Дифенін^® (Dipheninum^®) (269306) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Фенітоїн - 117 мг

фармакодинаміка. Фенітоїн — протисудомний засіб, що застосовується при лікуванні епілепсії. Основним місцем дії є моторна кора, де пригнічується судомна активність. Вірогідно, сприяючи відтоку натрію з нейронів, фенітоїн здатний стабілізувати поріг збудливості, спричиненої надмірною стимуляцією або екологічними змінами, що здатні зменшити мембранний градієнт натрію. Це включає в себе зменшення посттетанічного потенціювання у синапсах. Відсутність посттетанічного потенціювання запобігає поширенню епілептичного осередку на суміжні ділянки кори головного мозку. Фенітоїн знижує максимальну активність центрів мозкового ствола, відповідальних за тонічну фазу тоніко-клонічних судом (grand mal).
Фармакокінетика. При застосуванні внутрішньо, коли всмоктування характеризується варіабельністю, C_max у плазмі крові відзначається у межах 3–12 год. Активно розподіляється у тканинах, включаючи ЦНС, проникає у спинномозкову рідину, жовч, виділяється зі слиною, шлунковим і кишковим соком, проникає у грудне молоко, сперму. Проникає крізь плаценту, при цьому концентрації лікарського засобу у плазмі крові матері та плода однакові. Зв’язування з білками плазми крові — 70–95%.
Метаболізується ферментами печінки до неактивних метаболітів, близько 5% фенітоїну у незмінній формі виділяється нирками. Т_½ — близько 24 год, але залежить від дози лікарського засобу та концентрації у плазмі крові. У разі тривалого застосування повністю виводиться з плазми крові через 3 доби після припинення застосування.

епілепсія, переважно великі епілептичні напади (grand mal). Епілептичний статус із тоніко-клонічними судомами. Лікування і профілактика епілептичних нападів у нейрохірургії.
У деяких випадках можна призначати для лікування при порушеннях серцевого ритму, зумовлених органічними ураженнями ЦНС, передозуванням серцевих глікозидів.
Як лікарський засіб другого ряду або в комбінації з карбамазепіном показаний при невралгії трійчастого нерва.

внутрішньо, під час або після їди (щоб уникнути подразнення слизової оболонки шлунка).
При епілепсії (парціальні та генералізовані тоніко-клонічні напади) разова доза для дорослих — ½–1 таблетка. Застосовувати 2–3 рази на добу. За показаннями для досягнення оптимального терапевтичного ефекту добову дозу можна доводити до 3–4 таблеток.
Максимальні дози для дорослих: разова — 3 таблетки, добова — 8 таблеток.
Дітям віком від 5 до 8 років призначати по ½ таблетки 2 рази на добу, віком від 8 років — по ½–1 таблетці 2 рази на добу (із розрахунку 4–8 мг/кг маси тіла на добу).
Аритмія: дорослим — по 1 таблетці 4 рази на добу (ефект виявляється на 3-тю–5-ту добу), потім добову дозу слід знизити до 3 таблеток. Для швидкого досягнення терапевтичної концентрації (на 1-шу–2-гу добу) — по 2 таблетки 4 рази в 1-шу добу, по 1 таблетці 5 разів – на 2-гу–3-тю добу і по 1 таблетці 2–3 рази на добу — з 4-ї доби лікування.
Невралгія трійчастого нерва: по 1–3 таблетки на добу.
Діти. Лікарський засіб у цій лікарській формі застосовувати дітям віком від 5 років при епілепсії.
Дітям (особливо у період росту) рекомендується призначати Дифенін у поєднанні з вітамінами D і К, оскільки можливий розвиток остеопатій на зразок рахіту, гіпокальціємії, порушень згортання крові.

підвищена чутливість до фенітоїну або до інших компонентів лікарського засобу, а також до гідантоїнових протисудомних засобів.
Серцева недостатність, синдром Адамса — Стокса, AV-блокада II–III ступеня, синоатріальна блокада, синусова брадикардія; печінкова або ниркова недостатність, кахексія, порфірія.
З обережністю: дітям із проявом рахіту, пацієнтам літнього віку, при цукровому діабеті, при хронічних захворюваннях печінки і нирок, хронічному алкоголізмі.
Одночасне застосування фенітоїну з делавірдином протипоказане у зв’язку з потенційною можливістю втрати вірусологічної відповіді та можливого антагонізму делавірдину або ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

з боку нервової системи: запаморочення, минуща знервованість, тремор, парестезії, атаксія, ністагм, порушення координації рухів, сплутаність свідомості, безсоння, сонливість, головний біль, дизартрія; моторні посмикування, тремтіння, сенсорна периферична полінейропатія у пацієнтів, які отримують довгострокову терапію фенітоїном; у поодиноких випадках – периферична нейропатія, дискінезія (включаючи хорею, дистонію).
З боку ШКТ: нудота, блювання, токсичний гепатит, гіперплазія ясен, запор, ураження печінки.
З боку системи кровотворення: рідко — тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія (з/без пригнічення кісткового мозку), мегалобластна анемія, макроцитоз. Можливий зв’язок між застосуванням лікарського засобу та розвитком лімфаденопатії, що включає доброякісну гіперплазію лімфатичних вузлів, псевдолімфому, лімфому і хворобу Ходжкіна.
З боку кістково-м’язової системи: укрупнення рис обличчя, потовщення губ; при тривалому застосуванні — зниження мінеральної щільності кісткової тканини (остеопенія, остеопороз, остеомаляція), переломи кісток.
Алергічні реакції: шкірний висип, гарячка; у поодиноких випадках — бульозний, пурпурний або ексфоліативний дерматит, системний червоний вовчак, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз; DRESS-синдром, анафілаксія. Дерматологічні прояви іноді супроводжуються скарлатиноподібними або кореподібними висипаннями.
З боку імунної системи: у поодиноких випадках можливий розвиток синдрому гіперчутливості (може включати такі симптоми, як еозинофілія, гарячка, дисфункція печінки, лімфаденопатія чи висип), вузликовий періартеріїт, зміну рівнів імуноглобулінів.
З боку печінки та гепатоцелюлярної системи: гостра печінкова недостатність.
Інші: у поодиноких випадках — гіпертрихоз, хвороба Пейроні; зміна смакових відчуттів, включаючи металічний присмак у роті.
При виражених побічних явищах дозу лід поступово знижувати або зовсім припинити застосування лікарського засобу.

жінки репродуктивного віку
Фенітоїн може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітній жінці. Пренатальний вплив фенітоїну може підвищити ризик серйозних вроджених вад розвитку та інших несприятливих наслідків розвитку (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).
Лікарський засіб Дифенін не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо тільки після ретельного розгляду альтернативних варіантів лікування не буде визнано, що користь перевищує ризики.
Перед початком лікування фенітоїном у жінки репродуктивного віку слід розглянути можливість проведення тесту на вагітність.
Жінки репродуктивного віку повинні бути повністю поінформовані про потенційний ризик для плода, якщо вони приймають фенітоїн у період вагітності.
Жінок репродуктивного віку слід проінформувати щодо необхідності проконсультуватися з лікарем, як тільки вона планує вагітність, щоб обговорити перехід на альтернативне лікування до зачаття та до припинення контрацепції (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).
Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря, якщо вона завагітніла або думає, що може бути вагітна і приймає фенітоїн.
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом одного місяця після припинення лікування. Через індукцію ферментів фенітоїн може призвести до порушення терапевтичного ефекту гормональних контрацептивів, тому жінкам репродуктивного віку слід проконсультуватися щодо використання інших ефективних методів контрацепції (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і Застосування у період вагітності або годування груддю).
Раптове припинення лікування Дифеніном у пацієнтів, які страждають на епілепсію, може спровокувати розвиток синдрому відміни.
Пацієнтам, хворим на епілепсію, при необхідності раптової відміни лікарського засобу (наприклад, у разі розвитку алергічних реакцій або реакцій підвищеної чутливості) необхідно застосовувати протисудомні засоби, які не належать до похідних гідантоїну.
При гострій алкогольній інтоксикації концентрація дифеніну у плазмі крові може підвищуватися, при хронічному алкоголізмі – знижуватися.
У випадку недостатньої ефективності лікарського засобу рекомендується призначати інший протиепілептичний засіб.
Існують повідомлення про можливість виникнення суїцидальної поведінки чи ідей у деяких пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами. Тому не можна виключити виникнення таких випадків і при застосуванні Дифеніну, що потребує відповідного моніторингу з боку лікарів та близьких пацієнта за можливими ознаками або схильністю пацієнта до суїцидальної поведінки.
При появі або загостренні депресії також потрібен моніторинг пацієнта з боку лікарів та близьких; близькі або члени родини пацієнтів, хворих на СНІД, повинні бути проінформовані про збільшення ризику суїцидальної поведінки або думок у хворих на СНІД, тому при появі незвичайних змін у настрої або поведінці слід негайно звернутися до лікаря.
Підвищений рівень фенітоїну, що підтримується у плазмі крові, може викликати стани, що характеризуються делірієм, психозом або енцефалопатією або рідко – необоротною дисфункцією мозочка. Відповідно, при перших ознаках гострої токсичності рекомендується визначення рівня фенітоїну в крові. Необхідне зниження дози при надлишковому рівні лікарського засобу у крові, якщо симптоми не зникають, рекомендується припинення терапії лікарським засобом.
Лікарські засоби звіробою не слід застосовувати під час застосування Дифеніну^®, оскільки існує ризик зниження концентрації фенітоїну у плазмі крові та зниження ефективності лікарського засобу.
Повідомлялося про випадки гіперглікемії, спричинені затримкою лікарським засобом виділення інсуліну. Фенітоїн також може підвищувати рівень глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом.
Фенітоїн метаболізується переважно в печінці, тому для пацієнтів з порушеннями її функції або пацієнтів літнього віку може знадобитися зниження дозування лікарського засобу, щоб запобігти кумуляції та токсичності.
Були зареєстровані випадки гострої гепатотоксичності, гострої печінкової недостатності, жовтяниці, гепатомегалії, підвищення рівня трансаміназ крові, лейкоцитозу та еозинофілії; у разі розвитку гострої печінкової недостатності слід негайно припинити застосування лікарського засобу та повторно його не призначати.
Синдром гіперчутливості до протиепілептичних лікарських засобів – реакція, що зрідка може виникати під час терапії протисудомними лікарськими засобами. Синдром може бути летальним та характеризуватися гарячкою, висипом, лімфаденопатією та іншими реакціями, часто з боку печінки. Механізм синдрому невідомий. Інтервал між першим застосуванням лікарського засобу та виникненням симптомів – зазвичай 2–3 тижні, надходили повідомлення про виникнення синдрому після трьох та більше місяців застосування протисудомних лікарських засобів. До групи ризику входять чорношкірі пацієнти, пацієнти, які мають даний синдром у сімейному анамнезі, та хворі з пригніченою імунною системою. При діагностованому синдромі необхідно припинити застосування лікарського засобу та забезпечити необхідну підтримуючу терапію.
Фенітоїн може спричиняти рідкісні серйозні шкірні побічні реакції, такі як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Реакції можуть виникати безсимптомно, однак пацієнтів слід попереджати щодо симптомів висипу, пухирів, гарячки або інших ознак гіперчутливості, таких як свербіж, і терміново інформувати лікаря при їх виникненні.
У разі виникнення серйозних шкірних побічних реакцій слід припинити застосування лікарського засобу та призначити пацієнту альтернативне лікування. Якщо у пацієнта з’явився висип, необхідно оцінити його стан щодо виникнення DRESS-синдрому. Відомо, що наявність у пацієнтів HLA-B*1502 збільшує ризик розвитку синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу.
Генетичні фактори, пов’язані з ризиком виникнення серйозних шкірних побічних реакцій та токсичності.
З огляду на наявні дані в літературі (дослідження асоціації «випадок-контроль» у пацієнтів з Тайваню, Японії, Малайзії та Таїланду) існує підвищений ризик виникнення серйозних шкірних побічних реакцій у носіїв алелю CYP 2C9*3 та ризик підвищення токсичності у проміжних або бідних метаболізаторів субстратів CYP 2C9.
Метаболізм CYP 2C9
Фенітоїн метаболізується ферментом CYP 450 CYP 2C9. Пацієнти, які є носіями алелів CYP 2C9*2 або CYP 2C9*3 (проміжні або слабкі метаболізатори субстратів CYP 2C9), можуть піддаватися ризику підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові та подальшої токсичності. Пацієнтам, які, як відомо, є носіями зниженої функції CYP 2C9*2 або *3 алелей, рекомендується ретельний моніторинг клінічної відповіді та може знадобитися моніторинг концентрації фенітоїну у плазмі крові.
Фенітоїн та інші антиконвульсанти внаслідок індукції ферменту CYP 450 можуть впливати на мінеральний обмін кісткової тканини, опосередковано впливаючи на метаболізм вітаміну D. При тривалому застосуванні (більше 10 років) це може призводити до дефіциту вітаміну D та підвищеного ризику остеомаляції, переломів, остеопорозу у пацієнтів, які постійно застосовують лікарський засіб. У період лікування, особливо тривалого, рекомендується УФ-опромінення, а також дієта, яка задовольняє потребу організму у вітаміні D.
Надходили ізольовані повідомлення, що пов’язували застосування фенітоїну з загостренням порфірії, тому необхідна обережність у пацієнтів із даним захворюванням в анамнезі.
Повідомлялося про гематопоетичні ускладнення, іноді з летальним наслідком, що включали тромбоцитопенію, лейкопенію, гранулоцитопенію, агранулоцитоз, панцитопенію з/без пригнічення кісткового мозку, лімфоаденопатію.
Фенітоїн неефективний при малих нападах (petit mal).
Не призначати пацієнтам із судомами, пов’язаними з гіпоглікемією або іншими метаболічними порушеннями.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Фенітоїн проникає через плаценту.
Пренатальний вплив фенітоїну може підвищити ризики вроджених вад розвитку та інших несприятливих наслідків для розвитку. У людей експозиція фенітоїну у період вагітності пов’язана з частотою серйозних вад розвитку в 2–3 рази вище, ніж у загальній популяції, частота якої становить 2–3%. Повідомляли про такі вади розвитку як рото-лицьові щілини, дефекти серця, черепно-лицьові дефекти, гіпоплазія нігтів і пальців, а також аномалії росту (включаючи мікроцефалію та пренатальний дефіцит росту) як окремо, так і як частину фетального гідантоїнового синдрому серед дітей, народжених жінками з епілепсією, які застосововували фенітоїн у період вагітності. Повідомляли про розлади нервового розвитку серед дітей, народжених жінками з епілепсією, які застосовували фенітоїн окремо або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами у період вагітності. Дослідження, пов’язані з ризиком розладів нервової системи у дітей, матері яких під час вагітності застосовували фенітоїн, є суперечливими, і ризик не можна виключити.
Лікарський засіб Дифенін не слід застосовувати у період вагітності, але в крайніх випадках допускається застосування, якщо тільки після ретельного розгляду альтернативних варіантів лікування не буде визнано, що користь переважає ризики. Жінка повинна бути повністю поінформована і розуміти ризики прийому фенітоїну під час вагітності.
Якщо на основі ретельної оцінки ризиків і користі немає альтернативного варіанту лікування, а лікування препаратом Дифенін, продовжується, слід застосовувати найнижчу ефективну дозу фенітоїну. Якщо жінка планує завагітніти, до зачаття і до припинення контрацепції слід докласти всіх зусиль, щоб перейти на відповідне альтернативне лікування. Якщо жінка завагітніла у період прийому фенітоїну, її слід проконсультуватися зі спеціалістом, щоб повторно оцінити лікування фенітоїном та розглянути альтернативні варіанти лікування.
Годування груддю. Лікарський засіб проникає у грудне молоко у концентраціях, достатніх, щоб спричинити побічні ефекти у немовляти, тому він не рекомендований до застосування жінкам у період годування груддю.
Жінки репродуктивного віку. Лікарський засіб Дифенін не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо після ретельного розгляду альтернативних відповідних варіантів лікування не буде оцінено, що потенційна користь перевищує ризики. Жінка повинна бути повністю поінформована та розуміти ризик потенційної шкоди для плода, якщо вона приймає фенітоїн у період вагітності, а отже, є важливим планування будь-якої вагітності. Перед початком лікування фенітоїном слід розглянути можливість проведення тесту на вагітність у жінок репродуктивного віку.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом одного місяця після припинення лікування. Через індукцію ферментів фенітоїн може призвести до порушення терапевтичного ефекту гормональних контрацептивів, тому жінкам репродуктивного віку слід проконсультуватися щодо використання інших ефективних методів контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (наприклад, внутрішньоматковий засіб) або дві додаткові форми контрацепції, включаючи бар’єрний метод. При виборі методу контрацепції слід оцінювати індивідуальні обставини, залучаючи до обговорення пацієнтку.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. У період лікування лікарським засобом спостерігається затримка швидкості психомоторних реакцій. Особам, діяльність яких потребує підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій, слід дотримуватися обережності у разі застосування лікарського засобу.

лікарські засоби, які можуть підвищити рівень фенітоїну у плазмі крові. Аміодарон, протиепілептичні засоби (етосуксимід, фелбамат, окскарбазепін, метсуксимід, топірамат), азоли (флуконазол, кетоконазол, ітраконазол, міконазол, вориконазол), капецитабін, хлорамфенікол, хлордіазепоксид, дисульфірам, естрогени, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамін, Н2-антагоністи (наприклад циметидин), галотан, ізоніазид, метилфенідат, омепразол, фенотіазин, саліцилати, сертралін, сукциніміди, сульфаніламіди (наприклад сульфаметізол, сульфафеназол, сульфадіазин, сульфаметоксазол-триметоприм), циклопідин, толбутамід, тразодон, варфарин, а також одноразове застосування фенітоїну та алкоголю.
Лікарські засоби, які можуть знизити рівень фенітоїну у плазмі крові. Протипухлинні лікарські засоби, зазвичай у комбінації (наприклад блеоміцин, карбоплатин, цисплатин, доксорубіцин, метотрексат), карбамазепін, діазепам, діазоксид, фолієва кислота, фосампренавір, нельфінавір, резерпін, рифампіцин, ритонавір, звіробій, сукральфат, теофілін, вігабатрин, а також хронічне зловживання алкоголем.
Застосування фенітоїну з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка (наприклад харчовими добавками чи антацидами, що містять карбонат кальцію, гідроксид алюмінію та гідроксид магнію) може впливати на абсорбцію фенітоїну. У більшості випадків такої взаємодії спостерігається зниження рівня фенітоїну у плазмі крові у тому разі, якщо лікарські засоби застосовувати одночасно. Тому, якщо це можливо, не слід застосовувати фенітоїн та дані лікарські засоби у той же час доби.
Лікарські засоби, які можуть підвищити або знизити рівень фенітоїну у плазмі крові. Фенобарбітал, вальпроат натрію і вальпроєва кислота. Дія фенітоїну на рівні фенобарбіталу, вальпроєвої кислоти і вальпроату натрію у сироватці крові є непередбачуваною.
При призначенні або відміні цих лікарських засобів пацієнтам, які лікуються фенітоїном, може знадобитися коригування дози фенітоїну для досягнення оптимального результату терапії.
Одночасне застосування фенітоїну та вальпроату пов’язане з підвищеним ризиком гіперамонемії, пов’язаної з вальпроатом. Пацієнтів, які отримують одночасно ці два препарати, необхідно контролювати щодо ознак та симптомів гіперамоніємії.
Лікарські засоби, застосування яких протипоказане у разі терапії фенітоїном: делавірдин (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Лікарські засоби, ефективність яких порушується у разі застосування фенітоїну. Азоли (флуконазол, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол), кортикостероїди, доксициклін, естрогени, фуросемід, іринотекан, оральні контрацептиви, паклітаксел, пароксетин, хінідин, рифампіцин, сертралін, теніпозид, теофілін, вітамін D.
Взаємодія фенітоїну та варфарину може бути різною, тому необхідно визначати протромбіновий час при їх комбінуванні.
Фенітоїн знижує концентрації у плазмі крові активних метаболітів альбендазолу, противірусних лікарських засобів (зокрема ефавірензу, лопінавіру/ритонавіру, індинавіру, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру), протиепілептичних лікарських засобів (карбамазепіну, фелбамату, ламотриджину, топірамату, окскарбазепіну, кветіапіну), аторвастатину, хлорпропаміду, клозапіну, циклоспорину, дигоксину, флувастатину, фолієвої кислоти, метадону, мексилетину, ніфедипіну, німодипіну, нізолдипіну, празиквантелу, симвастатину та верапамілу.
Одночасне застосування фенітоїну з фосампренавіром може знизити концентрацію ампренавіру — активного метаболіту останнього; у разі застосування фенітоїну одночасно з комбінацією фосампренавіру та ритонавіру можливе підвищення концентрації ампренавіру у плазмі крові.
У пацієнтів, які застосовували фенітоїн упродовж тривалого часу, спостерігалася стійкість до нервово-м’язової блокуючої дії недеполяризуючих міорелаксантів (панкуронію, векуронію, рокуронію і цисатракурію). Невідомо, чи має фенітоїн такий же вплив на інші недеполяризуючі міорелаксанти. Пацієнти з такими станами мають перебувати під ретельним наглядом лікаря.
Лабораторні дослідження. Фенітоїн може знижувати концентрацію тироксину (Т4) у сироватці крові. Це може також знижувати рівні дексаметазону і метапірону у дослідженнях. Застосування фенітоїну може призвести до підвищення у сироватці крові глюкози, лужної фосфатази та гамма-глутамілтранспептидази. Фенітоїн є потужним індуктором печінкових ферментів.
Фенітоїн зв’язується з білками плазми крові. Слід дотримуватися обережності при використанні імунологічних методів вимірювання концентрації фенітоїну у плазмі крові.

симптоми. Летальна доза для дітей невідома; імовірна летальна доза для дорослих — 2–5 г. Початкові симптоми: ністагм, атаксія та дизартрія; інші ознаки передозування: тремор, гіперрефлексія, сонливість, нерозбірливе мовлення, нудота, блювання. Можливі кома та гіпотонія. Летальний кінець може бути спричинений внаслідок дихальної та серцево-судинної недостатності.
Існують відмінності між окремими випадками передозування залежно від концентрації фенітоїну у плазмі крові. Так, ністагм зазвичай виникає при застосуванні дози 20 мкг/мл, атаксія — 30 мкг/мл, дизартрія та летаргія виникають при концентрації фенітоїну у плазмі крові >40 мкг/мл (при цьому відсутні повідомлення щодо токсичності концентрації 50 мкг/мл).
Лікування. Лікування симптоматичне. Специфічний антидот відсутній.
Якщо пацієнт при свідомості, йому необхідно промити шлунок, дати активоване вугілля або інші сорбенти. Може знадобитися штучна вентиляція легень при пригніченні ЦНС, дихальної та серцево-судинної систем. Може бути призначений гемодіаліз, оскільки фенітоїн не повністю зв’язується з білками плазми крові.

при температурі не вище 25 °C.