Еуфілін-Дарниця (Euphylline-Darnitsa)
Теофілін - 20 мг/мл
фармакодинаміка. Теофілін – бронхолітичний, спазмолітичний засіб.
Механізм бронхолітичної дії зумовлений здатністю теофіліну блокувати аденозинові рецептори, неселективно інгібувати фермент ФЕД та підвищувати тим самим концентрацію циклічного 3’,5’-АМФ (цАМФ) у тканинах, пригнічувати транспортування іонів кальцію через «повільні» канали клітинних мембран і зменшувати його вихід із внутрішньоклітинних депо. Теофілін гальмує вивільнення з опасистих клітин медіаторів запалення, підвищує мукоциліарний кліренс, стимулює скорочення діафрагми та поліпшує функцію дихальних і міжреберних м’язів.
Проявляє виразний бронхолітичний ефект, зумовлений безпосереднім розслабленням гладкої мускулатури бронхів. Виразність бронхоспазмолітичного ефекту залежить від концентрації теофіліну в сироватці крові.
Нормалізує дихальну функцію, сприяє насиченню крові киснем і зниженню концентрації вуглекислоти; стимулює центр дихання. Посилює вентиляцію легенів в умовах гіпокаліємії.
Гальмує агрегацію тромбоцитів (інгібує фактор активації тромбоцитів і простагландину Е2), підвищує стійкість еритроцитів до деформації (поліпшує реологічні властивості крові), зменшує тромбоутворення та нормалізує мікроциркуляцію.
Проявляє стимулювальний вплив на центральну нервову систему і діяльність серця, підвищує силу та частоту серцевих скорочень, збільшує коронарний кровотік та потребу міокарда в кисні. Знижує тонус кровоносних судин (головним чином, судин мозку, шкіри та нирок). Зменшує легеневий судинний опір, знижує тиск у малому колі кровообігу. Підвищує нирковий кровотік, проявляє помірний діуретичний ефект. Розширює позапечінкові жовчні шляхи.
Терапевтичні ефекти розвиваються через 5-15 хв після в/в ін’єкції.
Фармакокінетика. Біодоступність препарату становить 80-100%. Зв’язок з білками плазми – близько 60%. Проникає крізь плацентарний бар’єр і в грудне молоко. Метаболізується у печінці (90%) з участю декількох ферментів цитохрому Р450 (найбільш важливий СYР1A2). Основними метаболітами препарату є 1,3-диметилсечова кислота та 3-метилксантин. Метаболіти виводяться нирками. Близько 7-13% введеної дози виводиться в незміненому вигляді (у дітей – 50%). У немовлят значна частина виводиться у вигляді кофеїну (через незрілість шляхів його подальшого метаболізму). T½ у пацієнтів, які не палять, – 6-12 год; у людей, що палять, істотно коротший – 4-5 год, у дітей – 1-5 год, у новонароджених і недоношених дітей – 10-45 год. У хворих на цироз печінки, з нирковою недостатністю та у хворих на алкоголізм T½ подовжується. Загальний кліренс препарату знижений у хворих з пропасницею, хворих з вираженою дихальною, печінковою та серцевою недостатністю, при вірусних інфекціях, у хворих віком від 55 років.
бронхообструктивний синдром при БА, бронхіті, емфіземі легень, порушеннях з боку дихального центру (нічне пароксизмальне апное), «легеневе серце».
препарат вводити в/в. Дозу препарату підбирати індивідуально, враховуючи можливість різної швидкості виведення.
Якщо пацієнт приймає препарати теофіліну перорально, дозу теофіліну для парентерального введення слід знижувати.
При введенні препарату пацієнт знаходиться у положенні лежачи; лікар контролює АТ, ЧСС, частоту дихання та загальний стан хворого.
Розчин готувати безпосередньо перед застосуванням – для в/в струминного введення разову дозу препарату розводити у 10-20 мл 0,9% розчину натрію хлориду; для в/в краплинного введення разову дозу препарату попередньо розводити у 100-150 мл 0,9% розчину натрію хлориду.
В/в струминно вводити повільно (протягом не менше 5 хв), в/в краплинно – зі швидкістю 30-50 крапель за хвилину.
При введенні препарату дозу розраховувати на теофілін у міліграмах, враховуючи, що 1 мл препарату містить 20 мг теофіліну.
Дорослим в/в струминно вводити у добовій дозі 10 мг/кг маси тіла (в середньому 600-800 мг теофіліну), розподілених на 3 введення. При кахексії та в осіб з початковою низькою масою тіла добову дозу зменшувати до 400-500 мг, при цьому під час першого введення вводити не більше 200-250 мг.
При появі прискорення серцебиття, запаморочення, нудоти швидкість введення знижувати або переходити на краплинне введення препарату.
Дітям віком від 14 років: в/в краплинно у дозі 2-3 мг/кг маси тіла. Максимальна добова доза для дітей віком від 14 років – 3 мг/кг маси тіла.
Максимальні добові дози, які можна застосовувати без контролю концентрації теофіліну у плазмі крові: діти віком 3-9 років – 24 мг/кг маси тіла, 9-12 років – 20 мг/кг маси тіла, 12-16 років – 18 мг/кг маси тіла, пацієнти віком від 16 років – 13 мг/кг маси тіла (або 900 мг).
Вищі дози для дорослих. В/в: разова – 250 мг, добова – 500 мг.
Вищі дози для дітей. В/в: разова – 3 мг/кг маси тіла.
Тривалість лікування залежить від тяжкості та перебігу захворювання, чутливості до препарату та становить від декількох днів до двох тижнів (але не довше 14 днів).
Не застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою та/або печінковою недостатністю (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Діти. Препарат не застосовувати для в/в введення дітям віком до 3 років.
Дітям віком від 3 років застосування препарату можливе за життєвими показаннями, але не довше 14 днів.
підвищена індивідуальна чутливість до компонентів препарату, а також до інших похідних ксантину (кофеїн, пентоксифілін, теобромін), гостра серцева недостатність, стенокардія, гострий інфаркт міокарда, декомпенсована хронічна серцева недостатність, пароксизмальна тахікардія, екстрасистолія, тяжка артеріальна гіпер- та гіпотензія, розповсюджений атеросклероз судин, набряк легенів, геморагічний інсульт, крововилив у сітківку ока, глаукома, кровотеча в анамнезі, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки (у стадії загострення), гастроезофагеальний рефлюкс, епілепсія, підвищена судомна готовність, неконтрольований гіпотиреоз, гіпертиреоз, тиреотоксикоз, тяжка печінкова та/або ниркова недостатність, порфірія, сепсис, застосування дітям одночасно з ефедрином.
з боку центральної і периферичної нервової системи: збудження, занепокоєння, неспокій, тривожність, порушення сну, безсоння (особливо у дітей), головний біль, запаморочення, тремор, дратівливість, судоми, галюцинації, марення, епілептиформні напади, сплутаність/втрата свідомості, пресинкопальний стан.
З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, кардіалгія, аритмії, тахікардія, екстрасистолія, зниження АТ, серцева недостатність, підвищення частоти нападів стенокардії, колапс (при швидкому в/в введенні), шок.
З боку сечовидільної системи: підвищення діурезу (внаслідок підвищення клубочкової фільтрації), у пацієнтів літнього віку – утруднення сечовипускання (внаслідок релаксації детрузора).
З боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи висипання, кропив’янку, свербіж, ангіоневротичний набряк, ексфоліативний дерматит, анафілактичний шок, бронхоспазм.
З боку ШКТ: стимуляція секреції кислоти шлункового соку, біль у шлунку, зниження апетиту, діарея, атонія кишечнику, гастроезофагеальний рефлюкс, печія, загострення виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, нудота, блювання.
Метаболічні порушення: метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіперурикемія, гіперглікемія, порушення кислотно-лужної рівноваги крові, рабдоміоліз.
Місцеві реакції: реакції у місці введення (ущільнення, гіперемія, болючість).
Інші: підвищення температури тіла, озноб, гіперемія обличчя, відчуття жару, підвищена пітливість, слабкість, задишка.
перед введенням розчин необхідно нагріти до температури тіла.
З обережністю застосовувати при захворюваннях серцево-судинної системи, печінки, при вірусній інфекції, при тривалій гіпертермії, гіпертрофії передміхурової залози, тяжкій гіпоксії, цукровому діабеті, глаукомі, особам літнього віку (від 60 років).
З обережністю призначати препарат тільки у разі гострої потреби при порушенні функцій нирок, пацієнтам з виразка шлунка і дванадцятипалої кишки в анамнезі. Пацієнтам із судомними станами в анамнезі слід уникати застосування теофіліну і вдаватися до альтернативного лікування. Підвищеної уваги вимагає застосування препарату пацієнтам, які страждають безсонням.
Тютюнопаління і вживання алкоголю можуть призвести до підвищення кліренсу теофіліну і, відповідно, до зменшення його терапевтичного ефекту і необхідності застосування більш високих доз.
Гарячка, незалежно від причини її виникнення, може зменшити швидкість виведення теофіліну.
Теофілін може змінювати деякі лабораторні показники: збільшувати кількість жирних кислот і рівень катехоламінів у сечі.
Застосування у період вагітності і годування груддю. Препарат протипоказаний у період вагітності. При необхідності застосування препарату слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Враховуючи, що у чутливих хворих при застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (запаморочення, інші), у період застосування препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги.
під час лікування не слід вживати алкогольні напої, велику кількість їжі і напоїв, що містять метилксантин (кава, чай, какао, шоколад, кока-кола), споріднені з теофіліном препарати (кофеїн, теобромін, пентоксифілін), тому, що ці речовини можуть посилити стимулюючу дію теофіліну на центральну нервову систему.
Дія теофіліну може посилитися при одночасному застосуванні алопуринолу, ацикловіру, карбімазолу, зафірлукасту, циметидину, нізатидину, дисульфіраму, фенілбутазону, флувоксаміну, флуконазолу, фторхінолонів, фуросеміду, іміпенему, ізопреналіну, інтерферону альфа, ізоніазиду, антагоністів кальцію (верапаміл, ділтеазем), лінкоміцину, макролідів, аміодарону, мікселітину, метотрексату, парацетамолу, пентоксифіліну, пероральних контрацептивів, пробенециду, пропафенону, пропранололу, ранітидину, такрину, тіабендазолу, тиклопідину, вілоксазину або вакцини проти грипу. У пацієнтів, які паралельно з теофіліном приймають один або кілька із зазначених вище препаратів, треба контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові і зменшити дозу, якщо це необхідно.
Слід уникати комбінації теофіліну і флувоксаміну. У разі неможливості уникнути цієї комбінації пацієнтам необхідно приймати половину дози теофіліну та уважно контролювати плазмові концентрації останнього.
При одночасному прийомі ципрофлоксацину дозу теофіліну треба зменшити як мінімум на 60%, а при одночасному прийомі еноксацину – на 30%.
Ефект теофіліну може зменшитися при одночасному прийомі протиепілептичних засобів (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, примідону), барбітуратів (особливо фенобарбіталу і пентобарбіталу), аміноглутеміду, магнію гідроксиду, морацизину, рифампіцину, ритонавіру або сульфінпіразону. Ефект теофіліну може бути меншим також у курців. У пацієнтів, які одночасно з теофіліном приймають один або кілька із зазначених вище препаратів, треба контролювати концентрацію теофіліну в плазмі крові і коригувати дозу.
Слід уникати одночасного застосування теофіліну із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum).
Ефедрин посилює дію теофіліну.
Теофілін може посилити ефект агоністів бета-рецепторів, діуретиків і резерпіну. Теофілін може зменшити ефективність аденозину, літію карбонату і антагоністів β-рецепторів.
Треба уникати паралельного застосування теофіліну і антагоністів бета-рецепторів, оскільки теофілін може втратити свою ефективність.
З особливою обережністю слід застосовувати комбінації теофіліну і бензодіазепіну, галотану і ломустину. Наркоз галотаном може спричинити серйозні порушення серцевого ритму у пацієнтів, які приймають теофілін.
Одночасне застосування теофіліну з кетаміном може зменшити судомний поріг, з доксапрамом – спричинити стимуляцію ЦНС.
Під час лікування теофіліном може виникнути гіпокаліємія, особливо при комбінованому лікуванні агоністами β-рецепторів, тіазидними діуретиками, фуросемідом, кортикоїдами, а також при гіпоксемії; тому рекомендується періодично перевіряти рівень калію у плазмі крові.
Несумісність. Не застосовувати в одному шприці з іншими ін’єкційними лікарськими засобами, за винятком 0,9% розчину натрію хлориду, у зв’язку з фармацевтичною несумісністю. Препарат не можна застосовувати з розчинами глюкози, фруктози та левулози.
Потрібно враховувати рН розчинів, що застосовуються разом з еуфіліном – фармацевтично препарат несумісний із розчинами кислот.
при швидкому в/в введенні можливі судоми, аритмії, тяжка гіпотензія, стенокардія.
При концентраціях теофіліну у плазмі крові понад 20 мг/мл (110 мкмоль/л) спостерігаються нудота, блювання (неодноразове блювання, іноді з кров’ю, може призводити до дегідратації, діарея, збудження, тремор, АГ, гіпервентиляція, надшлуночкові та шлуночкові аритмії, артеріальна гіпотензія, судоми, метаболічні розлади (гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, гіперглікемія, метаболічний ацидоз, респіраторний алкалоз). Інші токсичні прояви включають деменцію, токсичний психоз, симптоми гострого панкреатиту, рабдоміоліз із нирковою недостатністю.
Лікування: залежить від вираженості симптомів та включає відміну препарату, корекцію гемодинаміки, стимуляцію виведення теофіліну з організму (форсований діурез, гемосорбція, плазмосорбція, гемодіаліз, перитонеальний діаліз), призначення симптоматичних засобів, оксигенотерапії, штучної вентиляції легенів. Для купірування судом слід застосовувати діазепам в/в. Застосування барбітуратів недоцільне. Слід уникати при шлуночкових аритміях застосування таких антиаритмічних препаратів, що мають просудомну дію, як лідокаїн, через ризик загострення судом.
Для ефективності та безпеки плазмову концентрацію препарату слід підтримувати у межах 10-15 мг/кг, при відсутності можливості визначення концентрації теофіліну у крові його добова доза не має перевищувати 10 мг/кг.
при температурі не вище 25 ºС. Не заморожувати.