ЗАВЕДОС (ZAVEDOS)

Pfizer Inc.

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

ліофілізат для розчину для інфузій 5 мг флакон, № 1
Ідарубіцин
5 мг
Допоміжні речовини: лактоза.
№ UA/9322/01/01 від 26.11.2018
A За рецептом
капсули 10 мг флакон, № 1
Ідарубіцин
10 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гліцерилу пальмитостеарат.
№ UA/4792/02/01 від 06.03.2015 до 06.03.2020
A За рецептом

ДІАГНОЗИ

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: ідарубіцину гідрохлорид;

1 флакон містить 5 мг ідарубіцину гідрохлориду;

допоміжна речовина: лактоза безводна.

Лікарська форма.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: пористий червоно-оранжевий ліофілізат у вигляді шматка або маси.

Фармакотерапевтична група.

Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Ідарубіцин. Код АТХ L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ідарубіцин — це антрациклін, який вбудовується між нитками ДНК, взаємодіє з ферментом топоізомеразою ІІ та пригнічує синтез нуклеїнових кислот.

Модифікація молекули антрацикліну у 4-му положенні надає сполуці високу ліпофільність, що призводить до підвищення частоти захоплення молекули клітиною порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином.

Було показано, що ідарубіцин має більш високу активність порівняно з даунорубіцином та є ефективним препаратом для лікування лейкемії і лімфоми у мишей при внутрішньовенному та пероральному введенні. Дослідження in vitro на стійких до впливу антрациклінів клітинах мишей та людини показали, що для ідарубіцину характерні менш високі рівні перехресної резистентності порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином. Результати досліджень кардіотоксичності на тваринах свідчать, що для ідарубіцину характерний більш високий терапевтичний індекс, ніж для даунорубіцину та доксорубіцину. В експериментальних моделях in vitro та іn vivo було показано протипухлинну активність основного метаболіту препарату — ідарубіцинолу. Введення щурам ідарубіцинолу у дозах, еквівалентних дозам незміненого препарату, супроводжувалося, вочевидь, меншою кардіотоксичністю порівняно з аналогічними дозами ідарубіцину.

Дослідження in vitro показали, що для досліджуваного лікарського препарату характерне щонайменше 95% зв’язування з білками плазми крові. Слід враховувати цей факт при вивченні можливості застосування цього препарату у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Фармакокінетика.

У дорослих після прийому 10–60 мг/м2 ідарубіцину перорально цей препарат швидко всмоктувався, досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові (4–12,65 нг/мл) через 1–4 години після прийому. Кінцевий період напіввиведення становив 12,7±6,0 год (середнє значення ± стандартне відхилення). Після введення ідарубіцину внутрішньовенно дорослим період напіввиведення становив 13,9±5,9 год, тобто був приблизно таким же, як у разі перорального застосування.

Ідарубіцин після внутрішньовенного введення екстенсивно метаболізується з утворенням активного метаболіту ідарубіцинолу, який повільно виводиться з плазми крові (період напіввиведення змінюється у межах від 41 до 69 годин). Препарат виводиться з жовчю та нирковим шляхом переважно у формі ідарубіцинолу.

Дослідження клітинних культур ядровмісних клітин крові та кісткового мозку, отриманих у пацієнтів, хворих на лейкемію, показали, що пікові концентрації ідарубіцину у клітинах досягаються через кілька хвилин після ін’єкції препарату.

Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу у ядровмісних клітинах крові та кісткового мозку перевищують концентрації цих речовин у плазмі крові більш ніж у сто разів. Ідарубіцин виводиться з плазми крові та з клітин приблизно з однаковою швидкістю, період напіввиведення становить приблизно 15 годин. Період напіввиведення ідарубіцинолу з клітин становив приблизно 72 години.

У дослідженнях фармакокінетичних властивостей за участю 7 дітей, що отримували ідарубіцину гідрохлорид внутрішньовенно в дозах від 15 до 40 мг/м2 протягом триденного лікування, середній період напіввиведення становив 8,5 год (у діапазоні 3,6–26,4 год). Ідарубіцинол як активний метаболіт накопичувався протягом 3 діб лікування із середнім часом напіввиведення 43,7 год (у діапазоні 27,8–131 год). В окремому дослідженні фармакокінетичних властивостей за участю 15 дітей, що отримували ідарубіцину гідрохлорид перорально в дозах від 30 до 50 мг/м2 протягом 3 діб лікування, максимальна концентрація ідарубіцину в плазмі крові становила 10,6 нг/мл (у діапазоні 2,7–16,7 нг/мл для дози 40 мг/м2). Середній період напіввиведення ідарубіцину становив 9,2 год (у діапазоні 6,4–25,5 год). Протягом триденного періоду лікування спостерігалося значне накопичення ідарубіцинолу. Зафіксований кінцевий період напіввиведення ідарубіцину після внутрішньовенного введення був порівнянний з аналогічним показником у разі перорального прийому дітьми.

Значення Cmax у разі перорального прийому ідарубіцину було аналогічним у дітей і дорослих, і це свідчить про те, що кінетика всмоктування у них не відрізняється.

Після перорального та внутрішньовенного застосування періоди напівелімінації ідарубіцину в дітей і дорослих відрізнялися.

У дорослих було зафіксовано загальний кліренс 30–107,9 л/год/м2, що перевищує аналогічний показник у дитячій популяції (18–33 л/год/м2). Хоча ідарубіцин продемонстрував доволі високий об’єм розподілу як у дітей, так і в дорослих, якщо припустити, що більша частина препарату затримувалася в тканинах, коротший час напіввиведення й менший загальний кліренс не можна повністю пояснити меншим уявним об’ємом розподілу в дітей порівняно з дорослими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування гострої мієлоїдної лейкемії у дорослих, для індукції ремісії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів з рецидивами або рефрактерним перебігом захворювання.

Як препарат другої лінії для лікування рецидивів гострої лімфобластної лейкемії у дорослих та дітей.

Для лікування гострої мієлоїдної лейкемії у комбінації з цитарабіном для індукції ремісії як препарат першої лінії терапії у дітей.

Заведос® можна застосовувати у схемах комбінованого лікування, поєднуючи з іншими цитотоксичними препаратами.

Протипоказання.

  • Гіперчутливість до ідарубіцину або до будь-яких інших компонентів препарату, зазначених у розділі «Склад», а також до інших антрациклінів чи антрацендіонів.
  • Тяжка печінкова недостатність.
  • Тяжка ниркова недостатність.
  • Інфекції, що не піддаються контролю.
  • Тяжка кардіоміопатія.
  • Нещодавно перенесений інфаркт міокарда.
  • Тяжкі аритмії.
  • Персистуюча мієлосупресія.
  • Попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину гідрохлориду та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід припинити годування груддю на час лікування препаратом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

У зв’язку з токсичною природою ідарубіцину сформульовані наступні рекомендації щодо захисту:

  • з препаратом повинні працювати винятково співробітники, які пройшли навчання з безпечного поводження з подібними речовинами;
  • слід відсторонити вагітних співробітниць від роботи з даним препаратом;
  • персоналові, який працює з препаратом Заведос®, необхідно вдягати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички та маску;
  • усі матеріали, що використовувались під час введення препарату або прибирання (включаючи рукавички), необхідно помістити у пакети для особливо небезпечних відходів для утилізації шляхом спалювання при високих температурах;
  • відновлений розчин є гіпотонічним, тому необхідно дотримуватись описаної нижче процедури введення.

У разі проливання або протікання препарату поверхню спочатку слід обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (1% вільного хлору), бажано шляхом змочування, а потім водою. Усі матеріали, що використовувались для очищення, необхідно утилізувати, як зазначено вище.

При випадковому контакті зі шкірою та очима слід негайно промити ділянку контакту великою кількістю води або розчину бікарбонату натрію та звернутися за медичною допомогою. Невикористані залишки розчину слід утилізувати.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ідарубіцин є потужним мієлосупресором, тому комбіновані режими хіміотерапії, до складу яких входять інші препарати з аналогічним механізмом дії, можуть здійснювати адитивний ефект пригнічення функцій кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни функції печінки або нирок, спричинені супутніми лікарськими засобами, можуть впливати на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність ідарубіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування ідарубіцину у комбінованих курсах хіміотерапії одночасно з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також застосування одночасно з ідарубіцином інших препаратів, що впливають на функцію серця (наприклад блокаторів кальцієвих каналів), потребує моніторингу функцій серця протягом курсу лікування.

У разі проведення променевої терапії одночасно з курсом лікування ідарубіцином або за 23 тижні до початку курсу лікування цим препаратом можливе посилення мієлосупресивної дії внаслідок адитивного ефекту.

Не рекомендується одночасно з ідарубіцином вводити живі атенуйовані вакцини (наприклад вакцину для профілактики жовтої лихоманки) через ризик системної патології з потенційно летальним наслідком. Цей ризик збільшується у пацієнтів з уже пригніченою імунною системою внаслідок основного захворювання. У разі можливості слід використовувати інактивовані вакцини.

При одночасному призначенні пероральних антикоагулянтів та препаратів для протипухлинної хіміотерапії рекомендовано контролювати показники МНС (міжнародного нормалізованого співвідношення) частіше, ніж зазвичай, у зв’язку з неможливістю виключення ризику взаємодії препаратів.

Циклоспорин A. Комбіноване застосування циклоспорину A у вигляді окремого хемосенсибілізатора у пацієнтів з гострою лейкемією призводить до значного підвищення AUC ідарубіцину (у 1,78 раза) та ідарубіцинолу (у 2,46 раза). Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Деякі пацієнти можуть потребувати корекції дози препарату.

Особливості застосування.

Ідарубіцин слід застосовувати лише під наглядом лікарів, досвідчених у проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Це гарантує можливість проведення невідкладного та ефективного лікування тяжких ускладнень захворювання та/або лікування побічних реакцій (наприклад, кровотеча, генералізовані інфекції).

Перед тим як починати лікування ідарубіцином, пацієнт повинен одужати після гострих токсичних наслідків попереднього циклу хіміотерапії (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та генералізовані інфекції).

Токсичний вплив на систему крові. Ідарубіцин здійснює потужний пригнічувальний вплив на кістковий мозок. У всіх пацієнтів, які отримують терапевтичні дози цього препарату, буде розвиватися тяжка мієлосупресія.

Перед початком та протягом кожного циклу лікування ідарубіцином слід проводити оцінку показників системи крові, у тому числі визначати розгорнуту лейкоцитарну формулу.

Токсичний вплив ідарубіцину на систему крові переважно проявляється у вигляді дозо-залежної оборотної лейкопенії та/або гранулоцитопенії (нейтропенії) і є найбільш частим проявом гострої дозолімітуючої токсичності препарату.

Лейкопенія та нейтропенія зазвичай мають тяжкий характер. Також можливий розвиток тромбоцитопенії та анемії. Кількість нейтрофілів та тромбоцитів сягає мінімуму зазвичай через 10–14 днів після введення препарату, але протягом третього тижня ці показники, як правило, повертаються до норми.

Повідомлялося про летальні випадки через інфекції та/або кровотечі під час фази тяжкої мієлосупресії.

До клінічних наслідків тяжкої мієлосупресії належать підвищення температури тіла, інфекції, сепсис або септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. У разі розвитку фебрильної нейтропенії рекомендовано проводити лікування шляхом внутрішньовенного введення антибіотиків.

Вторинна лейкемія. У пацієнтів, які отримували лікування антрациклінами (у тому числі ідарубіцином), були описані випадки розвитку вторинної лейкемії (з передлейкозною фазою або без неї). Вторинна лейкемія виникає частіше, коли такі препарати призначають у комбінації з антинеопластичними агентами, що уражають ДНК, коли пацієнти отримують інтенсивний попередній курс лікування цитотоксичними препаратами або коли підвищують дози антрациклінів. Латентний період такої лейкемії може становити від 1 до 3 років.

Вплив на функцію серця. Лікування антрациклінами супроводжується ризиком розвитку кардіотоксичності, яка може проявлятись у вигляді ранніх (гостра токсичність) або пізніх (відстрочена токсичність) проявів.

Ранні (гострі) прояви токсичності. До ранніх проявів кардіотоксичності ідарубіцину відносять переважно синусову тахікардію та/або зміни на ЕКГ (наприклад неспецифічні ST-T хвильові зміни). Також повідомлялося про випадки розвитку тахіаритмії (у тому числі шлуночкових екстрасистол та шлуночкової тахікардії), брадикардії, атріовентрикулярної блокади та блокади ніжки пучка Гіса. Ці явища зазвичай не є передвісниками подальшого розвитку проявів пізньої токсичності, рідко є важливими з клінічної точки зору та, як правило, не є причиною відміни лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви токсичності. Прояви відстроченої кардіотоксичності виникають зазвичай наприкінці циклу лікування або протягом 2–3 місяців після закінчення циклу, однак також були описані випадки розвитку проявів токсичності через кілька місяців або навіть років після завершення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється у вигляді зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або таких ознак та симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН), як задишка, набряк легень, постуральні набряки, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, накопичення плевральної рідини та ритм галопу. Також були описані такі підгострі прояви, як перикардит/міокардит. ЗСН, що загрожує життю, є найбільш тяжкою формою кардіоміопатії, спричиненої дією антрациклінів, та є проявом кумулятивної дозолімітуючої токсичності препарату.

Межі кумулятивної дози для ідарубіцину гідрохлориду при пероральному або внутрішньовенному введенні не визначені. Водночас у 5% пацієнтів, які отримували препарат внутрішньовенно у кумулятивних дозах від 150 до 290 мг/м2, був описаний розвиток кардіоміопатії, пов’язаної з застосуванням ідарубіцину. Наявні дані щодо пацієнтів, які отримували лікування ідарубіцину гідрохлоридом перорально у загальних кумулятивних дозах до 400 мг/м2, свідчать про низьку імовірність розвитку кардіотоксичності.

З метою зведення до мінімуму ризику тяжкого ураження серця перед початком лікування ідарубіцином слід провести оцінку функцій серця та контролювати їх протягом курсу лікування. Ризик можна зменшити шляхом регулярного контролю значень ФВЛШ протягом курсу лікування з негайним припиненням лікування ідарубіцином при перших ознаках порушення функцій серця. Придатним кількісним методом для багаторазової оцінки функцій серця (оцінка ФВЛШ) може бути метод радіоізотопної вентрикулографії (РІВГ) або ехокардіографії (ехоКГ). Початкову оцінку функції серця рекомендовано проводити за допомогою ЕКГ та одного з двох методів — РІВГ або ехоКГ. Особливо актуальна ця рекомендація для пацієнтів з наявними факторами ризику підвищеної кардіотоксичності. Необхідно проводити повторні визначення ФВЛШ за допомогою РІВГ або ехоКГ, особливо у разі застосування більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Для обстеження пацієнтів необхідно весь час протягом періоду спостереження використовувати одну й ту саму методику.

До факторів ризику розвитку кардіологічної токсичності належать захворювання серцево-судинної системи активного чи латентного перебігу, променева терапія ділянки середостіння або навколосерцевої ділянки до або одночасно з лікуванням препаратом, лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також одночасне застосування препаратів, які здатні пригнічувати скоротливу здатність серця, чи кардіотоксичних препаратів (наприклад трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі ідарубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови ретельного контролю за функцією серця пацієнта (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів, які приймають антрацикліни після завершення курсу лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо препаратами з довгим періодом напіввиведення (наприклад трастузумабом), також зберігається підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Повідомлялось, що період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 2838 днів. Цей препарат може залишатись у системі кровообігу до 27 тижнів. Таким чином, по можливості лікарю слід уникати призначення курсів лікування на основі антрациклінів протягом перших 27 тижнів після закінчення курсу лікування трастузумабом. У разі більш раннього призначення антрациклінів рекомендується ретельний моніторинг функції серця.

Особливо ретельно слід контролювати показники діяльності серця у пацієнтів, яким призначено високі кумулятивні дози препарату, а також у пацієнтів з наявними факторами ризику. Водночас розвиток кардіотоксичності можливий і при менш високих кумулятивних дозах незалежно від наявності або відсутності факторів ризику.

Немовлята та діти більш чутливі до токсичного впливу антрациклінів на діяльність серця, тому для цих вікових груп необхідно здійснювати періодичну оцінку функції серця протягом тривалого періоду часу.

Можливо, токсичність ідарубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів виявлятиме адитивний ефект.

Вплив на функцію печінки та нирок. Оскільки функція печінки та/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно до початку та протягом лікування проводити стандартні клінічні лабораторні аналізи для оцінки функції печінки та нирок (використовуючи як індикатор рівні білірубіну та креатиніну у сироватці крові). У ряді досліджень ІІІ фази лікування було протипоказане, якщо рівні білірубіну та/або креатиніну у сироватці крові перевищували 2 мг%. Зменшення дози інших антрациклінів на 50% зазвичай застосовують, якщо рівні білірубіну знаходяться у діапазоні 1,2–2 мг%.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ідарубіцин викликає блювання. На ранніх етапах після введення препарату часто розвивається мукозит (переважно у формі стоматиту, езофагіт є менш поширеним). У разі тяжкого перебігу мукозит може через кілька днів прогресувати до виразок слизової оболонки. У більшості пацієнтів це небажане явище зникає до початку третього тижня лікування.

Повідомлялося про поодинокі випадки серйозних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (такі як перфорація чи кровотеча) у пацієнтів, які перенесли гостру лейкемію, пацієнтів з іншими захворюваннями в анамнезі, або пацієнтів, які приймали препарати з відомою здатністю спричиняти ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту на тлі прийому перорального ідарубіцину. Для пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту активного перебігу, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважити користь від перорального лікування ідарубіцином та ризики, з якими пов’язане таке лікування.

Реакції у місці ін’єкції. У результаті ін’єкції у дрібну судину або багатократних ін’єкцій в одну й ту саму судину може розвинутись флебосклероз. Дотримання рекомендованих процедур введення препарату може звести до мінімуму ризик розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції.

Екстравазація. Потрапляння ідарубіцину за межі судин під час внутрішньовенного введення може призвести до виникнення болю в місці введення, тяжкого ураження тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірної клітковини) та некрозу. У разі появи ознак чи симптомів екстравазації під час внутрішньовенного введення ідарубіцину слід негайно припинити введення препарату.

У разі екстравазації можна застосовувати дексразоксан для попередження або зменшення площі ураження тканин.

Синдром лізису пухлини. Ідарубіцин може спровокувати гіперурикемію внаслідок інтенсивного катаболізму пуринів, яким супроводжується швидкий лізис пухлинних клітин під впливом лікарського препарату (синдром розпаду пухлини). Після початку лікування необхідно проводити оцінку рівнів сечової кислоти, калію, кальцію фосфату та креатиніну. Гідратація пацієнта, підлужування сечі та профілактика розвитку гіперурикемії за допомогою алопуринолу може звести до мінімуму потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Імуносупресивні ефекти/підвищена схильність до інфекцій. Застосування живих або живих атенуйованих вакцин (наприклад вакцини для профілактики жовтої лихоманки) пацієнтам з ослабленим імунітетом внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі ідарубіцину) може призвести до серйозних інфекцій, у тому числі з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації пацієнтів, які приймають ідарубіцин, живими вакцинами. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути послабленою.

Вплив на репродуктивну систему. Чоловікам, які отримують лікування ідарубіцину гідрохлоридом, рекомендовано використовувати засоби контрацепції протягом усього курсу лікування, а також у разі необхідності та при наявності такої можливості слід проконсультуватися з приводу консервації сперми у зв’язку з можливістю настання необоротного безпліддя внаслідок лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші. Як і при використанні інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні ідарубіцину повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневої артерії.

Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Протягом 1–2 днів після введення препарату можливе почервоніння сечі, про що слід попередити пацієнтів.

Несумісність.

Слід уникати тривалих контактів з будь-якими розчинами, що мають лужний рН, оскільки це призводить до розпаду лікарського препарату. Заведос® не слід змішувати з гепарином, оскільки це може призвести до утворення преципітату. Також Заведос® не рекомендовано змішувати з іншими препаратами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Порушення фертильної функції. Ідарубіцин може індукувати пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. З цієї причини чоловікам, які отримують лікування ідарубіцином, необхідно використовувати ефективні методи контрацепції протягом перших 3 місяців після закінчення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність. Ембріотоксичний потенціал ідарубіцину було продемонстровано у дослідженнях in vitro та in vivo. Водночас не було проведено адекватних досліджень з належним рівнем контролю, що вивчали б застосування препарату для лікування вагітних жінок. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати протягом лікування уникати вагітності та вживати відповідних заходів контрацепції, рекомендованих лікарем.

Ідарубіцин у період вагітності слід призначати лише у випадках, коли потенційна користь більша за потенційний ризик для плода. Пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення лікування, слід у разі необхідності та наявності такої можливості рекомендувати спочатку пройти генетичну консультацію.

Годування груддю. На сьогодні невідомо, чи проникає ідарубіцин або його метаболіти у грудне молоко людини. Під час лікування цим препаратом слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Систематичної оцінки впливу ідарубіцину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилося.

Спосіб застосування та дози.

Винятково для внутрішньовенного застосування. Препарат не призначений для інтратекального введення. Розрахунок дози проводять за площею поверхні тіла.

Гостра мієлоїдна лейкемія

Дорослі

12 мг/м2 поверхні тіла/добу внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів у комбінації з цитарабіном або 8 мг/м2 поверхні тіла/добу внутрішньовенно щоденно протягом 5 днів у комбінації чи окремо.

Діти

10–12 мг/м2 поверхні тіла/добу внутрішньовенно протягом 3 діб у комбінації з цитарабіном.

Гостра лімфобластна лейкемія

Дорослі

12 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів у вигляді монотерапії.

Діти

10 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів у вигляді монотерапії.

Примітка. Дані рекомендації є узагальненими. Для визначення точного дозування необхідно враховувати дані індивідуальних протоколів лікування.

Водночас усі ці схеми дозування повинні враховувати гематологічний статус пацієнта та дозування інших цитотоксичних препаратів у разі комбінованого застосування з іншими препаратами.

Пацієнтам, у яких розвинувся тяжкий мукозит, слід відкласти початок другого циклу лікування до повного зникнення проявів токсичного впливу. Також рекомендовано зменшити дозу препарату на 25%.

Для отримання розчину 1 мг/мл для внутрішньовенних ін’єкцій препарат необхідно розвести у 5 мл води для ін’єкцій. Відновлений розчин прозорий, червоно-оранжевого кольору, фактично вільний від помітних неозброєним оком механічних часточок (див. також розділ «Умови зберігання»).

Внутрішньовенне введення. Відновлений розчин препарату Заведос® необхідно вводити винятково внутрішньовенно. Препарат слід вводити повільно, протягом 5–10 хвилин, у систему для внутрішньовенних інфузій, через яку в організм пацієнта вільно поступає 0,9% розчин натрію хлориду. Препарат не рекомендовано вводити за допомогою звичайної ін’єкції через ризик потрапляння препарату за межі судини, що може статися навіть за умови адекватного надходження крові у шприц при аспірації голкою (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Препарат застосовують дітям як препарат першої лінії терапії для лікування гострої мієлоїдної лейкемії у комбінації з цитарабіном для індукції ремісії, а також як препарат другої лінії для лікування рецидивів гострої лімфобластної лейкемії.

Вважається, що немовлята та діти чутливіші до кардіотоксичної дії антрациклінів, тому вони потребують проведення довгострокової періодичної оцінки функціонального стану серця.

Передозування.

Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричинити розвиток гострої токсичності з боку міокарда протягом перших 24 годин та тяжкої мієлосупресії протягом 1–2 тижнів. Навіть через кілька місяців після передозування антрациклінів спостерігався розвиток відстроченої серцевої недостатності.

Пацієнти, які лікувалися пероральним ідарубіцином, повинні бути обстежені на наявність можливої шлунково-кишково кровотечі та тяжких ураженнь слизової оболонки.

Побічні реакції.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали згідно з такою умовною шкалою: дуже часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 — < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 — < 1/100; рідко: ≥ 1/10000 — < 1/1000; дуже рідко: < 1/10000; частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії:

дуже часто: інфекції;

нечасто: сепсис, септицемія.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи):

нечасто: вторинна лейкемія (гостра мієлоїдна лейкемія та мієлодиспластичний синдром).

З боку кровотворної та лімфатичної систем:

дуже часто: анемія, тяжка лейкопенія та нейтропенія, тромбоцитопенія;

частота невідома: панцитопенія.

З боку імунної системи:

дуже рідко: анафілаксія.

Ендокринні захворювання:

дуже часто: анорексія;

нечасто: дегідратація.

З боку обміну речовин та трофіки:

нечасто: гіперурикемія;

частота невідома: синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи:

рідко: церебральна геморагія.

З боку серцево-судинної системи:

часто: брадикардія, синусова тахікардія, тахіаритмія, безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність (ЗСН), кардіоміопатії (перелік пов’язаних ознак та симптомів див. у розділі «Особливості застосування»), локальний флебіт, тромбофлебіт, кровотеча;

нечасто: відхилення на ЕКГ (наприклад неспецифічні зміни сегменту ST), інфаркт міокарда, шок;

дуже рідко: перикардит, міокардит, атріовентрикулярна блокада та блокада ніжки пучка Гіса, тромбоемболія, припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота, блювання, мукозит/стоматит, діарея, біль у животі або відчуття пекучого болю;

часто: кровотеча у шлунково-кишковому тракті, кишкові коліки;

нечасто: езофагіт, коліт (у тому числі тяжкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією);

дуже рідко: ерозії або виразки шлунка.

З боку гепатобіліарної системи:

часто: підвищення активності ферментів печінки та рівня білірубіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже часто: алопеція;

часто: висипання, свербіж, гіперчутливість опроміненої шкіри (реактивація побічних ефектів променевої терапії);

нечасто: гіперпігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, запалення підшкірної клітковини (це явище може мати тяжкий перебіг), некроз тканин;

дуже рідко: акральна еритема;

частота невідома: місцева реакція.

З боку сечовидільної системи:

дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір протягом 1–2 днів після введення препарату.

Загальні розлади:

дуже часто: лихоманка, головний біль, озноб.

Опис деяких побічних реакцій

З боку системи кровотворення

Найбільш тяжкою побічною реакцією, яка супроводжує лікування ідарубіцином, є виражена мієлосупресія. Водночас цей стан є необхідним для ерадикації лейкемічних клітин (див. розділ «Особливості застосування»).

Кардіотоксичність

Застійна серцева недостатність, що загрожує життю, є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої дією антрациклінів, яка ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Стоматит та у тяжких випадках утворення виразок слизових оболонок, дегідратація внаслідок тяжкого блювання та діареї; ризик перфорації товстої кишки.

Реакції у місці введення препарату

Флебіт/тромбофлебіт та профілактичні заходи описано у розділі «Особливості застосування». Ненавмисне введення препарату поза межі судин може призвести до виникнення болю, тяжкого запалення підшкірної клітковини та некрозу тканин.

Інші небажані реакції: гіперурикемія.

Профілактика симптомів за допомогою гідратації пацієнта, підлужування сечі та профілактики за допомогою алопуринолу може мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Педіатрична популяція

Побічні реакції схожі у дорослих і дітей, за винятком більшої чутливості дітей до токсичного впливу антрациклінів на діяльність серця.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/користь застосування лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Розчин препарату хімічно стабільний протягом не більше 48 годин за умови зберігання при температурі 2–8 °С і 24 годин при кімнатній температурі (20–25 °С); однак, згідно з правилами, встановленими у фармацевтичній практиці, розчин не слід зберігати більше 24 годин при температурі 2–8 °С.

Препарат не містить жодних антибактеріальних консервантів. Таким чином, якщо неможливо гарантувати асептичність умов приготування розчину, препарат слід готувати безпосередньо перед введенням та утилізувати невикористані залишки.

Упаковка.

По 5 мг ліофілізату у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Актавіс Італія С.п.А./Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Пастер, 10 — 20014 Нервіано (Мілан), Італія/Via Pasteur, 10 — 20014 Nerviano (MI), Italy.

ЗАВЕДОС (ZAVEDOS®)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-03-06 р. № 123. Р.п. № UA/4792/02/01

Склад

діюча речовина: ідарубіцину гідрохлорид;

1 капсула містить 10 мг ідарубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гліцерол пальмітостеарат, заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що самі блокуються, розміром «4» з корпусом білого кольору та непрозорою кришкою червоно-оранжевого кольору (шведський апельсин) з радіальним написом чорним чорнилом «IDARUBICIN 10» на кришці, які містять порошок оранжевого кольору для дози 10 мг.

Фармакотерапевтична група

Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТХ L01D B06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ідарубіцин — це антрациклін-глікозид із антимітотичною і цитотоксичною дією, ДНК інтеркалюючий аналог даунорубіцину, який пригнічує синтез нуклеїнових кислот шляхом вбудови в ланцюги ДНК та активації топоізомерази ІІ. Відсутність метокси-групи у положенні 4 структури антрацикліну надає цій сполуці високої ліпофільності, що призводить до підвищення швидкості поглинання клітинами порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином. Ідарубіцин має більшу активність порівняно з даунорубіцином і є ефективним засобом проти лейкемії і лімфом у мишей як при внутрішньовенному (в/в), так і при пероральному застосуванні.

Дослідження in vitro на резистентних до антрациклінів клітинах людини і мишей/щурів продемонстрували менший ступінь перехресної резистентності для ідарубіцину порівняно з доксорубіцином і даунорубіцином. Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцин має кращий терапевтичний індекс, ніж даунорубіцин і доксорубіцин. Головний метаболіт ідарубіцину (ідарубіцинол) також має протипухлинну активність, до того ж він суттєво менш кардіотоксичний порівняно з ідарубіцином. Як і іншим антрациклінам, ідарубіцину притаманна мутагенна, тератогенна та потенційна канцерогенна дія.

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні препарату пацієнтам з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин швидко абсорбується, час досягнення максимальної концентрації становить 2–4 години. Кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить 10–35 годин. Ідарубіцин інтенсивно метаболізується до активного метаболіту — ідарубіцинолу, який повільніше виводиться з плазми крові — період напіввиведення з плазми крові становить 33–60 годин. Препарат переважно виводиться з жовчю, головним чином у формі ідарубіцинолу; з сечею виводиться 1–2% застосованої дози у вигляді незміненого лікарського засобу і до 4,6% у вигляді ідарубіцинолу.

Середні значення абсолютної біодоступності становлять 18–39% (окремі значення, які спостерігалися у рамках досліджень, становили 3–77%), у той час як середні значення, розраховані для активного метаболіту, дещо вищі (29–58%; крайні значення 12–153%).

Дослідження концентрації препарату в клітинах крові, що мають ядро, і клітинах кісткового мозку у пацієнтів з лейкемією показали, що у випадку перорального застосування абсорбція ідарубіцину клітинами є швидкою і майже відповідає появі лікарського засобу у плазмі крові. Концентрація ідарубіцину та ідарубіцинолу в клітинах крові, що мають ядро, і клітинах кісткового мозку більш ніж у 200 разів перевищують концентрацію у плазмі крові. Швидкість виведення ідарубіцину та ідарубіцинолу з плазми крові і клітин були майже однаковими.

Порушення функції печінки і нирок. Фармакокінетика ідарубіцину у пацієнтів з порушенням функції печінки і/або нирок повністю не вивчена. Очікується, що у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня метаболізм ідарубіцину може порушуватися і призводити до підвищення системних рівнів лікарського засобу. При порушенні функції нирок також може порушуватися розподілення ідарубіцину. Тому в пацієнтів із порушенням функції печінки і/або нирок слід розглянути можливість зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Застосування ідарубіцину протипоказане пацієнтам із тяжкою печінковою і/або нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічні характеристики

Показання

  • Гостра нелімфобластна лейкемія (ГНЛЛ) у дорослих — для індукції ремісії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів із рецидивами або рефрактерним перебігом захворювання у випадках, коли не можна застосовувати ін'єкційну форму ідарубіцину (наприклад, з медичних, психологічних або соціальних причин).
  • Поширений рак молочної залози — після безрезультатної хіміотерапії препаратами першої лінії, не включаючи терапію антрациклінами.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до ідарубіцину або до будь-якої з допоміжних речовин, до інших антрациклінів або антрацендіонів;
  • тяжкі порушення функції печінки;
  • тяжкі порушення функції нирок;
  • тяжка кардіоміопатія;
  • нещодавно перенесений інфаркт міокарда;
  • тяжкі аритмії;
  • стійка мієлосупресія;
  • неконтрольовані інфекції;
  • попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину і/або інших антрациклінів і антрацендіонів.

Особливі заходи безпеки.

При роботі з цитотоксичними речовинами внаслідок їх токсичної природи необхідно дотримуватися наступних рекомендацій щодо захисту:

  • персонал повинен бути навчений належним методикам відновлення, поводження і застосування препарату;
  • вагітним жінкам не можна працювати з цим лікарським засобом;
  • персонал, який має справу з ідарубіцином, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, халати, одноразові рукавички і маски.

Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ідарубіцин — це потужний мієлосупресант і можна очікувати, що комбіноване застосування з іншими засобами, що мають подібну дію, призведе до розвитку додаткових мієлосупресорних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування ідарубіцину в складі комбінованої хіміотерапії з іншими потенційно кардіотоксичними засобами, а також супутнє застосування інших кардіоактивних сполук (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), потребує моніторингу функції серця впродовж усього лікування. Зміни у функціях печінки або нирок, спричинені супутньою терапією, можуть впливати на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність і/або токсичність ідарубіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

Додатковий мієлосупресорний ефект може спостерігатися у випадку проведення променевої терапії одночасно або в межах 2–3 тижнів до початку лікування ідарубіцином.

Не рекомендовані комбінації.

Живі атенуйовані вакцини: існує ризик розвитку системного захворювання, яке може бути летальним. Цей ризик є підвищеним у пацієнтів із уже наявною імуносупресією, що виникла внаслідок основного захворювання. У такому випадку слід застосовувати інактивовану вакцину (поліомієліт).

При поєднанні пероральних антикоагулянтів і протиракової хіміотерапії рекомендується з підвищеною періодичністю здійснювати моніторинг МНС (міжнародного нормалізованого співвідношення), оскільки не можна виключити ризик їхньої взаємодії.

Циклоспорин A: супутнє застосування циклоспорину А у вигляді окремого хемосенсибілізатора у пацієнтів із гострою лейкемією значно збільшує AUC ідарубіцину (у 1,78 раза) і AUC ідарубіцинолу (у 2,46 раза). Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Може виникнути необхідність корегування дози для деяких пацієнтів.

Особливості застосування

Загальні. Ідарубіцин слід застосовувати лише під наглядом лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної хіміотерапії. Це забезпечить можливість проведення негайного та ефективного лікування тяжких ускладнень захворювання і/або його лікування (наприклад, кровотечі, генералізованих інфекцій).

Перед початком лікування слід провести всебічне гематологічне і кардіологічне обстеження. Слід виключити наявність системної інфекції або забезпечити можливість швидкого та ефективного лікування системних інфекцій або можливих кровотеч. Перед початком лікування ідарубіцином пацієнти повинні відновитися після гострого токсичного ефекту попереднього цитотоксичного лікування (такого як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія і генералізовані інфекції).

Функція серця. Лікування антрациклінами супроводжується ризиком розвитку кардіотоксичності, яка може проявлятися у вигляді ранніх (гострих) або пізніх (відстрочених) явищ.

Ранні (гострі) явища. До ранньої кардіотоксичності ідарубіцину головним чином відносять синусову тахікардію та/або патологічні зміни на електрокардіограмі (ЕКГ), такі як неспецифічні зміни сегменту ST-зубця T. Також повідомлялося про розвиток тахіаритмій, у тому числі передчасних шлуночкових скорочень і шлуночкової тахікардії, брадикардії, а також атріовентрикулярної блокади і блокади пучка Гіса. Ці ефекти зазвичай не прогнозують розвиток відстроченої кардіотоксичності в майбутньому, рідко мають клінічну значущість і, як правило, не є причиною припинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) явища. Відстрочена кардіотоксичність зазвичай розвивається на пізніх термінах курсу терапії або в межах 2–3 місяців після закінчення лікування, також повідомлялося про розвиток явищ через декілька місяців або років після закінчення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється у вигляді зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) і/або ознак і симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН), таких як задишка, набряк легенів, застійний набряк, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Також повідомлялося про підгострі ефекти, такі як перикардит/міокардит. Загрозлива для життя ЗСН є найтяжчою формою індукованої антрациклінами кардіоміопатії та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність лікарського засобу. Межі кумулятивної дози для ідарубіцину не встановлені. Однак повідомлялося про розвиток кардіоміопатії, пов'язаної з ідарубіцином, у 5% пацієнтів, які в/в отримували кумулятивні дози препарату у дозуванні від 150 до 290 мг/м2. Дані, отримані для пацієнтів, яким перорально застосовували загальні кумулятивні дози ідарубіцину до 400 мг/м2, дають можливість припустити низьку ймовірність розвитку кардіотоксичності.

Перед початком лікування ідарубіцином слід оцінити функції серця та проводити їх моніторинг упродовж всієї терапії, щоб звести до мінімуму ризик розвитку тяжких порушень функцій серця. Цей ризик можна зменшити шляхом регулярного моніторингу ФВЛШ під час курсу лікування та у випадку появи перших ознак порушення — швидко припиняти лікування ідарубіцином. Ехокардіографія і MUGA-дослідження серця (метод із застосуванням радіоізотопних засобів з метою оцінки функції шлуночків) є доречними кількісними методами для періодичної оцінки функції серця (оцінка ФВЛШ). Оцінку функції серця за допомогою ЕКГ і MUGA-дослідження або ЕхоКГ особливо рекомендується проводити перед початком лікування пацієнтів, які мають фактори ризику щодо підвищеної кардіотоксичності. Слід здійснювати періодичні дослідження MUGA або ЕхоКГ для визначення ФВЛШ, зокрема при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрациклінів. Методика, що використовується для оцінки, повинна бути однаковою для всіх повторних досліджень.

До факторів ризику розвитку серцевої токсичності належать активне або латентне серцево-судинне захворювання, попередня або супутня променева терапія у зоні середостіння/перикарда, попередня терапія іншими антрациклінами або антрацендіонами і супутнє застосування лікарських засобів, які здатні пригнічувати серцеву скоротливість, або кардіотоксичних засобів (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни, в тому числі ідарубіцин, не слід застосовувати у комбінації з іншими кардіотоксичними засобами без ретельного моніторингу функцій серця пацієнта. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними засобами, особливо засобами з тривалими періодами напіввиведення, таким як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить біля 28,5 дня. Цей препарат може залишатися у кровоносному руслі до 24 тижнів. Тому, якщо це можливо, лікарі повинні уникати проведення терапії на основі антрациклінів протягом періоду до 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. При застосуванні антрациклінів до закінчення цього періоду, рекомендується проводити ретельний моніторинг функцій серця.

Моніторинг функцій серця, зокрема, слід проводити при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрациклінів або у пацієнтів із вищезгаданими факторами ризику, чи у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози. Однак при застосуванні ідарубіцину кардіотоксичність може виникати при більш низьких кумулятивних дозах незалежно від наявності факторів ризику щодо розвитку ускладнень із боку серця.

Вважається, що новонароджені та діти мають більшу схильність до розвитку індукованої антрациклінами серцевої токсичності і тому їм слід здійснювати довготривалу періодичну оцінку функцій серця.

Токсична дыя ідарубіцину та інших антрациклінів і антрацендіонів може додаватись.

Гематологічна токсичність. Ідарубіцину притаманний потужний пригнічувальний вплив на кістковий мозок. Тяжка мієлосупресія буде розвиватися у всіх пацієнтів, які отримують терапевтичну дозу цього засобу. До і під час кожного циклу терапії ідарубіцином слід оцінювати гематологічні параметри, у тому числі лейкоцитарну формулу. Дозозалежна оборотна лейкопенія і/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважними проявами гематологічної токсичності ідарубіцину. Ці явища представляють собою прояви найбільш розповсюдженої гострої дозолімітуючої токсичності цього лікарського засобу. Зазвичай розвивається тяжка форма лейкопенії та нейтропенії; також можуть розвинутися тромбоцитопенія та анемія. Кількість нейтрофілів і тромбоцитів зазвичай досягають найнижчого рівня на 10–14-й день лікування; кількість клітин, як правило, повертається до нормальних рівнів упродовж третього тижня. До клінічних наслідків тяжкої мієлосупресії належать підвищення температури тіла, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, гіпоксія тканин або летальний наслідок.

Вторинна лейкемія. Вторинна лейкемія, з прелейкемічною фазою або без неї, спостерігалася у пацієнтів у зв'язку з лікуванням антрациклінами, в тому числі ідарубіцином. Вторинна лейкемія виникає частіше при застосуванні цих лікарських засобів у комбінації з протипухлинними засобами, які пошкоджують ДНК; при попередньому лікуванні значними дозами цитотоксичних засобів або у випадку підвищеної дози антрациклінів. Ця лейкемія може мати латентний період, який становить від 1 до 3 років.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ідарубіцин має еметогенну дію. Мукозити (головним чином стоматит, рідше езофагіт), як правило, розвиваються невдовзі після застосування лікарського засобу і в тяжких випадках можуть прогресувати впродовж декількох днів до виразки слизової оболонки. У більшості пацієнтів побічні реакції зникають протягом третього тижня лікування.

При застосуванні ідарубіцину перорально пацієнтам з гострою лейкемією або з наявністю в анамнезі інших захворювань, або якщо пацієнти застосовували лікарські засоби, що призводять до розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту, інколи спостерігалися випадки розвитку серйозних шлунково-кишкових явищ (таких як перфорація або кровотеча). Лікар повинен оцінити співвідношення користі та ризику застосування ідарубіцину перорально пацієнтам зі шлунково-кишковим захворюванням в активній фазі та з підвищеним ризиком розвитку кровотечі і/або перфорації.

Вплив функції печінки і/або нирок. Оскільки порушення функції печінки і/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, то до і під час лікування слід проводити оцінку функції печінки і нирок за допомогою традиційних клініко-лабораторних тестів (із застосуванням у якості індикаторів сироваткового білірубіну і сироваткового креатиніну). У низці клінічних досліджень ІІІ фази лікування було протипоказане за умови, якщо сироваткові рівні білірубіну і/або креатиніну перевищували 2,0 мг%. Для інших антрациклінів дозу, як правило, зменшують на 50%, якщо рівні білірубіну знаходяться у межах від 1,2 до 2,0 мг% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром лізису пухлини. Ідарубіцин може спричинити гіперурікемію як наслідок інтенсивного катаболізму пуринів, який супроводжує швидкий лізис пухлинних клітин, індукований лікарським засобом («синдром лізису пухлини»). Після початку лікування слід провести оцінку рівнів сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну в крові. Гідратація, алкалінізація сечі і профілактика з застосуванням алопуринолу для попередження розвитку гіперурікемії може звести до мінімуму потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Імуносупресивні ефекти/підвищена сприйнятливість до інфекцій. Застосування живих або живих атенуйованих вакцин у пацієнтів з порушеним імунітетом внаслідок застосування хіміотерапевтичних засобів, у тому числі ідарубіцину, може призводити до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати імунізації живими вакцинами пацієнтів, яким застосовують ідарубіцин. Імунізацію можна проводити убитими або інактивованими вакцинами, проте відповідь на такі вакцини може бути зниженою.

Вплив на репродуктивну систему. Чоловікам під час терапії ідарубіцином рекомендується застосовувати методи контрацепції і, якщо це є доречним і доступним, слід проконсультуватися з приводу консервування сперми, оскільки існує можливість розвитку необоротної безплідності, спричиненої терапією.

Інше. Як і при застосуванні інших цитотоксичних засобів, при застосуванні ідарубіцину повідомлялося про розвиток тромбофлебіту і тромбоемболічних явищ, у тому числі легеневої емболії.

Пацієнтів слід попередити про те, що лікарський засіб може спричиняти забарвлення сечі у червоний колір протягом 1–2 днів після застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Ембріотоксичний потенціал ідарубіцину був продемонстрований як під час in vitro, так і in vivo досліджень. Проте достатніх і добре контрольованих клінічних досліджень за участю вагітних жінок не проводили. Жінкам репродуктивного віку лікар повинен порекомендувати уникати вагітності під час лікування і застосовувати належні методи контрацепції. Ідарубіцин слід застосовувати у період вагітності лише тоді, коли потенційна користь від його застосування виправдовує потенційний ризик для плода. Пацієнта слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення терапії, слід порекомендувати спочатку отримати консультацію генетика.

Ідарубіцин може індукувати пошкодження хромосом у сперматозоїдах. Тому чоловіки, які отримують лікування ідарубіцином, повинні застосовувати ефективні методи контрацепції протягом періоду до 3 місяців після лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає ідарубіцин або його метаболіти в грудне молоко людини. Під час застосування ідарубіцину гідрохлориду годування груддю протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами невідомий.

Спосіб застосування та дози

Зазвичай доза розраховується в мг/м² поверхні тіла. Перорально ідарубіцин можна застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

ГНЛЛ. При монотерапії рекомендована доза застосування дорослими становить 30 мг/м2 на добу впродовж 3 днів; у комбінації з іншими протилейкемічними засобами — від 15 до 30 мг/м2 на добу впродовж 3 днів.

Поширений рак молочної залози. При монотерапії рекомендоване дозування становить 45 мг/м2. Розраховану дозу застосовувати в один день або розділяють на 3 послідовні дні (15 мг/м2/добу). Терапію повторювати кожні 3–4 тижні, залежно від гематологічних показників. Дозування 35 мг/м2 у вигляді однократної дози можна застосовувати перорально у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, приймаючи до уваги дозу інших цитотоксичних засобів.

При застосуванні рекомендованої дози ідарубіцину слід завжди враховувати гематологічний стан пацієнта і дозу іншого цитотоксичного засобу, який застосовується у комбінації з ідарубіцином.

Перед застосуванням слід перевірити цілісність капсул. Капсули слід ковтати з невеликою кількістю води або їжі. Капсули не слід розсмоктувати, розкусувати або розжовувати. Їжа у невеликій кількості не впливає на всмоктування лікарського засобу.

Корекція дози.

Печінкова або ниркова недостатність. Оскільки на підставі обмежених даних неможливо визначити специфічні рекомендації щодо дозування препарату пацієнтам із порушенням функції печінки і/або нирок, слід розглянути можливість зменшення дози пацієнтам з рівнями білірубіну і/або креатиніну в сироватці крові вище 2,0 мг% (див. розділ «Особливості застосування»). Ідарубіцин не слід застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки і/або нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Діти. Дані відсутні.

Передозування

Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричиняти розвиток гострої міокардіальної токсичності у межах 24 годин і тяжкої мієлосупресії у межах 10–14 днів.

Розвиток відстроченої серцевої недостатності спостерігався протягом декількох місяців після передозування антрациклінів.

За пацієнтами, які отримують лікування пероральним ідарубіцином, необхідно наглядати на предмет можливого розвитку шлунково-кишкової кровотечі і тяжкого ушкодження слизової оболонки.

Пацієнт потребує нагляду протягом щонайменше 6 місяців з моменту передозування, і у випадку виявлення будь-яких ознак кардіотоксичності слід розпочати традиційне лікування.

Побічні реакції

За частотою побічні реакції поділяються на наступні категорії: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не можна встановити на основі доступних даних).

Інфекції та паразитарні інвазії:

дуже часто: інфекції;

нечасто: сепсис, септицемія.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи):

нечасто: вторинна лейкемія (гостра мієлоїдна лейкемія, мієлодиспластичний синдром).

З боку системи крові та лімфатичної системи:

дуже часто: анемія, тяжка лейкопенія і нейтропенія, тромбоцитопенія;

частота невідома: панцитопенія.

З боку імунної системи:

дуже рідко: анафілаксія.

З боку ендокринної системи:

дуже часто: анорексія;

нечасто: дегідратація.

З боку обміну речовин, метаболізму:

нечасто: гіперурікемія;

частота невідома: синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи:

рідко: внутрішньомозковий крововилив.

З боку серця:

часто: застійна серцева недостатність, брадикардія, синусова тахікардія, тахіаритмія,

безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, кардіоміопатії**;

нечасто: інфаркт міокарда, патологічні зміни на ЕКГ*;

дуже рідко: перикардит, міокардит, атріовентрикулярна блокада і блокада пучка Гіса.

З боку судин:

часто: кровотечі, локальний флебіт, тромбофлебіт;

нечасто: шок;

дуже рідко: тромбоемболія, припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота, блювання, мукозит/стоматит, діарея, біль у животі або відчуття печіння;

часто: шлунково-кишкова кровотеча, біль у шлунку;

нечасто: езофагіт, коліт (включаючи тяжкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт із перфорацією);

дуже рідко: ерозії або виразки шлунка.

З боку гепатобіліарної системи:

часто: підвищення рівнів печінкових ферментів і білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної тканини:

дуже часто: алопеція;

часто: висипання, свербіж, гіперчутливість опроміненої шкіри‡;

нечасто: гіперпігментація шкіри і нігтів, кропив'янка, запалення підшкірної клітковини§, некроз тканини;

дуже рідко: акральна еритема.

З боку сечовидільної системи:

дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір впродовж 1–2 днів після лікування.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

дуже часто: підвищення температури тіла, головний біль, озноб.

* Неспецифічні зміни сегмента ST.

** Супутні ознаки і симптоми наведені в розділі «Особливості застосування».

† Включаючи тяжкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією.

‡ Ремісія побічних реакцій променевої терапії.

§ Ця реакція може бути тяжкою.

Система кровотворення. Виражена мієлосупресія є найтяжою побічною реакцією на лікування ідарубіцином. Однак це необхідно для ерадикації лейкемічних клітин (див. розділ «Особливості застосування»).

Кардіотоксичність. Загрозлива для життя ЗСН є найтяжчою формою індукованої антрациклінами кардіоміопатії та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Опис вибраних побічних реакцій.

Шлунково-кишкові реакції: стоматит і в тяжких випадках виразки слизової оболонки, дегідратація внаслідок тяжкого блювання і діареї; ризик перфорації товстої кишки.

Інші побічні реакції: гіперурикемія. Попередження симптомів за допомогою гідратації, алкалінізації сечі і профілактики з застосуванням алопуринолу може звести до мінімуму потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

В осіб з індивідуальною непереносимістю будь-якого компонента препарату можливі реакції гіперчутливості.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Упаковка

По 1 капсулі у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Актавіс Італія С.п.А./ Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа Пастер, 10 — 20014 Нервіано (Мілан), Італія/ Via Pasteur, 10 — 20014 Nerviano (Milan), Italy.

Дата додавання: 18.09.2019 р. Версія для друку

Developed by Maxim Levchenko