Глюкофаж^® (Glucophage^®) (268664) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Метформін - 1000 мг

фармакодинаміка. Метформін — бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.
Метформін діє трьома шляхами:
– призводить до зниження продукування глюкози в печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
– покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;
– затримує всмоктування глюкози у кишечнику.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози.
Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін виявляє позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних дозувань у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: метформін знижує вміст загального ХС, ЛПНЩ та ТГ.
У ході клінічних досліджень під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.
Фармакокінетика
Всмоктування. Після перорального застосування метформіну час досягнення C_max (Т_max) становить близько 2,5 год. Абсолютна біодоступність таблеток 500 або 800 мг становить близько 50–60% у здорових добровольців. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30%.
Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.
Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і режимів дозування стабільні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24–48 год і становлять <1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях C_max метформіну у плазмі крові не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.
При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і злегка уповільнюється.
Після перорального застосування дози 850 мг спостерігалося зниження C_max у плазмі крові на 40%, зменшення AUC — на 25% і збільшення на 35 хв часу досягнення C_max у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. C_max у крові нижча, ніж C_max у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, найімовірніше, є другою камерою розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається в діапазоні 63–276 л.
Метаболізм. Метформін виводиться в незмінному вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.
Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального застосування Т_½ становить близько 6,5 год. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому Т_½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. У результаті проведення дослідження однократної дози 500 мг метформіну гідрохлориду фармакокінетичний профіль у пацієнтів педіатричної популяції був аналогічним такому у здорових дорослих.
Дані щодо застосування багаторазових доз обмежені одним дослідженням.
Після повторного введення 500 мг метформіну двічі на добу протягом 7 днів у пацієнтів педіатричної популяції C_max у плазмі крові та системна експозиція (AUC_0–t) знижувалися приблизно на 33 та 40% відповідно порівняно з такими у дорослих хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500 мг 2 рази на добу протягом 14 днів.
Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, вищезазначена інформація має обмежене клінічне значення.

– цукровий діабет 2-го типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих з надмірною масою тіла;
– як монотерапія або комбінована терапія одночасно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами, або поєднано з інсуліном для лікування дорослих;
– як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.
Для зменшення ускладнень цукрового діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу і надмірною масою тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥90 мл/хв).
Монотерапія або комбінована терапія поєднано з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами. Зазвичай початкова доза становить 500 або 850 мг (Глюкофаж^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 або 850 мг) 2–3 рази на добу під час або після прийому їжі.
Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в сироватці крові.
Повільне підвищення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.
При лікуванні високими дозами (2000–3000 мг/добу) можливе заміщення кожних 2 таблеток препарату Глюкофаж^®, 500 мг, на 1 таблетку препарату Глюкофаж^®, 1000 мг.
Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг/добу, розподілена на 3 прийоми.
У разі переходу з іншого протидіабетичного засобу необхідно припинити прийом цього засобу та призначити метформін, як зазначено вище.
Комбінована терапія одночасно з інсуліном. Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 2–3 рази на добу, у той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.
У пацієнтів літнього віку можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та після початку лікування принаймні щорічно. Пацієнтам з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та хворим літнього віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3–6 міс.

Діти
Монотерапія або комбінована терапія поєднано з інсуліном. Препарат Глюкофаж^® застосовувати у дітей віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 або 850 мг препарату Глюкофаж^® 1 раз на добу під час або після прийому їжі. Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в сироватці крові.
Повільне підвищення дози сприяє зменшенню вираженості побічних ефектів з боку травного тракту.
Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг/добу, розподілена на 2–3 прийоми.
Діти. Препарат Глюкофаж^® застосовувати для лікування дітей віком від 10 років.

– підвищена чутливість до метформіну або будь-якого іншого компонента препарату;
– будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);
– діабетична прекома;
– ниркова недостатність тяжкого ступеня (ШКФ <30 мл/хв);
– гострі стани, перебіг яких супроводжується ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
– захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
– печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних явищ рекомендується повільне підвищення дози та застосовування добової дози препарату у 2–3 прийоми.
Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10 000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
У кожному системно-органному класі побічні реакції зазначені у порядку зниження їх клінічного значення.
Порушення обміну речовин: дуже рідко — лактоацидоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). При тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В₁₂, що супроводжується зниженням його рівня в сироватці крові. Рекомендується враховувати таку можливу причину гіповітамінозу В₁₂, якщо у пацієнта наявна мегалобластна анемія.
З боку нервової системи: часто — порушення смаку.
З боку травної системи: дуже часто — розлади з боку травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування й у більшості випадків спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травної системи рекомендується повільне підвищення дози та застосування добової дози препарату у 2–3 прийоми під час або після прийому їжі.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко — порушення показників функції печінки або гепатити, що повністю зникають після відміни метформіну.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже рідко — шкірні реакції, що включають еритему, свербіж, кропив’янку.
Діти. В опублікованих і постмаркетингових даних та контрольованих клінічних дослідженнях в обмеженій педіатричній популяції віком 10–16 років, яка отримувала метформін протягом 1 року, повідомлення про побічні ефекти у дітей були схожими за характером і тяжкістю з проявами, що відзначалися у дорослих.
Повідомлення про підозрювані небажані побічні реакції. Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що підвищує ризик розвитку лактоацидозу.
У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, лихоманки або зменшення споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і звернутися за медичною допомогою.
Пацієнтам, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад гіпотензивними, сечогінними засобами та НПЗП). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, що можуть призвести до розвитку лактоацидозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пацієнти та/або особи, що здійснюють за ними догляд, мають бути поінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря.
Діагностичні результати лабораторних досліджень — зниження рівня pH крові (<7,35), підвищення концентрації лактату у плазмі крові (>5 ммоль/л) і аніонного інтервалу та збільшення співвідношення вмісту лактат/піруват.
Функція нирок. ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам з ШКФ <30 мл/хв і має бути тимчасово припинене за наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Серцева функція. Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 год після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Хірургічні втручання. Необхідно припинити застосування метформіну під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною або епідуральною анестезією, і не поновлювати раніше, ніж через 48 год після проведення операції або відновлення перорального харчування, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.
Діти. До початку лікування метформіном має бути підтверджений діагноз цукрового діабету 2-го типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень, не виявлено впливу метформіну на зріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на зріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекомендоване уважне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо в період статевого дозрівання.
Діти віком 10–12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень 15 дітей віком 10–12 років, ефективність і безпека застосування метформіну у даної групи пацієнтів не відрізнялися від таких у дітей старшого віку та підлітків. Препарат слід призначати з особливою обережністю дітям віком 10–12 років.
Інші застережні заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.
Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Неконтрольований цукровий діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) підвищує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну у вагітних, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Доклінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. У разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності для лікування цукрового діабету рекомендовано застосовувати не метформін, а інсулін для підтримки рівня глюкози в крові максимально наближеним до нормального, задля зниження ризику розвитку вад плода.
Годування грудьми. Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному вигодовуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак оскільки недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату, годування грудьми не рекомендується протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування грудьми необхідно приймати з урахуванням переваг грудного вигодовування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.
Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні в дозах 600 мг/кг/добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами, оскільки препарат не спричиняє гіпоглікемії. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні метформіну в комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітиніди) через ризик розвитку гіпоглікемії.

комбінації, що не рекомендується застосовувати
Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.
Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 год після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Комбінації, які слід застосовувати з обережністю. Деякі лікарські засоби, наприклад НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може підвищити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або в разі їх застосування в комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.
Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (ГКС системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої поєднаної терапії необхідно коригувати дозу Глюкофажу.
Транспортери органічних катіонів (OCT). Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.
Одночасне застосування метформіну з:
- інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може знизити ефективність метформіну;
- індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може підвищити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
- інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з наступним підвищенням концентрації метформіну в плазмі крові;
- інгібіторами і OCT1, і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.
Тому рекомендується дотримуватися особливої обережності при супутньому застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо щодо пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зрости. За необхідності слід зважити можливість корекції дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

при застосуванні препарату в дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не відмічено. Однак у цьому разі спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

не потребує особливих умов зберігання.