Онкотрон розчин для ін'єкцій 2 мг/мл флакон 5 мл №1

1 мл розчину для ін'єкцій містить 2,328 мг мітоксантрону гідрохлориду, що еквівалентно 2 мг мітоксантрону.

Повний перелік допоміжних речовин наведений у розділі 6.1.

Розчин для ін’єкцій.

Препарат Онкотрон показаний для лікування метастатичного раку молочної залози.

Препарат Онкотрон показаний для лікування неходжкінської лімфоми.

Препарат Онкотрон показаний для лікування гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) у дорослих пацієнтів.

Препарат Онкотрон у комбінованих схемах терапії показаний для індукції ремісії при лікуванні бластного кризу при хронічному мієлоїдному лейкозі.

Препарат Онкотрон показаний у комбінації з кортикостероїдами для полегшення симптомів (наприклад, полегшення болю), пов'язаних з поширеним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози.

Дозування

Препарат Онкотрон слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів.

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома

Монотерапія

Рекомендована початкова доза мітоксантрону як монотерапії становить 14 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом разового внутрішньовенного введення, що можна повторювати з 21- денними інтервалами. Нижча початкова доза (12 мг/м2 або менше) рекомендується пацієнтам з недостатніми резервами кісткового мозку, наприклад, через попередню хіміотерапію або поганий загальний стан.

Корекція дози і терміни подальшого введення повинні визначатися клінічною картиною залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. При проведенні наступних курсів терапії зазвичай можна повторити введення попередньої дози, якщо через 21 день кількість лейкоцитів і тромбоцитів повернулася до нормальних рівнів.

У таблиці нижче наведені рекомендації з корекції дози при лікуванні метастатичного раку молочної залози і неходжкінської лімфоми, виходячи за найнижчого рірня гематологічних показників (що зазвичай спостерігається приблизно через 10 днів після застосування препарату).

Комбінована терапія

Мітоксантрон призначався як частина комбінованої терапії. При метастатичному раку молочної залози свою ефективність продемонстрували комбінації мітоксантрону з іншими цитотоксичними препаратами, включаючи циклофосфамід та 5-фторурацил або метотрексат та мітоміцин С.

Крім того, мітоксантрон застосовувався у різних комбінаціях для лікування неходжкінської лімфоми, проте ці дані наразі обмежені і конкретні схеми порекомендувати неможливо.

Застосування мітоксантрону як складової частини комбінованої терапії в початковій дозі від 7-8 до 10-12 мг/м2 залежно від комбінації та частоти застосування продемонструвало ефективність.

У якості загальної рекомендації, при застосуванні мітоксантрону в комбінованій хіміотерапії з іншими мієлосупресивними засобами слід зменшити початкову дозу мітоксантрону на 2-4 мг/м2 порівняно з рекомендованою дозою при монотерапії. Як вказано в таблиці вище, наступні дози залежать від ступеня і тривалості мієлосупресії.

Гострий мієлоїдний лейкоз

Монотерапія при рецидиві

Рекомендована доза для індукції ремісії становить 12 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом разового внутрішньовенного введення щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього 60 мг/м2). У клінічних дослідженнях, у яких застосовувалися дози 12 мг/м2 щоденно протягом 5 діб, повна ремісія, якщо вона спостерігалася, досягалася після першого курсу індукції.

Комбінована терапія

Рекомендована доза для індукції становить 12 мг/м2 мітоксантрону щоденно в дні 1-3 шляхом внутрішньовенної інфузії та 100 мг/м2 цитарабіну протягом 7 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-7.

Більшість випадків повної ремісії було зареєстровано після початкового курсу індукційної терапії. У разі неповної протилейкозної відповіді можна провести другий курс індукції із застосуванням мітоксантрону впродовж 2 діб та цитарабіну впродовж 5 діб, застосовуючи такі самі рівні добових доз. Якщо під час першого курсу індукції спостерігається тяжка або небезпечна для життя негематологічна токсичність, слід відкласти другий курс індукції до зникнення токсичних ефектів.

Консолідаційна терапія, яка застосовувалася у двох великих рандомізованих багатоцентрових дослідженнях, включала мітоксантрон у дозі 12 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії щоденно в дні 1 і 2 та цитарабін у дозі 100 мг/м2 протягом 5 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-5. Перший курс проводився приблизно через 6 тижнів після заключного курсу індукції; другий курс зазвичай проводився через 4 тижні після першого.

Разовий курс мітоксантрону в дозі 6 мг/м2 шляхом внутрішньовенної болюсної інфузії, етопозиду в дозі 80 мг/м2 внутрішньовенно протягом 1 години та цитарабіну (Ara-С) в дозі 1 г/м2 внутрішньовенно протягом 6 годин щоденно впродовж 6 діб (МЕС) продемонстрував протилейкозну активність як рятівного лікування з приводу рефрактерного ГМЛ.

Лікування бластного кризу при (хронічному) мієлоїдному лейкозі

Застосування разової дози при рецидиві

Рекомендована доза при рецидиві становить від 10 до 12 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом разового внутрішньовенного введення щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього 50-60 мг/м2).

Поширений кастраційно-резистентний рак передміхурової залози

За даними двох порівняльних випробувань застосування схеми мітоксантрон плюс кортикостероїди порівняно із застосуванням кортикостероїдів як монотерапії рекомендована доза мітоксантрону становить від 12 до 14 мг/м2 шляхом короткої внутрішньовенної інфузії кожну 21 добу в комбінації з низькими пероральними дозами кортикостероїдів.

У онкологічних пацієнтів, які отримували кумулятивні дози 140 мг/м2 як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, кумулятивна ймовірність клінічної застійної серцевої недостатності становила 2,6 %. З цієї причини пацієнти мають знаходитися під постійним наглядом щодо появи ознак кардіотоксичності і проходити опитування стосовно симптомів серцевої недостатності до початку і в процесі лікування.

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Враховуючи підвищену частоту погіршення функції печінки чи нирок або серцевої функції та супутніх захворювань або одночасного лікування іншими лікарськими засобами, в більшості випадків застосування препарату пацієнтам літнього віку слід розпочинати з нижньої межі діапазону дозування.

Порушення функції нирок

Безпеку застосування мітоксантрону пацієнтам із порушеннями функції нирок не встановлено. Мітоксантрон слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки

Безпеку застосування мітоксантрону пацієнтам із печінковою недостатністю не встановлено. Пацієнти із порушеннями функції печінки можуть потребувати корекції дози, оскільки кліренс мітоксантрону зменшується внаслідок функції печінки.

Дані для рекомендацій щодо корекції дози є недостатніми. Лабораторні вимірювання не дозволяють передбачити кліренс діючої речовини та корекцію дози (див. розділ 5.2).

Діти

Безпека та ефективність у дітей не встановлені. Мітоксантрон не застосовується дітям.

Спосіб застосування

Концентрат препарату Онкотрон призначений виключно для внутрішньовенної інфузії.

Концентрат препарату Онкотрон слід повільно вводити у вільнопоточну внутрішньовенну інфузію ізотонічного фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози протягом щонайменше 3-5 хвилин. Бажано під’єднувати трубку до великої вени. За можливості необхідно уникати вен над суглобами або в кінцівках із порушеним відтоком венозної крові чи лімфи.

Концентрат препарату Онкотрон також можна вводити у вигляді короткої інфузії (від 15 до 30 хвилин) після розведення в 50-100 мл ізотонічного фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози.

Концентрат препарату Онкотрон не можна вводити підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньоартеріально. При екстравазації під час введення може статися тяжке локальне пошкодження тканин. Лікарський засіб також не можна вводити шляхом інтратекальної ін’єкції.

При появі будь-яких ознак або симптомів екстравазації, включаючи печіння, біль, свербіж, еритему, набряк, синє забарвлення або виразку, введення препарату необхідно негайно припинити (див. розділ 4.4).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1, включаючи сульфіти, які можуть утворюватися при виробництві мітоксантрону.

Мітоксантрон протипоказаний жінкам, які годують груддю (див. розділи 4.4 і 4.6).

Запобіжні заходи, які необхідно вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням

Мітоксантрон слід вводити повільно у вільнопоточну внутрішньовенну інфузію.

Мітоксантрон не можна вводити підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньоартеріально. Після внутрішньоартеріальної ін’єкції повідомлялося про випадки місцевої/регіональної невропатії, іноді незворотного характеру. При екстравазації під час введення може статися тяжке локальне пошкодження тканин. На сьогоднішній день були зареєстровані лише поодинокі випадки тяжких місцевих реакцій (некрозів), обумовлених екстравазацією. Мітоксантрон не можна вводити шляхом інтратекальної ін’єкції. В результаті інтратекального введення може виникнути тяжка травма з незворотними наслідками. Повідомлялося про розвиток невропатії та нейротоксичності з боку центральної та периферичної нервової системи після інтратекальних ін’єкцій. Згадані повідомлення включали випадки епілептичних нападів, що призводили до коми та тяжких неврологічних наслідків, а також паралічу, що супроводжувалося дисфункцією кишечнику та сечового міхура.

Серцева функція

Міокардіальна токсичність, яка проявляється в своїй найбільш тяжкій формі - потенційно незворотній і летальній застійній серцевій недостатності (ЗОН), може виникнути у процесі терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням кумулятивної дози. У онкологічних пацієнтів, які отримували кумулятивні дози 140 мг/м2 як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, кумулятивна ймовірність клінічної застійної серцевої недостатності становила 2.6 %. У порівняльних онкологічних дослідженнях загальний кумулятивний показник ймовірності помірного або тяжкого зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) при такій дозі становив 13%.

Активне або латентне серцево-судинне захворювання, попереднє або супутнє застосування променевої терапії у ділянці середостіння/перикарда, попереднє лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами або одночасне застосування інших кардіотоксичних лікарських засобів може збільшити ризик розвитку кардіотоксичності. Перед введенням початкової дози мітоксантрону пацієнтам із раком рекомендується оцінити ФВЛШ за допомогою ехокардіографії або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA). Під час лікування пацієнтів із раком слід ретельно контролювати їх серцеву функцію. Рекомендується проводити оцінку ФВЛШ через регулярні проміжки часу та/або у разі появи ознак або симптомів застійної серцевої недостатності. Кардіотоксичність може виникнути в будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням кумулятивної дози. Кардіотоксичність при застосуванні мітоксантрону може виникати при більш низьких кумулятивних дозах незалежно від наявності або відсутності факторів ризику для серця.

Через можливу небезпеку розвитку серцевих ефектів у пацієнтів, які раніше отримували даунорубіцин або доксорубіцин, співвідношення користі та ризиків слід визначити до початку застосуванням мітоксантрону таким пацієнтам.

У пацієнтів, які отримують мітоксантрон для лікування гострого мієлоїдного лейкозу, іноді може виникати гостра застійна серцева недостатність.

Пригнічення функції кісткового мозку

Лікування із застосуванням мітоксантрону має проводитися в умовах ретельного та частого моніторингу гематологічних та біохімічних лабораторних показників, а також безперервного спостереження за станом пацієнтів. Необхідно зробити розгорнутий клінічний аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів, до введення початкової дози мітоксантрону, через 10 днів після введення і перед кожною наступною інфузією, а також у випадку появи ознак та симптомів інфекції. Слід проінформувати пацієнтів про ризики, симптоми і ознаки гострого лейкозу, а також про необхідність звернутися до лікаря, якщо виникнуть будь-які подібні симптоми навіть після закінчення п'ятирічного періоду.

У пацієнтів із поганим загальним станом або у тих, хто раніше отримав курс хіміотерапії та/або променевої терапії, мієлосупресія може мати більш тяжкий і тривалий перебіг.

За винятком лікування гострого мієлоїдного лейкозу, зазвичай не слід призначати мітоксантрон пацієнтам із вихідною кількістю нейтрофілів менше 1500 клітин/мм3. З метою моніторингу пригнічення функції кісткового мозку, насамперед нейтропенії, яка може мати тяжкий перебіг та призвести до інфекції, рекомендується часто виконувати клінічний аналіз периферичної крові з визначенням кількості клітин в усіх пацієнтів, які отримують мі токеан трон.

Якщо мітоксантрон застосовують у високих дозах (> 14 мг/м2 на добу протягом 3 діб), наприклад для лікування лейкозу, може виникнути мієлосупресія тяжкого ступеня.

Особливу увагу слід приділити забезпеченню повного відновлення гематологічної картини перед проведенням консолідаційної терапії (якщо використовується такс лікування), а також слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів протягом цього етапу лікування.

У будь-якій дозі мітоксантрон може викликати мієлосупресію.

Вторинний гострий мієлоїдний лейкоз і міелодиспластичний синдром Застосування інгібіторів топоізомерази II, включаючи мітоксантрону гідрохлорид, у вигляді монотерапії та особливо у комбінації з іншими протипухлинними засобами та/або променевою терапією асоціюється з розвитком гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому. Через ризик розвитку вторинних злоякісних новоутворень співвідношення користі та ризиків слід визначити до початку терапії із застосуванням мітоксантрону.

Неметастатичний рак молочної залози

За відсутності належних даних про ефективність застосування мітоксантрону як складової частини ад'ювантної терапії раку молочної залози та враховуючи підвищений ризик розвитку лейкозу, мітоксантрон слід застосовувати для лікування тільки метастатичного раку молочної залози.

Інфекції

Пацієнти, які отримують імунодепресанти, такі як мітоксантрон, мають знижену імунологічну реакцію на інфекції. Системні інфекції слід лікувати одночасно з початком терапії із застосуванням мітоксантрону або безпосередньо перед нею.

Вакцинація

Імунізація живими вірусними вакцинами (наприклад, вакцинація проти жовтої лихоманки) підвищує ризик розвитку інфекції та інших небажаних реакцій, таких як гангренозна вакцинальна хвороба і генералізована вакцинальна хвороба, у пацієнтів з імунодефіцитом, що спостерігається під час застосування мітоксантрону. Тому не слід вводити живі вірусні вакцини на протязі проведення лікування. Рекомендується з обережністю використовувати живі вірусні вакцини після завершення хіміотерапії та проводити вакцинацію не раніше, ніж через 3 місяці після останньої дози хіміотерапії (див. розділ 4.5).

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому чоловікам, які отримують лікування, необхідно рекомендувати не зачинати дитину і використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її завершення. Жінки дітородного віку повинні мати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 4 місяців після її завершення.

Годування груддю

Мітоксантрон виявляється в грудному молоці протягом періоду до одного місяця після введення останньої дози. Враховуючи можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят, годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане (див. розділ 4.3) і має бути припинене до початку лікування.

Фертильність

Жінки дітородного віку мають бути проінформовані про підвищений ризик тимчасової або постійної аменореї (див. розділ 4.6).

Мутагенність і канцерогенність

Було встановлено, що мітоксантрон є мутагенним у тест-системах бактерій та ссавців, а також у щурів in vivo. Діюча речовина була канцерогенною на експериментальних моделях тварин у дозах, нижчих за запропоновану клінічну дозу. Отже, мітоксантрон маг канцерогенний потенціал в організмі людини.

Синдром лізису пухлини

При застосуванні мітоксантрону повідомлялося про випадки синдрому лізису пухлини.

Слід регулярно контролювати рівні сечової кислоти, електролітів та сечовини.

Зміна кольору сечі та інших тканин

Мітоксантрон може змінити колір сечі на синьо-зелений на термін до 24 годин після введення, тому слід попередити пацієнтів про таку можливість. Також може спостерігатися блакитне забарвлення склери, шкіри і нігтів.

Комбінація мітоксантрону з потенційно кардіотоксичними діючими речовинами (наприклад, іншими антрациклінами) збільшує ризик кардіотоксичності.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у комбінації з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією була пов'язана з розвитком гострого мієлоїдного лейкозу (ОМЛ) або мієлодиспластичного синдрому (МДС) (див. розділ 4.8).

Мітоксантрон викликає мієлосупресію як наслідок своєї фармакологічної дії.

Мієлосупресія може посилюватися при його застосуванні у складі комбінованої хіміотерапії з іншим мієлосупресивним препаратом, наприклад, при лікуванні раку молочної залози.

Комбінація мітоксантрону з іншими імунодепресантами може збільшити ризик розвитку надмірної імунодепресії та лімфопроліферативного синдрому.

Імунізація живими вірусними вакцинами (наприклад, вакцинація проти жовтої лихоманки) підвищує ризик розвитку інфекції та інших небажаних реакцій, таких як гангренозна вакцинальна хвороба і генералізована вакцинальна хвороба, у пацієнтів з імунодефіцитом, що спостерігається під час застосування мітоксантрону. Тому не слід вводити живі вірусні вакцини на протязі проведення лікування. Рекомендується з обережністю використовувати живі вірусні вакцини після завершення хіміотерапії та проводити вакцинацію не раніше, ніж через 3 місяці після останньої дози хіміотерапії (див. розділ 4.4).

Комбінація антагоністів вітаміну К і цитотоксичних препаратів може призвести до підвищеного ризику кровотечі. У пацієнтів, які отримують пероральну антикоагулянтну терапію, слід ретельно контролювати співвідношення протромбінового часу або МНВ при додаванні та відміні лікування мітоксантроном, а під час одночасного застосування переоцінку слід здійснювати частіше. Для підтримки баж-аного рівня антикоагулянтного ефекту може знадобитися корекція дози антикоагулянту.

Було продемонстровано, що мітоксантрон є субстратом для білка-транспортера BCRP in vitro. Інгібітори транспортера BCRP (наприклад, елтромбопаг, гефітиніб) можуть призводити до збільшення біодоступності. У фармакокінетичному дослідженні за участю дітей з гострим мієлоїдним лейкозом de novo одночасне застосування циклоспорину призвело до зниження кліренсу мітоксантрону на 42 %.

Індуктори транспортера BCRP потенційно можуть знизити експозицію мітоксантрону.

Мітоксантрон та його метаболіти виводяться з жовчю та сечею, але невідомо, чи є метаболічні або екскреторні шляхи насичуваними, чи можна їх пригнічувати або індукувати або чи піддаються мітоксантрон та його метаболіти ентерогепатичній циркуляції (див. розділ 5.2).

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому чоловікам, які отримують лікування, необхідно рекомендувати не зачинати дитину і використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її завершення. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності; вони повинні мати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 4 місяців після її завершення.

Вагітність

Дані щодо застосування мітоксантрону вагітним жінкам дуже обмежені. У дослідженнях на тваринах в дозах нижче експозиції у людини мітоксантрон не продемонстрував тератогенності, але спричиняв репродуктивні токсичні ефекти (див. розділ 5.3).

Мітоксантрон вважається потенційним тератогеном для людини через свій механізм дії та вплив, на онтогенетичний розвиток, що продемонстровано спорідненими препаратами. Мітоксантрон не слід застосовувати під час вагітності, особливо протягом першого триместру вагітності. У кожному окремому випадку користь від лікування повинна бути зважена з можливим ризиком для плода. Якщо цей лікарський засіб застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час застосування мітоксантрону, пацієнтка повинна бути проінформована про потенційний ризик для плода і їй має бути надана генетична консультація.

Годування груддю

Мітоксантрон виділяється з грудним молоком і виявляється в грудному молоці протягом періоду до одного місяця після введення останньої дози. Враховуючи можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят, годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане (див. розділ 4.3) і має бути припинене до початку лікування.

Фертильність

Жінки, які отримують лікування мітоксантроном, мають підвищений ризик транзиторної або стійкої аменореї, і тому перед початком терапії слід розглянути питання про збереження статевих клітин. У чоловіків дані відсутні, але у тварин спостерігалася атрофія яєчок і зниження кількості сперматозоїдів (див. розділ 5.3).

Мітоксантрон має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Після введення мітоксантрону можуть виникати сплутаність свідомості і втомлюваність (див. розділ 4.8).

Загальний профіль безпеки

Найбільш серйозними побічними ефектами мітоксантрону є міокардіальна токсичність та мієлосупресія. Найчастішими побічними ефектами мітоксантрону (що спостерігаються
більш ніж у 1 пацієнта з 10) є анемія, лейкопенія, нейтропенія. інфекції, аменорея, алопеція. нудота і блювання.

Табличний перелік побічних реакцій

Наведена нижче таблиця заснована на даних з безпеки, отриманих при проведенні клінічних випробувань і зі спонтанних повідомлень. Частота визначається відповідно до наступної класифікації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

*Були отримані повідомлення про екстравазацію в місці інфузії, яка могла призвести до появи еритеми, набряку, болю, печіння та/або зміни кольору шкіри на синій.

Екстравазація може викликати некроз шкіри з виникненням відповідної потреби в санації та трансплантації шкіри. Повідомлялося також про флебіт в місці інфузії.

Опис окремих побічних реакцій

Міокардіальна токсичність, яка проявляється в своїй найбільш тяжкій формі - потенційно незворотній і летальній застійній серцевій недостатності (ЗСН), може виникнути у процесі терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням кумулятивної дози. Під час клінічних досліджень у онкологічних пацієнтів, які отримували кумулятивні дози 140 мг/м2 як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, кумулятивна ймовірність клінічної застійної серцевої недостатності становила 2,6 %.

Мієлосупресія є дозолімітуючим небажаним ефектом мітоксантрону. Мієлосупресія може бути більш вираженою і тривалою у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію або променеву терапію. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з гострим лейкозом значна мієлосупресія спостерігалася у всіх пацієнтів, які отримували мітоксантрон. Серед 80 включених пацієнтів медіанні значення найнижчої кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові становили 400/мкл (4 ступеня за ВООЗ) і 9500/мкл (4 ступеня за ВООЗ) відповідно. При гострому лейкозі важко оцінити гематологічну токсичність, оскільки значення звичайних показників пригнічення функції кісткового мозку, такі як кількість лейкоцитів і тромбоцитів, спотворюються через заміну кісткового мозку лейкозними клітинами.

Лікування дітей мітоксантроном не рекомендується. Безпека та ефективність не були встановлені.

Звітність про підозрювані побічні реакції

Є важливим повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє проводити постійний моніторинг співвідношення користі та ризику лікарського засобу. Медичних працівників закликають повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції до Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz. Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, веб-сторінка: www.bfarm.de.

Безпека та ефективність у дітей не встановлені.

Специфічного антидоту для мітоксантрону не існує. Повідомлялося про ситуації випадкового передозування. Чотири пацієнти, які отримували дози від 140 до 180 мг/м2 шляхом разової болюсної ін'єкції, померли в результаті тяжкої лейкопенії з інфекцією. Протягом тривалих періодів тяжкої мієлосупресії можуть знадобитися гематологічна підтримка та антимікробна терапія.

Хоча застосування засобу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не досліджувалося, мітоксантрон значною мірою зв'язується з тканинами, отже малоймовірно, що терапевтичний ефект або токсичність будуть зменшені застосуванням перитонеального діалізу чи гемодіалізу.

Залежно від дози та фізичного стану пацієнта можуть спостерігатися гематологічні, шлунково-кишкові, печінкові та ниркові токсичні ефекти. У випадках передозування необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів. Лікування має бути симптоматичним і підтримуючим.

Фармакотерапевтична група: антрацикліни та споріднені сполуки Код АТХ L01DB07.

Механізм дії

Мітоксантрон - ДНК-реактивний агент, який вбудовується в дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) шляхом утворення водневих зв'язків, спричиняє розриви зшивок і ланцюгів. Мітоксантрон також перешкоджає функції рибонуклеїнової кислоти (РИК) і є потужним інгібітором топоізомерази II, ферменту, відповідального за розмотування та відновлення пошкодженої ДНК. Він чинить цитоцидну дію як на проліферуючі, так і на непроліферуючі культури клітин людини, що свідчить про відсутність специфічності щодо фази клітинного циклу і про активність щодо швидко проліферуючих і повільно зростаючих новоутворень. Мітоксантрон блокує клітинний цикл у Ц2-фазі, що призводить до збільшення клітинної РИК і поліплоїдії.

In vitro мітоксантрон інгібує проліферацію В-клітин, Т-клітин та макрофагів і порушує презентацію антигену, а також секрецію гамма-інтерферону, фактора некрозу пухлини альфа та інтерлейкіну-2.

Фармакодинаміка.

Мітоксантрон, синтетичне похідне антрацендіону, є препаратом зі встановленою цитотоксичною протипухлинною дією. Повідомлялося про його терапевтичну ефективність при багатьох злоякісних новоутвореннях.

Клінічна ефективність та безпека

Мітоксантрон у дозі від 12 до 14 мг/м2 був ефективним при лікуванні різних видів раку. Цю дозу застосовують у 21-денних циклах для індукційної терапії при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ) впродовж трьох діб поспіль, для консолідаційної терапії - впродовж двох діб. Мітоксантрон є активним при застосуванні у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими протипухлинними засобами чи кортикостероїдами.

Мітоксантрон у комбінації з іншими цитостатиками є ефективним у лікуванні метастатичного раку молочної залози, а також у пацієнтів, які не мали відповіді на ад’ювантну терапію із застосуванням схеми, що включала антрацикліни.

Мітоксантрон у комбінації з кортикостероїдами покращує контроль болю та якість життя пацієнтів із поширеним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози за відсутності будь-якого покращення загальної виживаності. Як первинне індукційне лікування мітоксантрон у комбінації з цитарабіном є щонайменше таким же ефективним в індукції ремісії, як і комбінації з даунорубіцином у дорослих пацієнтів із попередньо нелікованим ГМЛ. Мітоксантрон у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитостатиками дозволяє досягти об’єктивної відповіді у пацієнтів з декількома типами неходжкінської лімфоми (НХЛ). Довгострокова користь мітоксантрону обмежена за рахунок появи резистентності раку, що в кінцевому рахунку може призвести до летальних наслідків при застосуванні як терапії останньої лінії.

Всмоктування

Фармакокінетику мітоксантрону у пацієнтів після внутрішньовенного введення разової дози можна охарактеризувати за допомогою трикамерної моделі. У пацієнтів, які отримують 15-90 мг/м2, спостерігається лінійна залежність між дозою та площею під кривою концентрації (AUC). Коли мітоксантрон вводили щоденно протягом 5 днів або у вигляді разової дози кожні 3 тижні, накопичення діючої речовини в плазмі не відмічалося.

Розподіл

Мітоксантрон широко розподіляється у тканинах: об'єм розподілу в рівноважному стані перевищує 1000 л/м2. Концентрації в плазмі швидко знижуються протягом перших двох годин, після чого цей процес стає повільним. Мітоксантрон на 78 % зв'язується з білками плазми крові. Зв'язана фракція не залежить від концентрації та від впливу фенітоїну, доксорубіцину, метотрексату, преднізону, преднізолону, гепарину або ацетилсаліцилової кислоти. Мітоксантрон не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Розподіл в яєчках відносно низький.

Метаболізм та виведення

Шляхи метаболізму мітоксантрону не з’ясовані. Мітоксантрон повільно виводиться із сечею та калом як у вигляді незміненої діючої речовини, так і у вигляді неактивних метаболітів. У дослідженнях на людях тільки 10 % і 18 % дози виділялося із сечею та калом відповідно як у вигляді діючої речовини, так і у вигляді метаболіту протягом 5-денного періоду після введення даного лікарського засобу. З матеріалу, виведеного із сечею, 65 % було у вигляді незміненої діючої речовини. Решта 35 % складалися з похідних моно- і дикарбонової кислоти та їх глюкуронідних кон’югатів.

Більшість із зареєстрованих значень періоду напіввиведення на етапі виведення знаходиться у діапазоні від 10 до 40 годин, але деякі інші автори повідомляли про набагато довші значення, що дорівнювали 7-12 діб. Відмінності в оцінках можуть бути обумовлені наявністю даних, отриманих пізніше після введення дози, зважуванням даних чутливістю тестів.

Окремі категорії пацієнтів

У пацієнтів із порушеннями функції печінки кліренс мітоксантрону може бути зменшений.

Значні відмінності у фармакокінетиці мітоксантрону між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами відсутні. Вплив статі, раси та порушення функції нирок на фармакокінетику мітоксантрону невідомий.

Фармакокінетика мітоксантрону в педіатричній популяції невідома.

Дослідження токсичності із одноразовим і багаторазовим введенням препарату проводилися на мишах, щурах, собаках, кролях і мавпах. Кровотворна система була основним органом-мішенню токсичності із розвитком мієлосупресії. Додатковими мішенями були серце, нирки, шлунково-кишковий тракт і яєчка. Спостерігалася канальцева атрофія яєчок і зниження кількості сперматозоїдів.

Мітоксантрон був мутагенним і кластогенним у всіх тест-системах in vitro і у щурів in vivo. Канцерогенні ефекти спостерігалися у самців щурів і мишей. Ведення вагітним самкам щурів в період органогенезу було пов’язане із затримкою росту плода в дозах, що були > 0,01-кратними відносно доз, рекомендованих для застусування пацієнтам, із розрахунку в мг/м2. Коли препарат вводили вагітних самкам кролів під час органогенезу, спостерігалася підвищена частота передчасних пологів при дозах, що були 0,01-кратними відносно доз, рекомендованих для застосування пацієнтам, із розрахунку в мг/м2. У цих дослідженнях не спостерігалося жодних тсратогенних ефектів, але максимальні випробувані дози були значно нижче рекомендованої для застосування пацієнтам дози (0,02- і 0,05-кратні дози для щурів і кролів відповідно, із розрахунку в мг/м2). У дослідженні двох поколінь щурів не спостерігалося жодного впливу на розвиток потомства або фертильність. Гостра токсичність.

Натрію хлорид, натрію ацетат, кислота оцтова, вода для ін’єкцій.

Не можна змішувати розчин мітоксантрону з іншими лікарськими засобами в інфузійному розчині або шприці.

Гепарин, азтреонам. піперацилін/тазобактам. пропофол, гідрокортизон або паклітаксел не слід додавати до розчину мітоксантрону, оскільки при цьому може утворюватися осад.

З роки.

Не можна застосовувати препарат Онкотрон після закінчення терміну придатності, зазначеного на контейнері та упаковці.

Після відкриття флакона для ін'єкцій

Розчин мітоксантрону для ін’єкцій у разі необхідності можна використовувати протягом 7 днів за умови застосування стерильної техніки.

З мікробіологічних міркувань рекомендується застосовувати препарат Онкотрон негайно, якщо тільки метод, що використовується для видалення препарату, не виключає мікробного забруднення.

Хімічна та фізична стабільність препарату була продемонстрована протягом 7 днів при 25 °С за використання стерильної техніки. Якщо флакон для ін'єкцій зберігається після відкриття, терміни і умови зберігання є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 7 днів при температурі 25 °С.

Розведений розчин для інфузій, що містить мітоксантрон

Розведений розчин для інфузій зберігається протягом 4 діб при температурі від 4 до 25 °С.

Після цього будь-який залишок розчину слід утилізувати.

З мікробіологічних міркувань бажано використовувати розведений розчин для інфузій негайно. Якщо розведений розчин для інфузій зберігається, терміни і умови зберігання є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 4 днів при температурі від 4 до 25 °С.

Не можна зберігати препарат Онкотрон, відкриті флакони для ін'єкцій або готові розчини мітоксантрону для інфузій, при температурі вище 25 °С.

Не можна заморожувати!

Прозорі скляні флакони для ін'єкцій DIN-ISO різних розмірів.

Бромбутилові пробки DIN ISO.

1 флакон для ін’єкцій, що містить 10 мг мітоксантрону в 5 мл розчину для ін'єкцій, № 1.

1 флакон для ін’єкцій, що містить 20 мг мітоксантрону в 10 мл розчину для ін’єкцій, № 1.

1 флакон для ін’єкцій, що містить 25 мг мітоксантрону в 12,5 мл розчину для ін’єкцій, № 1.

1 флакон для ін’єкцій, що містить 30 мг мітоксантрону в 15 мл розчину для ін’єкцій, № 1.

Госпітальна упаковка:

5 х 1 флакон для ін’єкцій, що містить 10 мг мітоксантрону в 5 мл розчину для ін’єкцій.

5 х 1 флакон для ін’єкцій, що містить 20 мг мітоксантрону в 10 мл розчину для ін’єкцій

Розчини, що містять мітоксантрон, слід збирати окремо від інших використаних

лікарських засобів та доставляти до відповідного схваленого підприємства з утилізації відходів із використанням коду відходів № 53502. Порожні флакони для ін’єкцій слід збирати і утилізувати аналогічним чином.

Інформацію про безпечні маніпуляції див. у розділі 4.4.

Бакстер Онколоджі ГмбХ

Кантштрассе 2

33790 Галле/Вестфалія

Німеччина.

Сервісна лінія компанії «Бакстер»:

Телефон: 089/31701-0

Факс: 089/31701-177

Електронна пошта: info_de@baxter.com

3000713.00.00

Дата реєстрації: 10 травня 1989 року.

Дата перереєстрації: 20 березня 2003 року.

03/2021.

Рецептурний лікарський засіб

Baxter і Onkotrone є зареєстрованими товарними знаками компанії Baxter International Inc.