ПРОГРАФ® (PROGRAF®)

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

капсули тверді 0,5 мг блістер, № 50В аптеку
Такролімус
0,5 мг
Допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактоза, магнію стеарат, титану діоксид (е171), желатин, окис заліза жовтий, натрію лаурилсульфат, вода очищена.
№ UA/4994/02/01 від 28.03.2016 до 28.03.2021
A За рецептом
капсули тверді 1 мг блістер, № 50В аптеку
Такролімус
1 мг
Допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактоза, магнію стеарат, титану діоксид (е171), желатин, натрію лаурилсульфат, вода очищена.
№ UA/4994/02/02 від 28.03.2016 до 28.03.2021
A За рецептом
капсули тверді 5 мг блістер, № 50В аптеку
Такролімус
5 мг
Допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактоза, магнію стеарат, титану діоксид (е171), желатин, заліза оксид червоний, натрію лаурилсульфат, вода очищена.
№ UA/4994/02/03 від 28.03.2016 до 28.03.2021
A За рецептом
концентрат для приготування розчину д/внутрішньовених ін'єкц 5 мг/мл ампула 1 мл, № 10В аптеку
Такролімус
5 мг/мл
Допоміжні речовини: олія рицинова гідрогенізована поліоксиетиленом 60, спирт безводний.
№ UA/4994/01/01 від 13.05.2017
A За рецептом

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинамічні параметри. Такролімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком (FKBP-12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Далі утворюється комплекс, який включає такролімус ― FKBP-12, кальцій, кальмодулін і кальциневрин, це приводить до інгібування фосфатазної активності кальциневрину. Таке інгібування запобігає дефосфорилюванню і транслокації різних чинників, таких як ядерний фактор активованих Т-клітин (NF-AT) і ядерний фактор енхансера легкого ланцюга каппа активованих B-клітин (NF-κB). Такролімус пригнічує експресію та/або продукцію різноманітних цитокінів, таких як інтерлейкін (ІЛ)-1β, ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, γ-інтерферон, фактор некрозу пухлини-α і гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор. Такролімус також пригнічує експресію рецептора ІЛ-2 і вивільнення оксиду азоту, індукує апоптоз і вироблення трансформуючого фактора росту-β, що може приводити до імуносупресивних ефектів. Кінцевим результатом є інгібування активації і проліферації Т-лімфоцитів, а також залежна від Т-хелперів клітинна відповідь В-клітин.

Фармакокінетичні параметри. Абсорбція такролімусу з ШКТ після перорального введення є неповною і варіабельною. Абсолютна біодоступність у дорослих пацієнтів із трансплантованою ниркою становить 17±10%; у дорослих пацієнтів із трансплантованою печінкою ― 22±6%; у здорових людей ― 18±5%. Абсолютна біодоступність у дітей, які перенесли трансплантацію печінки, становить 31±24%. Cmax такролімусу в крові і AUC, вірогідно, збільшувалися пропорційно дозі у 18 здорових добровольців, які отримували натщесерце перорально одну дозу 3, 7 і 10 мг. При прийомі натщесерце швидкість і ступінь поглинання були найбільшими. Час прийому їжі також впливає на біодоступність. При прийомі відразу після їжі середнє значення Cmax знижувалося на 71%, а середнє значення AUC ― на 39% в порівнянні зі станом натще. При призначенні через 1,5 год після їжі середнє значення Cmax зменшилося на 63%, а середнє значення AUC ― на 39% в порівнянні зі станом натще.

Vd становить 2,6±2,1 л/кг у дітей з трансплантованою печінкою, 1,07±0,20 л/кг у пацієнтів з нирковою недостатністю при в/в введенні у дозі 0,02 мг/кг за 4 год; у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеню ― 3,1±1,6 л/кг при в/в введенні у дозі 0,02 мг/кг за 4 год та 3,7±4,7 л/кг при пероральному введенні у дозі 7,7 мг, у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеню ― 3,9±1,0 л/кг при в/в введенні у дозі 0,02 мг/кг за 4 год та 3,1 ± 3,4 л/кг при пероральному введенні у дозі 8 мг.

Близько 99% зв’язується з білками плазми крові, перш за все з альбуміном і α1-кислотним глікопротеїном, та не залежить від концентрації в діапазоні 5–50 нг/мл.

Екстенсивно метаболізується у печінці, переважно за допомогою CYP3A4. Основним метаболітом, ідентифікованим при інкубації з мікросомами печінки людини, є 13-диметилтакролімус. У дослідженнях in vitro повідомлялося, що 31-диметилтакролімус має таку саму активність, як і такролімус.

<1% введеної дози виводиться з сечею в незміненому вигляді. При в/в введенні елімінація з калом становить 92,6±30,7%, з сечею ― 2,3±1,1%.

Т½ у дорослих здорових добровольців, пацієнтів після трансплантації нирки, пацієнтів із трансплантованою печінкою і пацієнтів із трансплантованим серцем становить приблизно 35, 19, 12, 24 год відповідно. Т½ у дітей з трансплантованою печінкою становить 11,5±3,8 год, після трансплантації нирки ― 10,2±5,0 год (від 3,4 до 25 год).

ПОКАЗАННЯ

профілактика і лікування реакції відторгнення алотрансплантату печінки, нирок і серця, зокрема резистентної до стандартних режимів імуносупресивної терапії.

ЗАСТОСУВАННЯ

дозування насамперед залежить від величини вірогідності відторгнення та переносимості лікарського засобу в конкретної особи, під контролем концентрації в крові такролімусу. Програф зазвичай застосовується сумісно з іншими імуносупресорами у післяопераційному періоді, його доза залежить від обраного лікування. Застосовують в/в та per os. В/в застосування проводиться курсом до 7 діб, якщо пацієнт не може приймати препарат перорально. За необхідності вміст капсул (розчинивши його у воді) вводять через назогастральний зонд. Добову дозу лікарського засобу Програф вводять per os в два прийоми (вранці і ввечері) натщесерце або через ≥2–3 год після їжі. Капсули проковтують і запивають водою. Курс лікування необмежений.

Трансплантація печінки.

Профілактика відторгнення трансплантата.

Дорослі: Програф вводять per os через 12 год після проведеної трансплантації. Початкова добова доза становить 0,1–0,2 мг/кг. За необхідності вводять в/в інфузійно протягом 24 год у добовій дозі 0,01–0,05 мг/кг.

Діти: початкова добова доза per os становить 0,3 мг/кг. За необхідності вводять в/в інфузійно протягом 24 год у добовій дозі 0,05 мг/кг.

Підтримуюча терапія (дорослі та діти): зазвичай дозування знижують. Іноді можливо проведення монотерапії лікарським засобом Програф. Можливе коригування дози при покращенні стану пацієнта.

Лікування відторгнення (дорослі та діти): Програф застосовують у більш високих дозах сумісно із ГКС та введенням моно/поліклональних антитіл (короткими курсами). При симптомах токсичності можливе зниження дози Прографу.

Трансплантація нирки.

Профілактика відторгнення трансплантата.

Дорослі: Програф вводять per os протягом 24 год після проведеної трансплантації. Початкова добова доза становить 0,2–0,3 мг/кг. За необхідності вводять в/в інфузійно протягом 24 год у добовій дозі 0,01–0,05 мг/кг.

Діти: початкова добова доза per os становить 0,3 мг/кг. За необхідності вводять в/в інфузійно протягом 24 год у добовій дозі 0,075–0,1 мг/кг.

Підтримуюча терапія (дорослі та діти): дозування знижують. Іноді можливо застосовувати Програф як базовий компонент подвійної терапії. Можливе коригування дози при покращенні стану пацієнта.

Лікування реакції відторгнення (дорослі та діти): Програф застосовують у більш високих дозах сумісно із ГКС та введенням моно/поліклональних антитіл (короткими курсами). При симптомах токсичності можливе зниження дози Прографу.

Трансплантація серця.

Профілактика відторгнення трансплантата.

Дорослі: Програф застосовують сумісно з індукцією антитілами або без них (якщо стан паціента стабільний). Після індукції антитілами початкова добова доза per os становить 0,075 мг/кг. Розпочинають протягом 5 діб після трансплантації, коли стан паціента набув стабільності. За необхідності вводять в/в інфузійно протягом 24 год у добовій дозі 0,01–0,02 мг/кг.

Для пацієнтів, у яких не порушені функції внутрішніх органів, можливий початок терапії Прографом per os протягом 12 год після проведеної операції у початковій добовій дозі 2–4 мг сумісно з мікофенолатом мофетилом та ГКС (або сумісно з сиролімусом та ГКС).

Діти: Програф застосовують сумісно з індукцією антитілами або без них. Якщо індукція антитілами не проводиться, вводять Програф в/в інфузійно протягом 24 год у добовій дозі 0,03–0,05 мг/кг до досягнення рівня такролімусу у нерозведеній крові 15–25 нг/мл. Коли це стане можливо, через 8–12 год після закінчення в/в інфузії треба перевести хворого на лікування Прографом per os у стартовій добовій дозі 0,3 мг/кг.

Після проведення індукції антитілами вводять Програф per os у стартовій добовій дозі 0,1-0,3 мг/кг.

Підтримуюча терапія (дорослі та діти): дозування знижують. Можливе коригування дози при покращенні стану пацієнта.

Лікування відторгнення (дорослі та діти): Програф застосовують у більш високих дозах сумісно із ГКС та введенням моно/поліклональних антитіл (короткими курсами). Стартова добова доза препарату у дорослих становить 0,15 мг/кг, у дітей ― 0,2–0,3 мг/кг.

Особливі популяції пацієнтів: можливе зниження дози у хворих з порушеннями функції печінки тяжкого ступеню. У пацієнтів з нирковою недостатністю дозу такролімусу не коригують (ретельно контролюють ниркові функції).

Конверсія з циклоспорину на такролімус: проводять після визначення рівня у плазмі крові циклоспорину (відкладають при його підвищенні) та аналізу клінічного стану пацієнта. Після припинення терапії циклоспорином Програф починають вводити через 12–24 год з продовженням контролю концентрації в крові циклоспорину.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

підвищена чутливість до активного фармацевтичного інгредієнту, інших препаратів групи макролідів або до будь-якої складової препарату.

ПОБІЧНА ДІЯ

  • підвищення вірогідності розвитку або погіршення перебігу вже існуючих інфекцій (зокрема генералізованих);
  • асоційована з поліомавірусом людини 1 нефропатія, асоційована з поліомавірусом людини 2 прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія;
  • підвищення вірогідності розвитку новоутворень;
  • алергічні та анафілактоїдні реакції;
  • висипання, акне, підвищена пітливість, свербіж, алопеція, гірсутизм, дерматит, фотосенсибілізація, синдроми Лайєлла та Стівенса ― Джонсона;
  • анемія, сниження вмісту тромбоцитів (<150∙109/л), лейкоцитів (<4∙109/л) або підвищення понад норми вмісту лейкоцитів у крові, відхилення еритроцитарних параметрів, показників системи згортання та протизгортання крові, порушення системи гемостазу, нейтропенія або дефіцит всіх видів клітин крові, тромболітична тромбоцитопенічна пурпура, зниження рівня протромбіну у крові, гемолітична анемія, агранулоцитоз, істинна еритроцитарна аплазія;
  • гіперглікемічні стани, цукровий діабет, підвищення рівня сечової кислоти, калію, фосфору, зниження рівня магнію, фосфору, калію, кальцію, натрію в крові, інші порушення електролітного балансу, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, підвищення рівня ліпідів, холестерину, тригліцеридів в крові, зневоднення, зниження рівня білка, глюкози в крові;
  • інсомнія, тривожність, дезорієнтація і сплутаність свідомості, пригнічення, розлади та порушення настрою, депресивні стани, нічні сновидіння страхітливого характеру, галюцинації, психічні та психотичні розлади;
  • тінітус, нейросенсорна туговухість, порушення (зокрема зниження) слуху;
  • затуманення зору, фотофобія, катаракта, сліпота;
  • головний біль, тремор, судоми, дизестезії і парестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи, енцефалопатія, парези і паралічі, геморагії у ЦНС і порушення мозкового кровообігу, розлади артикуляції і мовлення, втрата пам’яті, кома, міастенія;
  • патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу Q–T і розвиток аритмії за типом torsades de pointes, АГ, геморагії, ускладнення тромбоемболічного та ішемічного характеру, порушення стану периферичних судин, судинні гіпотензивні розлади, тромбоз глибоких вен кінцівок, інфаркт, шок;
  • порушення коронарного кровотоку, підвищення ЧСС (>90 уд./хв), пальпітація, патологічні показники ЕКГ, кардіоміопатія, гіпертрофія міокарду шлуночків, серцева недостатність, суправентрикулярні аритмії, шлуночкові аритмії та зупинка серця, перикардит;
  • диспное, порушення стану паренхіми легенів, випіт у плевральну порожнину, запалення слизової оболонки глотки, кашель, риніт і утруднення носового дихання, дихальна недостатність, респіраторні порушення, БА, гострий респіраторний дистрес-синдром;
  • розлади функції та активності ферментів печінки, холестаз та жовтяниця, холангіт, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, венооклюзивні захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії, стеноз жовчовивідної протоки;
  • діарея, запор, нудота, блювання, патологія ШКТ запального характеру, виразки та перфорації, кровотечі у ШКТ, стоматит, накопичення вільної рідини у черевній порожнині, біль у животі та по ходу травного тракту, диспепсія, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, паралітичний ілеус, субілеус, панкреатит, псевдокісти підшлункової залози, гіперамілаземія, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, перитоніт, порушення евакуації вмісту шлунка;
  • артралгія, судоми м’язів, біль у кінцівках, дорсалгія, патологія суглобів, зниження рухливості;
  • дисменорея і метрорагії;
  • недостатність функції нирок, зменшення кількості сечі, тубулярний некроз, нефропатія (зокрема токсичного походження), відхилення від норми параметрів сечі, розлади з боку уретри та сечового міхура, повне припинення виділення сечі нирками, гемолітичний уремічний синдром, геморагічний цистит;
  • астенія, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт у місці введення, підвищення активності лужної фосфатази або лактатдегідрогенази у крові, збільшення або зниження маси тіла, поліорганна недостатність, порушення терморегуляції, сприйняття температури навколишнього середовища, грипоподібний синдром, відчуття тривожності, тиску у грудях, стискаючий біль у грудній клітині, погіршення самопочуття, спрага, епізоди падіння, зниження рухливості, виразки;
  • первинна дисфункція або відторгнення трансплантата

.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

лікарська форма та режим дозування такролімусу не повинні варіюватися, їх зміна має проводитись тільки під ретельним наглядом фахівця-трансплантолога.

Періодично у початковому посттрансплантаційному періоді проводять контроль АТ, ЕКГ, стану нервової системи та зору, вмісту глюкози в крові натще, рівня електролітів і білка в крові, гемограми та коагулограми, показників функцій нирок та печінки з корекцією імуносупресивного лікування при наявності клінічно значущих відхилень.

Додатково ― контроль вмісту такролімусу в крові у випадку розвитку діареї.

На фоні терапії такролімусом можливе зниження ефективності від проведення вакцинації.

Пацієнтам, які лікуються такролімусом, потрібно дотримуватися обмеження інсоляції та дії УФ-випромінювання, рекомендоване використання захисного одягу та високоефективних сонцезахисних косметичних засобів.

Пацієнти, які отримують терапію такролімусом, не можуть сумісно отримувати антилімфоцити.

Завдяки вмісту лактози препарат не застосовують у хворих на галактоземію, лактазну недостатність або з порушенням всмоктування у ШКТ глюкози-галактози.

Можлива вірогідність розвитку реакцій гіперчутливості у пацієнтів з підвищеною чутливістю до продуктів з сої або арахісу.

Вгітним призначають такролімус лише за відсутності інших варіантів лікування у разі переваги потенційної користі для матері над можливим ризиком для плода. Слід враховувати вірогідність передчасних пологів та зниження у крові новонародженого вмісту калію (самостійно повертається до норми). У експерименті такролімус у дозах, характерних для материнської токсичності, призводив до розвитку ембріофетальної токсичності у лабораторних тварин.

Негативно впливає на фертильність чоловіків.

Не застосовують у період годування груддю.

Особам, які керують автотранспортом або працюють з будь-якими механізмами, слід враховувати здатність такролімусу викликати порушення зору та з боку нервової системи, які може потенціювати вживання алкоголю.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

сумісний прийом речовин, що пригнічують або індукують CYP3A4, може змінити метаболізм такролімусу і відповідно знизити або підвисити його вміст у плазмі крові.

Вміст такролімусу у крові може підвищитися при сумісному застосуванні з грейпфрутовим соком, макролідними антибіотиками (еритроміцин, джозаміцин, кларитроміцин, тролеандоміцин), деякими фунгіцидними препаратами (вориконазол, кетоконазол, ітраконазол, флуконазол, міконазол та клотримазол), дапсоном, інгібіторами протеази ВІЛ або вірусу гепатиту С, циклоспорином, нефазодоном, метоклопрамідом, омепразолом і лансопразолом, циметидином, гідроксидом магнію та алюмінію, ерготаміном, мефенітоїном, мідазоламом, лідокаїном, кортизоном, етинілестрадіолом, норетистероном, гестоденом, даназолом, бромокриптином, тамоксифеном, такими серцево-судинними засобами, як аміодарон, дилтіазем, нікардипін, ніфедипін, нілвадипін, верапаміл, хінідин, пероральними антикоагулянтними засобами, НПЗЗ, пероральними цукрознижувальними засобами, а також препаратами, які мають у своєму складі екстракт лимонника.

Вміст такролімусу у крові може знизитися при сумісному застосуванні з фенобарбіталом, фенітоїном, рифампіцином, ізоніазидом, метамізолом, карбамазепіном, ГКС у підтримувальній дозі, препаратами, які мають у своєму складі звіробій.

Вміст такролімусу у крові може змінитися (підвищитися або знизитися) при застосуванні преднізолону або метилпреднізолону у високих дозах.

Сумісне застосування з такролімусом може змінити метаболізм лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP3A4.

При сумісному застосуванні з такролімусом може збільшитися вміст у крові фенітоїну, зменшитися «терапевтичне вікно» гормональних контрацептивів, зменшитися кліренс та збільшитися Т½ феназону та пентобарбіталу, посилитися нефротоксичний ефект ібупрофену та амфотерицину В, нефротоксична або нейротоксична активність препаратів із встановленими такими ефектами.

Не рекомендоване сумісне застосування такролімусу та живих атенуйованих вакцин, цикроспорину, калійзберігаючих сечогінних засобів або надмірного споживання калію.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

проявляється нудотою, блюванням, тремором, головним болем, летаргією, інфекціями, кропив’янкою, спостерігається підвищення активності АлАТ, концентрації азоту сечовини у крові і гіперкреатинінемія.

Терапія симптоматична; після перорального введення ― промивання шлунка і/або прийом адсорбентів. Специфічного антидоту не існує. Проведення діалізу не ефективне. У випадку дуже високого вмісту препарату в плазмі крові спостерігали ефективність проведення гемофільтрації і діафільтрації. Клінічний досвід лікування передозування обмежений.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

при температурі ≤25 °С в оригінальній упаковці в недоступному для дітей сухому місці.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Дата додавання: 13.11.2019 р. Версія для друку

© Компендиум 2019

Ціни на ПРОГРАФ® в містах України

Київ 2863.78 грн./уп.

ПРОГРАФ® капс. тверд. 1 мг блістер № 50, Astellas Pharma Europe ..... 1669.05 грн./уп.
«ФАРМАЦІЯ» Київ, просп. Маяковського, 47, тел.: +380445152132

Харків 2739.2 грн./уп.

ПРОГРАФ® капс. тверд. 1 мг блістер № 50, Astellas Pharma Europe ..... 2739.2 грн./уп.
«АПТЕКА 911» Харків, вул. Пушкінська, 74, тел.: +380800505911

Developed by Maxim Levchenko