливо, ризик інсульту зростав у пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом, які отримували 80 мг/добу аторвастатину.

Смертність з усіх причин складала 15,6% (7/45) для аторвастатину проти 10,4% (5/48) в підгрупі пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом. Смертність з усіх причин складала 10,9% (77/708) для аторвастатину проти 9,1% (64/701) для плацебо в підгрупі пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом.

Фармакокінетичні властивості

Дані для КАДУЕТу 5/10

Після перорального прийому спостерігалися два чітких піки плазмових концентрацій. Перший, у межах від 1 до 2 годин після прийому, зумовлений аторвастатином; другий, між 6 і 12 годинами після прийому, зумовлений амлодипіном. Швидкість і ступінь всмоктування (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину з КАДУЕТ 5/10У несуттєво відрізняється від біодоступності амлодипіну та аторвастатину при сумісному прийомі таблеток амлодипіну та аторвастатину.

На біодоступність амлодипіну з КАДУЕТу 5/10 не впливав прийом препарату після їди. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування аторвастатину із КАДУЕТу 5/10 приблизно на 32% та 11% відповідно, за оцінками Cmax і AUC, аналогічні зниження плазмових концентрацій після їди спостерігалися для аторвастатину без зниження впливу на холестерин ЛНЩ (див. нижче).

Дані для амлодипіну

Всмоктування: Після перорального прийому терапевтичних доз тільки амлодипіну, всмоктування призвело до появи піку плазмових концентрацій у межах 6–12 годин після прийому дози препарату. За оцінками, абсолютна біодоступність знаходилась у межах від 64 до 80%. Об'єм розподілу складає приблизно 21 л/кг. Біодоступність амлодипіну не змінюється при прийнятті їжі.

Розподіл: Дослідження амлодипіну in vitro показали, що у пацієнтів з гіпертензією приблизно 97,5% циркулюючого препарату зв'язується білками плазми.

Біотрансформація: Амлодипін інтенсивно (близько 90%) конвертується в неактивні метаболіти шляхом печінкового метаболізму.

Екскреція: Виведення амлодипіну з плазми є двофазним процесом з кінцевим періодом напіввиведення близько 30–50 годин. Плазмові рівні стабільного стану досягалися після 7–8 днів безперервного прийому препарату. У сечі виводилося 10% вихідного амлодипіну і 60% його метаболітів.

Дані для аторвастатину

Всмоктування: Аторвастатин швидко всмоктується, максимальні плазмові концентрації досягаються у межах від 1 до 2 годин. Ступінь всмоктування зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний препарат) приблизно 12%, а системна біодоступність для пригнічення ГМГ-КоА-редуктази складає приблизно 30%. Низька системна біодоступність пов'язана з пресистемним кліренсом у шлунково-кишковій слизовій оболонці та/чи пресистемним печінковим метаболізмом. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування приблизно на 25% і 9% відповідно, за оцінками Cmax і AUC, зниження холестерину ЛНЩ подібне, не залежно від того, чи аторвастатин приймають з їжею чи без неї. Плазмові концентрації аторвастатину нижчі (приблизно на 30% для Сmax і AUC) після вечірнього прийому препарату порівняно з ранковим прийомом. Однак зниження холестерину ЛНЩ таке ж саме, незалежно від часу доби прийому препарату.

Розподіл: середній об'єм розподілу аторвастатину приблизно 381 літр. Понад 95% аторвастатину зв'язується з білками плазми.

Метаболізм: аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних продуктів бета-окислення. Пригнічення in vitro ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентне такому ж пригніченню аторвастатином. Приблизно 70% інгібіторної активності щодо циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази пов'язано з активними метаболітами.

Екскреція: аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму. Однак цей препарат, очевидно, не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми у людей складає приблизно 14 годин, а період напівжиття інгібіторної активності для ГМГ-КоА-редуктази складає від 20 до 30 годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому аторвастатину із сечею виділяється менше 2% дози.

Дані щодо амлодипіну та аторвастатину у спеціальних популяціях

Пацієнти літнього віку: Час досягнення максимальних концентрацій амлодипіну у плазмі подібний як у пацієнтів літнього віку, так і у більш молодих людей. Кліренс амлодипіну проявляє тенденцію до зниження, що веде до збільшення AUC та періоду напіввиведення у літніх пацієнтів. Зростання AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів з застійною серцевою недостатністю були таким, як очікувались для пацієнтів досліджуваної вікової групи.

Плазмові концентрації аторвастатину у здорових суб'єктів літнього віку (старше 65 років) були вищими (приблизно на 40% для Cmax та 30% для AUC), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані дозволяють припустити більше зниження рівня ЛНЩ у популяції людей літнього віку порівняно з молодими дорослими людьми при будь-якій дозі аторвастатину.

Діти: фармакокінетичні дані для популяції дитячого віку відсутні.

Стать: концентрації аторвастатину у плазмі у жінок відрізняються від концентрацій у плазмі у чоловіків (приблизно на 20% вище для Сmax і на 10% менше для AUC). Ці відмінності не були клінічно значимими, і не вели до суттєвих клінічних відмінностей у впливі на ліпіди для чоловіків та жінок.

Ниркова недостатність: ниркова недостатність не впливає суттєво на фармакокінетику амлодипіну. Амлодипін не піддається діалізу. Тому пацієнти з нирковою недостатністю можуть приймати звичайну початкову дозу амлодипіну.

У дослідженнях з застосуванням аторвастатину ниркова недостатність не впливала на плазмові концентрації аторвастатину або на зниження холестерину ЛНЩ, таким чином для пацієнтів з нирковою дисфункцією немає необхідності корегувати дозу аторвастатину.

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю знижений кліренс амлодипіну, що призводить до зростання AUC приблизно на 40–60%. Печінкова дисфункція від помірної до тяжкої не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає. Плазмові концентрації аторвастатину у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за шкалою Чайлда-Пю) помітно підвищуються (приблизно 16-кратно для Cmax і 11-кратно для AUC).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: білі таблетки овальної форми з плівковою оболонкою та логотипом «Pfizer» з одного боку і кодом продукту на другому: «CDT» та «051».

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина/ Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Місцезнаходження

Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany/ Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина.

Дата добавления: 22.05.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой