САНДІМУН концентрат для приготування розчину для інфузій

Новартіс Фарма

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

конц. д/р-ну д/інф. 50 мг амп. 1 мл, № 10

Затверджено МОЗ Украiни від 2013-12-30 р. № 1166. Р.п. № UA/3165/02/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: циклоспорин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 50 мг циклоспорину;

допоміжні речовини: олія рицинова поліоксіетильована, етанол 94% м/м.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Імуносупресивні засоби. Інгібітори кальциневрину.

Код АТС

 L04A D01.

Клінічні харатеристики

Показання

Трансплантація солідних органів

  • Запобігання відторгненню трансплантованих нирок, печінки, серця, легенів, алотрансплантатів підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантата.
  • Лікування відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували інші препарати імуносупресивної дії.

Трансплантація кісткового мозку

  • Запобігання відторгненню трансплантата і реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) після пересадки кісткового мозку.
  • Лікування розвинутої РТПХ.

Протипоказання

Підвищена чутливість до циклоспорину або інших компонентів препарату, включаючи гіперчутливість до поліоксіетильованої рицинової олії.

Одночасне застосування такролімусу.

Одночасне застосування розувастатину.

Спосіб застосування та дози

Трансплантація солідних органів

Спочатку за 4–12 годин до проведення трансплантації препарат призначають одноразово перорально в дозі 10–15 мг/кг маси тіла. Як правило, застосування препарату слід продовжити в дозі 10–15 мг/кг/добу протягом 1–2 тижнів після проведення операції. Дозу препарату слід знижувати поступово до досягнення підтримуючої дози 2–6 мг/кг/добу. Дозу препарату необхідно відкоригувати шляхом контролю рівнів циклоспорину в крові та моніторингу функції нирок. У випадках, коли Сандімун застосовують у комбінації з іншими імуносупресивними препаратами (наприклад з кортикостероїдами або як частина потрійної або четверної лікарської терапії), можна застосовувати більш низькі дози препарату (наприклад 3–6 мг/кг/добу перорально як початкову терапію).

Застосування концентрату для приготування розчину для інфузій рекомендується пацієнтам з органною трансплантацією, які не в змозі приймати Сандімун перорально (наприклад, невдовзі після операції) або у яких всмоктування пероральних форм препарату може бути порушено під час епізодів шлунково-кишкових розладів. У таких випадках внутрішньовенна доза препарату становить одну третину від рекомендованої пероральної дози. Проте рекомендується, щоб пацієнти переходили на пероральний прийом препарату одразу, як тільки дозволять обставини.

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ)

Як правило, надається перевага застосуванню препарату Сандімун у вигляді концентрату для приготування розчину для інфузій, хоча препарат можна застосовувати в пероральних формах. Рекомендована доза для внутрішньовенного застосування препарату становить 3–5 мг/кг/добу, починаючи за день до проведення трансплантації, з подальшим застосуванням у найближчий післятрансплантаційний період впродовж терміну до двох тижнів до початку пероральної підтримуючої терапії.

Лікування препаратом Сандімун слід продовжувати, застосовуючи пероральні форми препарату в дозі 12,5 мг/кг/добу впродовж принаймні трьох, але переважно шести місяців, зменшуючи дозу до нульової. У деяких випадках через наявність порушень з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть знизити всмоктування препарату, пацієнтам можуть бути потрібні більш високі дози препарату для перорального застосування або внутрішньовенної інфузії. Якщо для ініціювання лікування застосовують пероральні форми препарату, рекомендована доза становить 12,5–15 мг/кг/добу, починаючи за день до проведення трансплантації.

У деяких випадках після відміни препарату Сандімун розвивається РТПХ, яка зазвичай минає після повторного призначення препарату. При лікуванні хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» легкого ступеня препарат слід застосовувати у низьких дозах.

Внутрішньовенне введення препарату

Внутрішньовенна доза препарату становить одну третину рекомендованої дози для перорального застосування у випадку, коли Сандімун вводиться внутрішньовенно.

Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, перед застосуванням слід розвести у співвідношенні 1:20–1:100 за допомогою фізіологічного розчину або 5% розчину глюкози та вводити внутрішьовенно повільно протягом 2–6 годин. Невикористаний приготований розчин через 24 години потрібно викинути.

Пацієнти літнього віку.

Досвід застосування Сандімуну пацієнтам літнього віку обмежений, але ні про які специфічні проблеми не повідомлялось після застосування препарату у рекомендованих дозах. Проте фактори, які іноді пов'язані з віком, зокрема порушення функції нирок, визначають необхідність проведення ретельного спостереження за такими пацієнтами та проведення корекції дози препарату.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів віком від 65 років становила 17,5%. Після трьох-чотирьох місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну в сироватці, що перевищує значення базової величини на 50% або більше.

Застосування дітям.

Досвід застосування препарату дітям обмежений. Були проведені дослідження застосування препарату за участю дітей віком від 1 року. Діти, можливо, більш схильні до затримки рідини, розвитку судом і артеріальної гіпертензії при застосуванні доз препарату, що вищі за максимальну рекомендовану дозу. Ці явища минають зі зниженням дози препарату.

Побічні реакції

Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування та змінюються залежно від дози. Спектр побічних ефектів у цілому однаковий при різних показаннях для застосування, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У хворих, які перенесли трансплантацію, у зв'язку з необхідністю застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями для застосування.

Порушення з боку імунної системи

Частота невідома: анафілактоїдні реакції можуть включати некардіогенний набряк легенів, що супроводжується гострим респіраторним дистрес-синдромом, задишкою, свистячим диханням, припливи крові до обличчя та верхньої частини грудної клітки, зміни показників артеріального тиску і тахікардію.

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій). Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які існували до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії, пов'язаної з поліомавірусом (PVAN), або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні, у тому числі летальні, випадки.

Доброякісні, злоякісні новоутворення та новоутворення невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи)

У пацієнтів, які приймають імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Побічні реакції, починаючи з більш поширених, класифіковано за частотою: дуже поширені — ≥1/10, поширені — від ≥ 1/100 до < 1/10, непоширені — від ≥1/1000 до < 1/100, рідко поширені — від ≥1/10000 до < 1/1000, дуже рідко поширені — < 1/10000, включаючи окремі повідомлення.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: непоширені — анемія, тромбоцитопенія; рідко поширені — мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром, лейкопенія, тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку метаболізму та живлення: дуже поширені — гіперліпідемія; поширені — анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко поширені — гіперглікемія.

З боку нервової системи: дуже поширені — тремор, головний біль, включаючи мігрень; поширені — парестезія; непоширені — ознаки енцефалопатії, такі як судоми, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка; рідко поширені — моторна полінейропатія; дуже рідко поширені — набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії, енцефалопатія, у тому числі синдром задньої оборотної енцефалопатії, сплутаність свідомості.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені — артеріальна гіпертензія, поширені — припливи.

З боку травної системи: поширені — нудота, блювання, болі в животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка; рідко поширені — панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: поширені — порушення функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже поширені — гірсутизм; поширені — гіпертрихоз, акне; непоширені — алергічний висип.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: поширені — м'язові спазми, міалгії; непоширені — м'язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже поширені — порушення функціонування нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко поширені — порушення менструального циклу, гінекомастія.

З боку організму в цілому: поширені — втомлюваність, пірексія; непоширені — набряки, збільшення маси тіла.

Інші небажані реакції, що були зареєстровані у період постмаркетингового застосування препарату

Були зареєстровані запитувані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували циклоспорин. У більшості випадків повідомлення стосувалися пацієнтів зі значимими супутніми захворюваннями, в основі яких лежать патологічні стани та інші супутні фактори, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне застосування лікарських засобів з гепатотоксичним потенціалом. Іноді повідомлялося про летальні наслідки, в основному у пацієнтів після проведення трансплантації.

Передозування

Симптоми. Даних щодо гострого передозування Сандімуну недостатньо. Клінічні наслідки перорального застосування циклоспорину в дозах до 10 г (близько 150 мг/кг) відносно незначні: наприклад, блювання, сонливість, головний біль, тахікардія та у деяких пацієнтів — порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості, які мали оборотний характер. Однак серйозні симптоми інтоксикації були зареєстровані після випадкового парентерального передозування циклоспорину у недоношених немовлят.

Лікування. За показаннями слід вжити загальних підтримуючих заходів та проводити симптоматичне лікування. У перші декілька годин після перорального прийому препарату може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться шляхом гемодіалізу і гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Особливості застосування

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід застосування Сандімуну вагітним жінкам поки що обмежений. Вагітні, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації із застосуванням циклоспорину або препаратів, що містять циклоспорин, повинні перебувати під наглядом спеціалістів у зв'язку з підвищеним ризиком передчасних пологів (< 37 тижнів).

Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком приблизно до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. У цих дітей спостерігалися нормальна функція нирок та артеріальний тиск.

Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися, Сандімун можна застосовувати при вагітності лише тоді, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Жінки, які застосовують Сандімун, не повинні годувати груддю.

Діти. Досвід застосування препарату дітям обмежений. Були проведені дослідження застосування препарату за участю дітей віком від 1 року. 

Сандімун можуть застосовувати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватне спостереження за хворим, включаючи регулярне повне обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників. Спостереження за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, у яких працює спеціально навчений медичний персонал та забезпечена наявність адекватних лабораторій та інших ресурсів. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо ведення хворого.

Щодо поліоксіетильованої рецинової олії, яка входить до складу Сандімуну, були описані випадки анафілактоїдних реакцій після внутрішньовенного застосування, які проявлялися припливами крові до обличчя та верхньої частини тулуба, некардіогенним набряком легень із гострим респіраторним дистрес-синдромом, задишкою та стридорним диханням, коливаннями артеріального тиску та тахікардією. Необхідно ретельно спостерігати за хворими, схильними до алергічних реакцій, а також хворими, яким раніше вводились шляхом внутрішньовенних інфузій або ін'єкцій препарати, що містять поліоксіетильовану рицинову олію (наприклад препарати, які містять Cremophor® EL). Хворі, які отримують Сандімун, концентрат для внутрішньовенного введення, повинні знаходитись під безперервним наглядом протягом перших 30 хв після початку інфузії та протягом подальшого введення препарату. При перших ознаках анафілактоїдної реакції інфузію потрібно припинити. Відповідні реанімаційні устаткування повинні бути доступними. Слід забезпечити наявність біля хворого водного розчину адреналіну 1:1000 та джерела кисню. Для профілактики анафілактоїдних реакцій можна застосовувати антигістамінні препарати (блокатори Н1— та Н2-рецепторів) перед внутрішньовенною інфузією Сандімуну.

Як і інші імунодепресанти, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Підвищений ризик скоріше пов'язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням специфічних агентів.

Таким чином, план лікування, що містить декілька імуносупресивних препаратів (включаючи циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних захворювань та пухлин солідних органів, деякі з яких, як повідомлялося, були летальними.

Через потенційний ризик виникнення злоякісних змін шкіри пацієнти, які отримують лікування препаратом Сандімун, повинні бути попереджені про шкідливість надмірного перебування на сонці без належного захисту та не повинні одночасно отримувати терапію із застосуванням ультрафіолетового випромінювання типу В або терапію PUVA.

Як і у разі застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину провокує у пацієнтів розвиток різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто за участю опортуністичних патогенів.

У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов'язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема БК-вірусної нефропатії (BKVN), або прогресуючої мультифокальної лєйкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Ці захворювання часто вторинні відносно до високого рівня загальної імуносупресії і повинні розглядатися в диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів з погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні, у тому числі летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо щодо пацієнтів, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Протягом перших декількох тижнів терапії Сандімуном може виникнути часте і потенційно небезпечне ускладнення — підвищення рівня креатиніну і сечовини у сироватці. Ці функціональні зміни минущі і залежать від дози, звичайно реагують на зниження дози. При тривалому лікуванні в деяких хворих можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад інтерстиціального фіброзу), які у пацієнтів з нирковими трансплантатами слід відрізняти від змін при хронічному відторгненні.

Сандімун може спричинити дозозалежне оборотне підвищення рівня білірубіну сироватки і рідко — ферментів печінки. Існують запитувані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ушкодження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, що може призвести до летальних наслідків, у пацієнтів, яким застосовували циклоспорин. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із супутніми захворюваннями, основними станами та сприяючими факторами, включаючи інфекційні ускладнення та одночасно застосовані препарати з гепатотоксичним потенціалом. Іноді повідомлялося про летальні наслідки, особливо у пацієнтів після трансплантації. Необхідне пильне спостереження за показниками функції нирок і печінки. У разі відхилень цих показників від норми може бути необхідним зниження дози.

У реципієнтів ниркового трансплантата, які отримують лікування препаратом Сандімун, час проведення перфузії з використанням автоматизованої системи протягом періодубільше 24 годин та проведення реанастамозу протягом періоду більше 45 хвилин можуть істотно вплинути на функції трансплантата. Обидва ці фактори, вірогідно, збільшують частоту випадків гострого канальцієвого некрозу.

У разі терапії Сандімуном пацієнтів літнього віку слід ретельно спостерігати за показниками функціонування нирок.

Для моніторування рівнів циклоспорину у цільній крові віддають перевагу використанню специфічних моноклональних антитіл (вимірювання кількості незміненого препарату). Можна використати метод ВЕРХВТ (високоефективна рідинна хроматографія високого тиску), за допомогою якого також вимірюється концентрація незміненої речовини. Якщо використовується плазма або сироватка, слід дотримуватися стандартної методики сепарації (час і температура). Для початкового моніторування концентрації циклоспорину у хворих з трансплантованою печінкою можна використовувати як специфічні моноклональні антитіла, так і паралельні визначення з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл, щоб досягти дози, яка забезпечує адекватну імуносупресію.

Також потрібно пам'ятати, що концентрація циклоспорину у крові, плазмі крові або сироватці крові є тільки одним із багатьох чинників, які впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації щодо призначення лікування в контексті цілого ряду інших клінічних і лабораторних параметрів.

При лікуванні циклоспорином треба регулярно контролювати артеріальний тиск, у разі його підвищення треба призначати відповідну антигіпертензивну терапію.

У поодиноких випадках застосування Сандімуну може незначно та оборотно підвищувати показники ліпідів сироватки, тому рекомендується визначати рівні ліпідів до початку лікування та через один місяць після початку терапії. У разі підвищення рівня ліпідів слід призначити дієту зі зниженим вмістом жиру та зменшити дозу циклоспорину.

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією. Також з обережністю призначають циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (зокрема калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, які містять калій, або якщо пацієнти знаходяться на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Циклоспорин підвищує кліренс магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційний період. Контроль за рівнем магнію сироватки рекомендований у перитрансплантаційний період відносно виникнення неврологічних симптомів. За необхідності слід призначати препарати магнію.

Потрібно дотримуватись обережності при лікуванні хворих з гіперурикемією.

Протягом лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною, а застосування живих атенуйованих вакцин слід уникати.

Обережності слід дотримуватися при одночасному призначенні лерканідипіну та циклоспорину.

Застосування циклоспорину може призводити до збільшення в крові рівнів одночасно застосовуваних препаратів, які є субстратами Р-глікопротеїну (Pgp), таких як аліскірен.

Застосування циклоспорину може підвищувати ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнти з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску повинні бути обстежені, і у разі діагностування доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії застосування циклоспорину таким пацієнтам слід відмінити через можливість ризику стійкої втрати зору.

Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, містить 34,4% етанолу. У 100 мг дози концентрату препарату Сандімун міститься 556 мг етанолу, що також еквівалентно приблизно 15 мл пива або 5 мл вина. Це може завдати шкоди хворим на алкоголізм, також це слід взяти до уваги при призначенні препарату вагітним або жінкам, які годують груддю, пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією або при призначенні препарату дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами невідомий.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії з їжею

Повідомлялося, що одночасне вживання грейпфрутового соку призводить до підвищення біодоступності циклоспорину.

Міжлікарські взаємодії

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину в плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукції ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферментів цитохрому CYP3A4. Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, а також перешкоджає функції транспортування П-глікопротеїном багатьох лікарських засобів, що може підвищувати рівень вмісту в плазмі супутніх медикаментів, що є субстратами для цього ферменту та/або ним переносяться.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин при його внутрішньовенному введенні; рифампіцин, октреотид; пробукол; орлістат; препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum); тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину: деякі антибіотики-макроліди (в основному еритроміцин, азитроміцин і кларитроміцин); кетоконазол, флуконазол, ітраконазол; вориконазол; дилтіазем, никардипін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холієва кислота і її похідні, інгібітори утворення протеази: іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Інші значущі взаємодії

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Сандімуну і препаратів, що чинять нефротоксичну дію, наприклад аміноглікозидів (гентаміцину, тобраміцину), амфотерицину В, ципрофлоксацину, ванкоміцину, триметоприму з сульфаметоксазолом; нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі диклофенаку, напроксену, суліндаку); мелфалану, гістамінних антагоністів Н2-рецепторів (наприклад циметидину, ранітидину); метотрексату. Одночасний прийом із такролімусом підвищує ризик нефротоксичності, тому його слід уникати.

Поєднане застосування ніфедипіну і циклоспорину може спричинити більш виражену гіперплазію ясен, ніж при монотерапії циклоспорином.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну значення AUC лерканідипіну зростає втричі, значення AUC циклоспорину — на 21%. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину та лерканідипіну.

Циклоспорин є сильнодіючим інгібітором Р-глікопротеїну і може збільшувати в крові рівні одночасно застосовуваних препаратів, які є субстратами Р-глікопротеїну, таких як аліскірен. Після одночасного застосування циклоспорину та аліскірену Cmax аліскірену збільшувалася приблизно в 2,5 раза, а AUC — приблизно в 5 разів. Однак, фармакокінетичний профіль циклоспорину істотно не змінювався. Рекомендується проявляти обережність при одночасному застосуванні циклоспорину разом з аліскіреном.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком порушення функції нирок, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що зростання біодоступності спричинене зниженням ефекту першого проходження диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та нестероїдних протизапальних препаратів, які мають низький ефект першого проходження (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов'язане зі зростанням їх біодоступності.

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може підсилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину з подальшим зниженням дози або відміною препарату.

При застосуванні циклоспорину пацієнтам, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та рідко — флувастатин, під час проведення постмаркетингових досліджень та згідно з літературними даними повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, яка включала біль у м'язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином доза цих статинів повинна бути зменшена відповідно до вказівок, що наведені у відповідній інформації про призначення. Терапія статинами може бути тимчасово відмінена або призупинена у пацієнтів з ознаками або симптомами міопатії або у пацієнтів з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Застосування розувастатину разом з циклоспорином особливо протипоказано.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося в ході досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрації еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, оскільки це може призвести до значного збільшення рівнів калію у сироватці крові.

Циклоспорин може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Рекомендації

У разі необхідності терапії попри потенційну взаємодію з циклоспорином, слід дотримуватись таких рекомендацій:

  • під час застосування ліків, які спричинюють нефротоксичний синергізм, потрібно уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну сироватки). У разі недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно з циклоспорином, потрібно негайно відкоригувати або відмінити з подальшим призначенням альтернативного лікування;
  • існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантатів спостерігається порушення функції нирок (з відповідним збільшенням рівнів креатиніну у сироватці крові), що має оборотний характер і виникає після одночасного застосування препарату з похідними фіброєвої кислоти (наприклад безафібратом, фенофібратом). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У разі значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію;
  • препарати, які зменшують або збільшують біодоступність циклоспорину: реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові; у разі необхідності дозу циклоспорину потрібно скоригувати, зокрема на початку лікування та під час відміни одночасно застосовуваного препарату. При показаннях, не пов'язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв'язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. У разі одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівні циклоспорину у крові, більш важливе значення може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів, що виникають у результаті застосування циклоспорину, ніж визначення рівнів циклоспорину у крові;
  • одночасного застосування ніфедипіну слід уникати пацієнтам, у яких як побічний ефект на застосування циклоспорину розвивається гіперплазія ясен;
  • нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад диклофенак) потрібно призначати в менших дозах, ніж хворим, які не застосовують циклоспорин. Коли диклофенак застосовують одночасно з циклоспорином, дозу диклофенаку слід зменшити приблизно наполовину;
  • у разі призначення дигоксину, колхіцину або інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (статинів) одночасно з циклоспорином слід контролювати клінічне виникнення показників токсичних проявів цих препаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відмінити у разі цих токсичних проявів.

Одночасне застосування босентану та циклоспорину у здорових добровольців призвело до збільшення рівня експозиції босентану приблизно у 2 рази та до зниження експозиції циклоспорину на 35%.

Багаторазове одночасне застосування амбрисентану та циклоспорину у здорових добровольців призвело до збільшення рівня експозиції амбрисентану приблизно у 2 рази та до незначного збільшення експозиції циклоспорину (приблизно на 10%).

Значне збільшення експозиції антрациклинових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону і даунорубіцину) спостерігалося в онкологічно хворих, які одночасно внутрішньовенно застосовували антрациклінові антибіотики та циклоспорин у високих дозах.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) є циклічним поліпептидом, що має імуносупресивні властивості. Циклоспорин А пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну гіперчутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, розвиток РТПХ і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 або фактор росту Т-лімфоцитів. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу.

У пацієнтів, які застосовували циклоспорин для профілактики і лікування відторгнення трансплантата, а також РТПХ, алогенна трансплантація солідних органів і кісткового мозку були проведені успішно. Циклоспорин застосовувався як у HCV-позитивних, так і HCV-негативних реципієнтів печінкового трансплантата. Значний позитивний вплив у результаті лікування циклоспорином також спостерігався у пацієнтів з тяжкими формами псоріазу, атопічного дерматиту і ревматоїдного артриту, захворювань, які можуть розглядатися як такі, що мають імунологічний механізм походження.

Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.

Фармакокінетика. Сандімун, концентрат для розчину для інфузій, продемонстрував біоеквівалентність Сандімуну, розчину оральному.

Абсолютна біодоступність у рівноважному стані становить 25–50%, а пік концентрації у крові досягається в межах 1–6 годин.

Циклоспорин А розподіляється більшою мірою поза кров'яним руслом. У крові 33–47% циклоспорину знаходяться у плазмі, 4–9% — у лімфоцитах, 5–12% — у гранулоцитах і 41–58% — в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90%.

Циклоспорин значною мірою зазнає біотрансформації, внаслідок чого утворюються приблизно 15 метаболітів, немає одного головного метаболічного шляху. Препарат виводиться переважно з жовчю і тільки 6% прийнятої перорально дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться лише 0,1%).

Величина кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину становить 19 годин, незалежно від дози і шляху введення.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: вміст ампули — прозора, коричнево-жовта, масляниста рідина.

Несумісність

Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, містить поліоксіетильовану рицинову олію, що може стати причиною десорбції фталатів при взаємодії з ПВХ. Тому, якщо це можливо, для інфузійних розчинів рекомендується використовувати скляні контейнери. Пластикові флакони слід використовувати, тільки якщо вони відповідають вимогам, що пред'являються до «Стерильних пластикових контейнерів, призначених для зберігання людської крові та її компонентів». Якщо для інфузійних розчинів використовуються пакети з полівінілхлориду, то вони повинні відповідати вимогам, що пред'являються до «Порожніх стерильних контейнерів з полі (вінілхлориду), призначених для зберігання людської крові та її компонентів» діючої Європейської Фармакопеї. Контейнери та пробки повинні бути вільні від силіконового масла і жирових речовин.

Термін придатності 

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка

. По 1 мл в ампулі, по 10 ампул в упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Місцезнаходження

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Дата додавання: 16.05.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій