• Кабинет
  • ОРУНГАЛ® (ORUNGAL®)

    Джонсон і Джонсон Україна

    Склад і форма випуску

    капсули 100 мг, № 15, 28Ціни в аптеках
    Ітраконазол
    100 мг
    № UA/2415/02/01 від 26.04.2019
    B За рецептом
    розчин оральний 10 мг/мл флакон 150 мл з дозатором, № 1Ціни в аптеках
    Ітраконазол
    10 мг/мл
    № UA/2415/01/01 від 06.02.2020
    B За рецептом

    Інструкція

    ІНСТРУКЦІЯ

    для медичного застосування лікарського засобу

    Склад:

    діюча речовина: itraconazole;

    1 капсула містить ітраконазолу 100 мг;

    допоміжні речовини: сахароза, гіпромелоза та макрогол 20 000;

    оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), еритрозин (Е 127), желатин.

    Лікарська форма.

    Капсули.

    Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що складаються з прозорого корпусу рожевого кольору і непрозорої синьої кришечки. Вміст капсул — гранули кремового або майже білого кольору.

    Фармакотерапевтична група.

    Протигрибкові препарати для системного застосування. Похідні тріазолу. Ітраконазол.

    Код АТХ J02A С02.

    Фармакологічні властивості.

    Фармакодинаміка.

    Ітраконазол — похідна тріазолу, що має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

    Стосовно ітраконазолу граничні значення були встановлені лише для Candida spp. У разі поверхневих мікотичних інфекцій (CLSI M27-A2, граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI: чутливі ≤0,125; чутливі дозо-залежні 0,25–0,5 та резистентні ≥1 мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибів.

    Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. Це, зокрема: дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

    Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.

    Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

    Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми включають надмірну експресію ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів. Повідомлялося про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

    Фармакокінетика.

    Загальні фармакокінетичні характеристики.

    Пікова концентрація у плазмі крові після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродовж 15 днів зі значеннями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34–42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

    Абсорбція.

    Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягається впродовж 2–5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55%. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при прийомі препарату відразу після вживання висококалорійної їжі.

    Абсорбція ітраконазолу в капсулах знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунку, пацієнтів, які застосовують препарати — супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо капсули Орунгал® застосовують з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад недієтичною колою). При застосуванні разової дози 200 мг лікарського засобу Орунгал® натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н2-рецепторів, абсорбція ітраконазолу була зіставною з такою після застосування капсул Орунгал® окремо.

    Концентрація ітраконазолу після застосування у лікарській формі капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

    Розподіл.

    Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми (99,8%), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2% ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищі за концентрації у плазмі. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинно-мозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинномозковій рідині.

    Біотрансформація.

    Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 — головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідроксіітраконазол, який має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідроксіітраконазолу в плазмі приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.

    Виведення.

    Приблизно 35% ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54% — з калом впродовж 1 тижня після застосування дози орального розчину. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксіітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1% дози. Виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18%.

    Особливі категорії пацієнтів.

    Печінкова недостатність.

    Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлено статистично важливе зменшення середнього значення Cmax (47%) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±17 проти 16±5 годин) у пацієнтів з цирозом порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальні концентрації ітраконазолу, на основі AUC, були зіставними в обох групах.

    Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам з цирозом.

    Ниркова недостатність.

    Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтами з порушеннями функцій нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу

    (4 капсули по 50 мг) було проведено за участю 3 груп пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=7, гемодіаліз: n=7, тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n=5). У пацієнтів з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м2 концентрація на основі AUC була дещо нижчою порівняно з параметрами у здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, Cmax, AUC0–8h). Плазмові концентрації в часових профілях показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх 3 групах.

    Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 5079 мл/хв), помірними (CrCl 2049 мл/хв) та тяжкими (CrCl <20 мл/хв) порушеннями функцій нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 4249 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальні концентрації ітраконазолу на основі AUC були знижені у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок (на 30% та 40% відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.

    Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксіітраконазолу.

    Діти.

    Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження за участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози із застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування — 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу і загального кліренсу від віку пацієнта, проте був помічений слабкий зв’язок між віком пацієнта, об’ємом розподілу, Cmax та кінцевим виведенням ітраконазолу. Уявний кліренс та об’єм розподілу залежали від маси тіла пацієнта.

    Клінічні характеристики.

    Показання.

    • Вульвовагінальний кандидоз;
    • висівкоподібний лишай;
    • дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;
    • орофарингеальний кандидоз;
    • оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;
    • гістоплазмоз;
    • системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю препарату):
    • аспергільоз та кандидоз;
    • криптококоз (у т.ч. криптококовий менінгіт): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи;
    • підтримувальна терапія у пацієнтів зі СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

    Орунгал® також призначають для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

    Протипоказання.

    Капсули Орунгал® протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

    Протипоказано одночасне застосування Орунгалу® та субстратів CYP3A4. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до посилення або пролонгації терапевтичних та побічних реакцій і станів, що можуть потенційно загрожувати життю. Наприклад, збільшені концентрації цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QТ та вентрикулярних тахіаритмій, зокрема до тріпотіння-мерехтіння шлуночків, аритмії з потенційним летальним наслідком. Дані лікарські засоби перелічені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

    Протипоказано застосування капсул Орунгал® пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю (див. розділ «Особливості застосування»).

    Не слід застосовувати капсули Орунгал® під час вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю вагітної (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування капсулами Орунгал®, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та

    P-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щодо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз.

    Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

    Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунку (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, або супресори виділення кислоти, такі як антагоністи H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу:

    • при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, капсули Орунгал® слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола;
    • лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприклад алюмінію гідроксид), слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування капсул Орунгал®;
    • слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.

    Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксіітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські засоби включають:

    • антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також див. підрозділ «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;
    • протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;
    • противірусні: ефавіренц, невірапін.

    Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2 тижні до, протягом та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

    Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

    Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

    • антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;
    • противірусні: дарунавір, потенційований ритонавіром, фосампренавір, потенційований ритонавіром, індинавір, ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»).

    Ці препарати слід застосовувати з обережністю при одночасному застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно розвитку симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

    Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол

    Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксіітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказано одночасне призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Пацієнтам із цирозом печінки або пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміняти препарату слід поступово. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

    Супутні лікарські засоби згруповано у такі категорії:

    Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

    Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу в плазмі крові.

    Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

    Таблиця 1

    Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом та рекомендації щодо застосування

    Клас лікарських засобів Протипоказано Не рекомендовано Застосовувати з обережністю
    Альфа-блокатори   Тамсулозин  
    Анальгетичні Левацетилметадол (левометадил), метадон Фентаніл Альфентаніл, бупренорфін (для внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон
    Антиаритмічні Дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин   Дигоксин
    Антибактеріальні   Рифабутина  
    Антикоагулянти та антитромбоцитарні   Ривароксабан Кумарини, цилостазол, дабігатран
    Протисудомні   Карбамазепіна  
    Протидіабетичні     Репаглінід, саксагліптин
    Антигельмінтні та протипротозойні Галофантрин   Празиквантел
    Антигістамінні Астемізол, мізоластин, терфенадин   Ебастин
    Проти мігрені Алкалоїди ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін)   Елетриптан
    Антинеопластичні Іринотекан Дасатиніб, нілотиніб, трабектедин Бортезоміб, бусульфан, доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди барвінку
    Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні Луразидон, мідазолам (для перорального застосування), пімозид, сертиндол, триазолам   Альпразолам, арипіпразол, бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон
    Противірусні     Маравірок, індинавірb, ритонавірb, саквінавір
    Бета-блокатори     Надолол
    Блокатори кальцієвих каналів Бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін   Інші дигідропіридини, у т.ч. верапаміл
    Засоби, що впливають на серцево-судинну систему Івабрадин, ранолазин Аліскірен  
    Діуретики Еплеренон    
    Засоби, що впливають на шлунково-кишковий тракт Цизаприд   Апрепітант, домперидон
    Імуносупресори   Еверолімус Будесонід, циклесонід, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відомий як сиролімус), такролімус, темсиролімус
    Засоби, які регулюють рівень ліпідів Ловастатин, симвастатин   Аторвастатин
    Засоби, які впливають на дихальну систему   Сальметерол  
    Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні та інші антидепресанти     Ребоксетин
    Засоби, які впливають на сечовидільну систему   Варденафіл Фезотеродин, імідафенацин, силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин
    Інші Колхіцин пацієнтам

    з порушеннями функцій нирок та печінки

    Колхіцин Алітретиноїн (для перорального застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан

    a Також див. «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

    b Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

    Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол.

    Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід призначати з обережністю при одночасному застосуванні ітраконазолу та контролювати терапевтичну і побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

    Діти.

    Дослідження щодо лікарської взаємодії проводилися тільки з участю дорослих.

    Особливості застосування.

    Перехресна гіперчутливість.

    Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні капсул Орунгал® пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

    Вплив на серце.

    У дослідженнях препарату Орунгал® для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

    Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням Орунгалу®. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж у разі застосування меншої добової дози. Отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

    Препарат не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з її наявністю в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори, як тяжкість діагнозу, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза), а також індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, зокрема хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про симптоми застійної серцевої недостатності, лікування потрібно проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату Орунгал® необхідно припинити.

    Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Вплив на печінку

    При застосуванні капсул Орунгал® дуже рідко повідомлялося про тяжку гепатотоксичність, у т.ч. гостру печінкову недостатність з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігались протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають Орунгал®. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у разі появи симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції.

    Дані щодо застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб даній категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про лікування іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, хворих на цироз, яким застосовували одноразові дози капсул ітраконазолу.

    Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів лікування розпочинають тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг функцій печінки.

    Зниження кислотності шлунку.

    При зниженій кислотності шлунку абсорбція ітраконазолу з капсул Орунгал® погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунку, спричиненою хворобою (наприклад ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності), рекомендовано приймати капсули Орунгал® з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад з недієтичною колою) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід вести моніторинг протигрибкової активності та збільшити дозу ітраконазолу за необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Пацієнти літнього віку.

    Клінічні дані щодо застосування капсул Орунгал® пацієнтам літнього віку обмежені. Капсули Орунгал® не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування не переважає потенційний ризик.

    Порушення функції печінки.

    Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів.

    Порушення функції нирок.

    Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів та розглянути питання щодо коригування дози.

    Втрата слуху.

    Повідомлялося про випадки тимчасової чи стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

    Пацієнти з імунною недостатністю.

    У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу з капсул Орунгал® може бути знижена.

    Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю.

    Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») капсули Орунгал® не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.

    Пацієнти, хворі на СНІД.

    Для пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний чи неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримувального лікування.

    Нейропатія.

    При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням капсул Орунгал®, слід припинити прийом препарату.

    Розлади вуглеводного обміну.

    Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози чи сахаразо-ізомальтазною недостатністю не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

    Перехресна резистентність.

    Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які викликають захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування капсулами Орунгал®.

    Взаємозамінність.

    Не рекомендується взаємно замінювати лікарські засоби Орунгал®, капсули, та Орунгал®, розчин оральний, оскільки при пероральному застосуванні однакових доз біодоступність розчину орального є вищою.

    Потенціал взаємодії.

    Одночасне застосування ітраконазолу та певних лікарських засобів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або раптового летального наслідку. Лікарські засоби, які протипоказано, не рекомендовано або рекомендовано застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом, наведені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Вагітність.

    Орунгал® не слід призначати вагітним, окрім станів, що загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

    У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

    Дані щодо застосування препарату Орунгал® у період вагітності обмежені. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки аномалій розвитку, такі як вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із капсулами Орунгал® не був встановлений.

    Епідеміологічні дані щодо впливу препарату Орунгал® на жінок у першому триместрі вагітності (застосовували препарат переважно для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з такими у жінок, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

    Жінки репродуктивного віку.

    Жінкам репродуктивного віку, які приймають капсули Орунгал®, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

    Період годування груддю.

    Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом Орунгал® для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

    Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

    Спосіб застосування та дози.

    Капсули Орунгал® застосовувати перорально відразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.

    Таблиця 2

    Схеми лікування дорослих для кожного показання:

    Показання для застосування Доза Тривалість Примітки
    Вульвовагінальний кандидоз 200 мг 2 рази на добу 1 день  
    Висівкоподібний лишай 200 мг 1 раз на добу 7 днів  
    Паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба 100 мг 1 раз на добу 15 днів  
    200 мг 1 раз на добу 7 днів  
    Дерматофітія стоп, дерматофітія кистей рук 100 мг 1 раз на добу 30 днів  
    Орофарингеальні кандидози 100 мг 1 раз на добу 15 днів Слід збільшити дозу до 200 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів пацієнтам із нейтропенією або СНІДом через порушення абсорбції препарату в цих пацієнтів.
    Оніхомікози (ураження нігтьових пластинок на пальцях ніг як з ураженням нігтів на руках, так і без нього) 200 мг 1 раз на добу 3 місяці  
    Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1–4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів та через

    6–9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизових оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.

    Тривалість лікування системних грибкових уражень потрібно коригувати залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію.

    Таблиця 3

    Системні мікози
    Показання для застосування Дозування1 Примітки
    Аспергільоз 200 мг 1 раз на добу Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у разі інвазивного або дисемінованого захворювання
    Кандидоз 100–200 мг 1 раз на добу Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у разі інвазивного або дисемінованого захворювання
    Криптококоз (без ознак менінгіту) 200 мг 1 раз на добу  
    Криптококовий менінгіт 200 мг 2 рази на добу Підтримувальна терапія (див. розділ «Особливості застосування»).
    Гістоплазмоз від 200 мг 1 раз на добу до 200 мг 2 рази на добу  
    Підтримувальне лікування пацієнтів із СНІДом 200 мг 1 раз на добу Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
    Профілактика

    у пацієнтів

    з нейтропенією

    200 мг 1 раз на добу Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
    1 Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді. Порушення абсорбції у пацієнтів зі СНІДом та з нейтропенією може призвести до низької концентрації ітраконазолу в крові та зниження ефективності. У таких випадках рекомендується моніторинг рівня ітраконазолу в крові та за необхідності збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу.

    Пацієнти літнього віку.

    Застосування Орунгалу® пацієнтам літнього віку не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

    Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

    Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій нирок обмежені. Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.

    Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

    Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

    Діти.

    Застосування Орунгалу® дітям не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

    Передозування.

    Загалом побічні реакції, про які повідомлялося у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»).

    У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

    Побічні реакції.

    Найчастішими побічними реакціями при застосуванні капсул Орунгал®, про які повідомлялося у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були серйозні алергічні реакції, серцева недостатність/застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри. Частота побічних реакції та інші побічні реакції наведені нижче.

    Про побічні реакції, наведені нижче, повідомлялося у ході відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань капсул Орунгал® з участю 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.

    Побічні реакції , наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

    Інфекції та інвазії:

    нечасто — синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

    З боку крові та лімфатичної системи:

    рідко — лейкопенія.

    З боку імунної системи:

    нечасто — гіперчутливість*;

    рідко — сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

    З боку метаболізму:

    рідко — гіпертригліцеридемія.

    З боку нервової системи:

    часто — головний біль;

    рідко — парестезія, гіпоестезія, дисгевзія.

    З боку органів зору:

    рідко — порушення зору (у т.ч. диплопія та помутніння зору).

    З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

    рідко — тимчасова чи стійка втрата слуху, шум у вухах.

    З боку серця:

    невідомо — застійна серцева недостатність*.

    З боку дихальної системи:

    рідко — диспное.

    З боку травної системи:

    часто — біль у животі, нудота;

    нечасто — діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм;

    рідко — панкреатит.

    З боку гепатобіліарної системи:

    нечасто — порушення функцій печінки;

    рідко — тяжка гепатотоксичність (у т.ч. декілька випадків тяжкої гострої печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія.

    З боку шкіри та підшкірної клітковини:

    нечасто — кропив’янка, висипання, свербіж;

    рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, світлочутливість.

    З боку сечовидільної системи:

    рідко — полакіурія.

    З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

    нечасто — розлади менструального циклу;

    невідомо — еректильна дисфункція.

    Загальні розлади:

    нечасто — набряки.

    Лабораторні дослідження:

    рідко — підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.

    * див. розділ «Особливості застосування».

    Опис окремих побічних реакцій.

    Нижче наведено побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомлялося у ході клінічних досліджень Орунгалу®, розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.

    З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

    З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

    З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

    З боку психіки: сплутаність свідомості.

    З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість, тремор.

    З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

    З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

    З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

    З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.

    З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

    З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

    З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

    З боку сечовидільної системи: порушення функцій нирок, нетримання сечі.

    Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

    Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення в результатах аналізу сечі.

    Діти.

    Безпека застосування капсул Орунгал® досліджувалася за участю 165 педіатричних пацієнтів віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул Орунгал® для лікування грибкових інфекцій, були зібрані дані з безпеки.

    На основі зведених даних з безпеки, отриманих у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомлялося, у дітей були: головний біль (3,0%), блювання (3,0%), біль у животі (2,4%), діарея (2,4%), порушення функцій печінки (1,2%), артеріальна гіпотензія (1,2%), нудота (1,2%) та кропив’янка (1,2%). Загалом профіль побічних реакцій є схожим з таким у дорослих, проте частота їх виникнення є вищою у дітей.

    Термін придатності.

    3 роки.

    Умови зберігання.

    Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

    Упаковка.

    По 4 капсули в блістері, по 7 блістерів у картонній коробці або по 5 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

    Категорія відпуску.

    За рецептом.

    Виробник.

    Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

    Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

    Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.

    ІНСТРУКЦІЯ

    для медичного застосування лікарського засобу

    ОРУНГАЛ®

    (ORUNGAL®)

    Склад:

    діюча речовина: itraconazole;

    1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;

    допоміжні речовини: циклодекстрини, кислота хлористоводнева концентрована, пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахарин натрію, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.

    Лікарська форма.

    Розчин оральний.

    Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.

    Фармакотерапевтична група.

    Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Ітраконазол.

    Код АТХ J02A C02.

    Фармакологічні властивості.

    Фармакодинаміка.

    Механізм дії

    Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу ергостеролу клітинами грибів та, як наслідок, до порушення синтезу клітинних мембран грибів.

    Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки

    Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складний через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.

    Механізм резистентності

    Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Описаними механізмами є:

    • надмірна експресія гена ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
    • точкові мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
    • надмірна експресія переносника лікарського засобу, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);
    • перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів.

    Контрольна точка

    Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів за допомогою методів EUCAST.

    З використанням методів CLSI контрольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих інфекцій слизових оболонок. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤ 0,125 мг/л та резистентний ≥ 1 мг/л.

    Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, місцева інформація щодо резистентності є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрібна порада експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату щонайменше при деяких видах інфекцій є сумнівною.

    In vitro чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та поживного середовища, яке використовується. З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватися. Чутливість ґрунтується на MIC90 < 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.

    Чутливі види
    Aspergillus spp.2
    Blastomyces dermatitidis1
    Candida albicans
    Candida parapsilosis
    Candida tropicalis
    Cladosporium spp.
    Coccidioides immitis1
    Cryptococcus neoformans
    Epidermophyton floccosum
    Fonsecaea spp. 1
    Geotrichum spp.
    Histoplasma spp.
    Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.
    Microsporum spp.
    Paracoccidioides brasiliensis1
    Penicillium marneffei1
    Pseudallescheria boydii
    Sporothrix schenckii
    Trichophyton spp.
    Trichosporon spp.
    Види, для яких набута резистентність може бути проблемною
    Candida glabrata3
    Candida krusei
    Candida tropicalis3
    Резистентні організми
    Absidia spp.
    Fusarium spp.
    Mucor spp.
    Rhizomucor spp.
    Rhizopus spp.
    Scedosporium proliferans
    Scopulariopsis spp.

    1 Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з подорожі, крім подорожей Європою.

    2 Були повідомлення про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

    3 Природна проміжна чутливість.

    Діти

    Переносимість та безпека перорального розчину ітраконазолу досліджувались як профілактика грибкових інфекцій у 103 пацієнтів віком від 0 до 14 років (медіана віку — 5 років) у III фазі відкритого неконтрольованого дослідження. Більшість пацієнтів (78%) проходили алогенну трансплантацію кісткового мозку внаслідок злоякісних захворювань крові. Всі пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на добу за один чи декілька прийомів. Згідно з дизайном досліджень, ніяких офіційних висновків щодо отриманої ефективності не було зроблено. Найчастішими побічними реакціями були блювання, порушення функцій печінки та біль у животі.

    Фармакокінетика.

    Загальна фармакокінетична характеристика

    Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається протягом 2,5 години після прийому перорального розчину. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол накопичується в плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями Cmax і AUC, що у 4–7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна Cmax приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального застосування 200 мг один раз на добу. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай становить від 16 до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34–42 годин при багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу в плазмі зменшується до рівня, який майже неможливо виявити, протягом 7–14 днів залежно від дози і тривалості лікування. Середній загальний кліренс плазми після внутрішньовенного введення ітраконазолу становить 278 мл/хв. Кліренс ітраконазолу зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.

    Абсорбція

    Ітраконазол швидко абсорбується після прийому перорального розчину. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі застосування препарату після вживання їжі становить приблизно 55% і збільшується на 30% після прийому орального розчину Орунгал® натще. Експозиція ітраконазолу в плазмі при застосуванні перорального розчину вища, ніж при застосуванні капсул у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

    Розподіл

    Більша частина ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8%), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2% ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв’язаному стані. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), що дає змогу припустити його значний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищими, ніж відповідні концентрації у плазмі крові, а накопичення у кератинових тканинах, зокрема шкірі, — в 4 рази вищими. Концентрації в спинномозковій рідині набагато нижчі, ніж у плазмі, проте ефективність щодо інфекцій спинномозкової рідини була продемонстрована.

    Біотрансформація

    Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro чинить протигрибкову дію, порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівень гідроксиітраконазолу у плазмі крові був майже у 2 рази вищий, ніж відповідний рівень ітраконазолу.

    Виведення

    Ітраконазол виводиться з організму головним чином у вигляді неактивних метаболітів із сечею (35%) та калом (54%) протягом одного тижня після перорального застосування. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1% від внутрішньовенно введеної дози. Після перорального застосування дози з радіоактивною міткою виведення ітраконазолу у незміненому вигляді з калом становило від 3% до 18% дози. Перерозподіл ітраконазолу з кератинових тканин є несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з епідермальною регенерацією. На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де ітраконазол може бути виявлений через 1 тиждень після початку лікування, — протягом не менше 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.

    Особливі категорії пацієнтів

    Пацієнти з порушеннями функції печінки

    Ітраконазол метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих добровольців із цирозом печінки. Статистично значиме зниження Cmax в середньому на 47% та дворазове збільшення періоду напіввиведення (t1/2) (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальна експозиція ітраконазолу на основі значення AUC була порівнянною у пацієнтів з цирозом та у здорових добровольців. Даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим із цирозом печінки немає (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

    Пацієнти з порушеннями функції нирок

    Дані щодо перорального застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені.

    Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 200 мг (4 капсули по 50 мг) було проведено у трьох групах хворих з нирковою недостатністю (уремія — 7; гемодіаліз — 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз — 5). У пацієнтів з уремією та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м2 експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструвало істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, AUC0–8год та Cmax). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу продемонстрували широку міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.

    Після одноразового внутрішньовенного застосування середній кінцевий період напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визначено в даному дослідженні як CrCl 50–79 мл/хв), помірною (CrCl 20–49 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що спостерігається у здорових добровольців (діапазон становить 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, базуючись на AUC, була знижена у хворих з помірною та тяжкою нирковою недостатністю приблизно на 30% та 40% відповідно порівняно із суб’єктами з нормальною функцією нирок. Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з нирковою недостатністю.

    Діаліз не впливає на період напіврозпаду або кліренс ітраконазолу чи гідроксиітраконазолу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

    Діти

    На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенію, віком від 6 місяців до 14 років, які приймали оральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було відмічено, що експозиція ітраконазолу була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 років) порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей Cmax ітраконазолу в плазмі крові досягалася протягом 3–5 днів з початку лікування і підтримувалася протягом усього періоду лікування.

    Гідроксипропіл-β-циклодекстрин

    При пероральному застосуванні біодоступність гідроксипропіл-β-циклодекстрину, який є розчинником, у комплексі з ітраконазолом становить менше 0,5% і є аналогічною біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину окремо. Такий низький рівень біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину не змінюється після вживання їжі і подібний після одно- та багаторазового застосування.

    Клінічні характеристики.

    Показання.

    Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих або пацієнтів з імунодефіцитом.

    Профілактика системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мкл).

    Протипоказання.

    • Підвищена індивідуальна чутливість до ітраконазолу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Інформація щодо перехресної чутливості між ітраконазолом і іншими азольними протигрибковими засобами відсутня. Слід з обережністю призначати ітраконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.
    • Протипоказане одночасне застосування препарату Орунгал® та субстратів CYP3A4. Підвищена концентрація цих препаратів у плазмі крові, викликана їх одночасним прийомом з ітраконазолом, може посилювати або подовжувати як терапевтичний, так і несприятливий ефект настільки, що можуть виникнути потенційно серйозні ускладнення. Підвищені концентрації деяких із цих препаратів в плазмі крові можуть призвести до подовження інтервалу QT (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
    • Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).
    • Ітраконазол протипоказаний вагітним жінкам, за винятком лікування небезпечних для життя випадків системних мікозів, де потенційна користь переважає потенційну шкоду для плода. Жінки, здатні завагітніти, протягом терапії ітраконазолом повинні застосовувати належні методи контрацепції та продовжувати їх застосування до наступного менструального циклу після завершення терапії ітраконазолом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
    • З оральним розчином Орунгал® протипоказане одночасне застосування з такими препаратами: терфенадин, астемізол, мізоластин, бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін, цизаприд, домперидон, дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин, левацетилметадол (левометадил), метадон, пімозид, сертиндол, луразидон, тикагрелор, галофантрин, ізавуконазол, налоксегол, ломітапід, аванафіл, дапоксетин, еліглустат, іринотекан, івабрадин, ранолазин, еплеренон, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4, такі як симвастатин і ловастатин, пероральний мідазолам, триазолам та алкалоїди ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін), нісолдипін, фезотеродин (у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), соліфенацин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), колхіцин (у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю), телітроміцин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю тяжкого ступеня) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну.

    Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

    Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Наприклад:

    • антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;
    • протисудомні: карбамазепін (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;
    • противірусні: ефавіренц, невірапін;
    • рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

    Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків протягом лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити за необхідності дозу ітраконазолу.

    Дослідження взаємодії проводились з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту.

    Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

    Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

    • антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;
    • противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»).

    Ці лікарські засоби слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

    Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол

    Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксиітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виявляється в плазмі крові протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

    Лікарські засоби, що взаємодіють з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не рекомендовані» та «застосування з обережністю».

    Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після лікування ітраконазолом.

    Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів разом з ітраконазолом слід уникати та приймати через два тижні після лікування ітраконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за необхідності, зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

    Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

    Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці 1 з відповідними рекомендаціями.

    Таблиця 1

    Клас лікарських засобів Очікуваний/потенційний вплив на рівень препаратів

    (див. виноски для отримання додаткової інформації)

    Клінічний коментар

    (див. додаткову інформацію вище)

    Альфа-блокатори
    Альфузозин

    Силодозин

    Альфузозин Cmax (­­↑), AUC ()a

    Силодозин Cmax (­­), AUC ()a

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього.
    Тамсулозин Тамсулозин Cmax (­­), AUC ()a

    Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із альфузозином/силодозином/тамсулозиномc.
    Анальгетики
    Альфентаніл

    Бупренорфін (внутрішньовенно та сублінгвально)

    Оксикодон

    Суфентаніл

    Альфентаніл AUC (від ­­ до )a Бупренорфін Cmax (­­), AUC ( )a

    Оксикодон Cmax ↑, AUC ­­↑↑ Підвищення концентрації суфентанілу (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із анальгетикомc; може бути потрібне зниження дози альфентанілу/ бупренорфіну/оксикодону/суфентанілу.
    Фентаніл Фентаніл внутрішньовенний AUC (­­)a

    Підвищення концентрації фентанілу інших форм (ступінь невідомий)a,b

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із фентаніломc.
    Левацетилметадол (левометадил) Левацетилметадол Cmax (), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із левацетилметадолом, таких як подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».
    Метадон (R)-метадон Cmax), AUC (­)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із метадоном, таких як потенційно небезпечне для життя пригнічення дихання, подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».
    Антиаритмічні препарати
    Дигоксин Дигоксин Cmax , AUC ­

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із дигоксином; може бути потрібне зниження дози дигоксинуc.
    Дизопірамід Підвищення концентрації дизопіраміду ()a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дизопірамідом, таких як серйозні аритмії, зокрема шлуночкова тахікардія типу «пірует».
    Дофетилід Дофетилід Cmax (), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дофетилідом, таких як шлуночкові аритмії, зокрема шлуночкова тахікардія типу «пірует».
    Дронедарон Дронедарон Cmax (), AUC (­­­­)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дронедароном, таких як подовження інтервалу QT і смерть внаслідок серцево-судинних подій.
    Хінідин Хінідин Cmax  , AUC ­­ Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із хінідином, таких як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует», гіпотензія, сплутаність свідомості та марення.
    Антибактеріальні препарати
    Бедаквілін Бедаквілін Cmax (↔), AUC () протягом 2 тижнів прийому бедаквіліну один раз на добуa Не рекомендовано, одночасне застосування більше 2 тижнів у будь-який час протягом прийому бедаквіліну не рекомендовано: підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із бедаквіліномс
    Ципрофлоксацин

    Еритроміцин

    Ітраконазол Cmax , AUC ­

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.
    Кларитроміцин Підвищення концентрації кларитроміцину (ступінь невідомий)a,b

    Ітраконазол Cmax , AUC ­

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) кларитроміциномc, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) кларитроміцину.
    Деламанід

    Триметрексат

    Підвищення концентрації деламаніду (ступінь невідомий)a,b

    Підвищення концентрації триметрексату (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із деламанідом/триметрексатом, може бути потрібне зниження дози деламаніду/триметрексатуc.
    Ізоніазид

    Рифампіцин

    Ізоніазид: концентрація ітраконазолу (↓↓↓)a,b

    Рифампіцин: AUC ітраконазолу ↓↓↓

    Не рекомендовано за 2 тижні до та під час лікування ітраконазолом, ефективність ітраконазолу може зменшитися.
    Рифабутин Підвищення концентрації рифабутину (ступінь невідомий)a,b

    Ітраконазол: Cmax ↓↓, AUС ↓↓

    Не рекомендовано за 2 тижні до, протягом лікування та 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із рифабутиномc.
    Телітроміцин У здорових добровольців: телітроміцин Cmax ↑, AUC ­↑ При нирковій недостатності тяжкого ступеня: AUC телітроміцину ( )a При печінковій недостатності тяжкого ступеня: підвищення концентрації телітроміцину (ступінь невідомий)a,b Протипоказано пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю тяжкого ступеня під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього, підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із телітроміцином, таких як гепатотоксичність, подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».

    Застосовувати з обережністю іншим пацієнтам: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із телітроміцином, може бути потрібне зниження дози телітроміцинуc.

    Антикоагулянти та антитромбоцитарні препарати
    Апіксабан

    Ривароксабан

    Ворапаксар

    Апіксабан Cmax (), AUC (­)a

    Ривароксабан Cmax (), AUC (від ­ до ­­)a

    Ворапаксар Cmax (), AUC ()a

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із апіксабаном/ривароксабаном/ворапаксаромc
    Кумарини (наприклад варфарин) Цилостазол Підвищення концентрації кумаринів (наприклад варфарину) (ступінь невідомий)a,b

    Цилостазол Cmax (), AUC (­­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із кумаринами/цилостазолом; може бути потрібне зниження дози кумаринів/цилостазолуc.
    Дабігатран Дабігатран Cmax (­­), AUC ()a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із дабігатраном; може бути потрібне зниження дози дабігатрануc.
    Тикагрелор Тикагрелор Cmax (), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із тикагрелором, таких як кровотеча.
    Протисудомні препарати
    Карбамазепін Концентрація карбамазепіну ()a,b

    Концентрація ітраконазолу (↓↓↓)a,b

    Не рекомендовано за 2 тижні до, протягом лікування та 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із карбамазепіномc.
    Фенобарбітал

    Фенітоїн

    Фенобарбітал: концентрація ітраконазолу (↓↓↓)a,b

    Фенітоїн: AUC ітраконазолу ↓↓↓

    Не рекомендовано за 2 тижні до та під час лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися.
    Протидіабетичні препарати
    Репаглінід

    Саксагліптин

    Репаглінід Cmax, AUC ­

    Саксагліптин Cmax (­­↑↑), AUC (­­↑↑)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із репаглінідом/саксагліптином; може бути потрібне зниження дози репаглініду/саксагліптинуc.
    Антигельмінтні, протигрибкові та протипротозойні препарати
    Артеметер–люмефантрин

    Хінін

    Артеметер Cmax (­­), AUC (­­)a

    Люмефантрин Cmax (), AUC (­)a

    Хінін Cmax ↔, AUC ­

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із артеметером –люмефантрином/хініномc. Див. інформацію про лікарський засіб щодо конкретних дій.
    Галофантрин Підвищення концентрації галофантрину (ступінь невідомий)a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із галофантрином, таких як подовження інтервалу QT і летальні аритмії.
    Ізавуконазол Ізавуконазол Cmax (↔), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із ізавуконазолом, таких як побічні реакції з боку печінки, реакції гіперчутливості та ембріофетальна токсичність.
    Празиквантел Празиквантел Cmax (­­), AUC (­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із празиквантелом, може бути потрібне зниження дози празиквантелуc.
    Антигістамінні препарати
    Астемізол Астемізол Cmax), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із астемізолом, таких як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» і шлуночкові аритмії.
    Біластин

    Ебастин

    Рупатадин

    Біластин Cmax (), AUC ()a

    Ебастин Cmax  , AUC ­­­

    Підвищення концентрації рупатадину (­­­­)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із біластином/ебастином/рупатадиномc; може бути потрібне зниження дози біластину/ебастину/рупатадину.
    Мізоластин Мізоластин Cmax (), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із мізоластином, таких як подовження інтервалу QT.
    Терфенадин Підвищення концентрації терфенадину (ступінь невідомий)b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із терфенадином, таких як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» і шлуночкові аритмії.
    Препарати проти мігрені
    Елетриптан Елетриптан Cmax (), AUC (­­­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із елетриптаномc; може бути потрібне зниження дози елетриптану.
    Алкалоїди ріжків (такі як дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін, метилергометрин) Підвищення концентрації алкалоїдів ріжків (ступінь невідомий)a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із алкалоїдами ріжків, таких як отруєння алкалоїдами ріжків.
    Протипухлинні препарати
    Бортезоміб

    Брентуксимабу ведотин

    Бусульфан

    Ерлотиніб

    Гефітиніб

    Іматиніб

    Іксабепілон

    Нінтеданіб

    Панобіностат

    Понатиніб

    Руксолітиніб

    Сонідегіб

    Вандетаніб

    Бортезоміб AUC ()a

    Брентуксимабу ведотин AUC (­)a

    Бусульфан Cmax  , AUC ­

    Ерлотиніб Cmax (­­), AUC ()a

    Гефітиніб Cmax  , AUC ­

    Іматиніб Cmax), AUC ()a

    Іксабепілон Cmax (↔), AUC ()a

    Нінтеданіб Cmax (), AUC ()a

    Панобіностат Cmax (), AUC (­)a

    Понатиніб Cmax), AUC (­)a

    Руксолітиніб Cmax (), AUC (­)a

    Сонідегіб Cmax), AUC ()a

    Вандетаніб Cmax ↔, AUC ­

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із протипухлинним препаратомc; може бути потрібне зниження дози протипухлинного препарату.
    Іделалісиб Іделалісиб Cmax), AUC ()a

    Підвищення концентрації ітраконазолу в сироватці крові (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) іделалісибомc, може бут потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) іделалісибу.
    Акситиніб

    Бозутиніб

    Кабазитаксел

    Кабозантиніб

    Церитиніб

    Кобіметиніб

    Кризотиніб

    Дабрафеніб

    Дазатиніб

    Доцетаксел

    Акситиніб Cmax), AUC ()a

    Бозутиніб Cmax (­­­), AUC ()a

    Кабазитаксел Cmax (↔), AUC (↔)a

    Кабозантиніб Cmax (↔), AUC (­)a

    Церитиніб Cmax (), AUC ()a

    Кобіметиніб Cmax  , AUC ­­­

    Кризотиніб Cmax (), AUC (­­)a

    Дабрафеніб AUC (­)a

    Дазатиніб Cmax (), AUC ()a

    Доцетаксел AUC (↔ —  ­­)a

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із протипухлинним препаратомc.

    Додатково:

    Для кабазитакселу, незважаючи на те, що зміна фармакокінетичних параметрів не досягла статистичної значущості в дослідженні взаємодії низьких доз препарату з кетоконазолом, спостерігалася висока варіабельність результатів.

    Ібрутиніб

    Лапатиніб

    Нілотиніб

    Олапариб

    Пазопаніб

    Сунітиніб

    Трабектедин

    Трастузумаб емтансин

    Алкалоїди барвінку

    Ібрутиніб Cmax (­­­­↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

    Лапатиніб Cmax (↑↑), AUC (↑↑)a

    Нілотиніб Cmax (↑), AUC (­­↑↑)a

    Олапариб Cmax ­↑, AUC ­­↑↑ Пазопаніб Cmax (­↑), AUC (↑)a

    Сунітиніб Cmax (↑), AUC (­↑)a

    Трабектедин Cmax (↑), AUC (↑)a

    Підвищення концентрації трастузумабу емтансину (ступінь невідомий)a,b Підвищення концентрації алкалоїдів барвінку (ступінь невідомий)a,b

    Для ібрутинібу див. інформацію про лікарський засіб щодо конкретних дій.
    Регорафеніб Регорафеніб AUC (↓↓ за оцінкою активної частини)a Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Ефективність регорафенібу може зменшитися.
    Іринотекан Підвищення концентрації іринотекану та його активного метаболіту (ступінь невідомий)a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із іринотеканом, таких як потенційно небезпечна для життя мієлосупресія та діарея.
    Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійні препарати
    Алпразолам

    Арипіпразол

    Бротизолам

    Буспірон

    Галоперидол

    Мідазолам (внутрішньовенно)

    Пероспірон

    Кветіапін

    Рамелтеон

    Рисперидон

    Суворексант

    Зопіклон

    Алпразолам Cmax ↔, AUC ­­

    Арипіпразол Cmax  , AUC ­

    Бротизолам Cmax ↔, AUC ­­

    Буспірон Cmax  , AUC ­­­­

    Галоперидол Cmax , AUC ­

    Підвищення концентрації мідазоламу (внутрішньовенне введення) ­­b

    Пероспірон Cmax  , AUC 

    Кветіапін Cmax (­­), AUC ()a

    Рамелтеон Cmax), AUC (­)a

    Підвищення концентрації рисперидону­b

    Суворексант Cmax (), AUC ()a

    Зопіклон Cmax ­, AUC ­

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із антипсихотичними, анксіолітичними та снодійними препаратамиc; може бути потрібне зниження дози цих препаратів.
    Луразидон Луразидон Cmax (), AUC (­­­)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із луразидоном, таких як гіпотонія, колапс кровообігу, виражені екстрапірамідні симптоми, судоми.
    Мідазолам (пероральний) Мідазолам (пероральний) Cmax ­↑- , AUC ­­— ­­­­

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із мідазоламом, таких як пригнічення дихання, зупинка серця, тривала седація та кома.
    Пімозид Пімозид Cmax), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із пімозидом, таких як серцеві аритмії, можливо, асоційовані з подовженням інтервалу QT і шлуночковою тахікардією типу «пірует».
    Сертиндол Підвищення концентрації сертиндолу (ступінь невідомий)a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із сертиндолом, таких як подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».
    Триазолам Триазолам Cmax ↑- ­­, AUC ↑-

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із триазоламом, таких як судоми, пригнічення дихання, ангіоневротичний набряк, апное та кома.
    Противірусні препарати
    Асунапревір (посилений) Тенофовіру дизопроксилу фумарат (TDF) Асунапревір Cmax (), AUC (­­­)a

    Підвищення концентрації тенофовіру (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, див. інформацію про противірусний лікарський засіб щодо конкретних дій.
    Боцепревір Боцепревір Cmax (), AUC (­­)a

    Підвищення концентрації ітраконазолу (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) боцепревіромc; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу. Див. інформацію про боцепревір щодо конкретних дій.
    Кобіцистат Підвищення концентрації кобіцистату (ступінь невідомий)a,b

    Підвищення концентрації ітраконазолу (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.
    Даклатасвір

    Ваніпревір

    Даклатасвір Cmax), AUC ()a

    Ваніпревір Cmax (­­­), AUC ()a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із даклатасвіром/ваніпревіромc; може бути потрібне зниження дози даклатасвіру/ваніпревіру.
    Дарунавір (посилений) Фосампренавір (посилений ритонавіром)

    Телапревір

    Посилений ритонавіром дарунавір: ітраконазол Cmax (), AUC (­­)a

    Посилений ритонавіром фосампренавір: ітраконазол Cmax (), AUC (­­)a

    Телапревір: ітраконазол Cmax), AUC (­­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.
    Елвітегравір (посилений) Елвітегравір Cmax), AUC ()a

    Підвищення концентрації ітраконазолу (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) елвітегравіром (посилений ритонавіром)c. Може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про елвітегравір щодо конкретних дій.
    Ефавіренз

    Невірапін

    Ефавіренз: ітраконазол Cmax ↓, AUC↓

    Невірапін: ітраконазол Cmax ↓, AUC ↓↓

    Не рекомендовано за 2 тижні до та під час лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися.
    Індинавір Концентрація ітраконазолу ­b

    Індинавір Cmax ↔, AUC ­

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) індинавіромc. Може бути потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) індинавіру.
    Маравірок Маравірок Cmax (­­), AUC (­­­)a

    Застосовувати з обережністю, стежити за побічними реакціямиc. Може бути потрібне зниження дози маравіроку.
    Ритонавір Ітраконазол Cmax (), AUC (­­)a

    Ритонавір Cmax (↔), AUC (­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) ритонавіромc, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про ритонавір щодо конкретних дій.
    Саквінавір Саквінавір (непосилений) Cmax  , AUC ­­­

    Ітраконазол (з посиленим саквінавіром) Cmax), AUC (­­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) саквінавіромc, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про саквінавір щодо конкретних дій.
    Симепревір Симепревір Cmax (), AUC (­­­)a

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього.
    Бета-блокатори
    Надолол Надолол Cmax  , AUC ­­ Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із надололомc. Може бути потрібне зниження дози надололу.
    Блокатори кальцієвих каналів
    Бепридил Підвищення концентрації бепридилу (ступінь невідомий)a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із бепридилом, таких як нові аритмії та шлуночкова тахікардія типу «пірует».
    Дилтіазем Підвищення концентрації дилтіазему та ітраконазолу (ступінь невідомий)a,b Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) дилтіаземомc, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) дилтіазему.
    Фелодипін

    Лерканідипін

    Нісолдипін

    Фелодипін Cmax ↑↑↑ , AUC ­­­↑↑↑

    Лерканідипін AUC (↑↑↑↑ )a

    Нісолдипін Cmax (­­­­↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дигідропіридином, таких як гіпотонія та периферичний набряк.
    Інші дигідропіридини Верапаміл Підвищення концентрації дигідропіридину (ступінь невідомий)a,b

    Підвищення концентрації верапамілу (ступінь невідомий)a,b

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із дигідропіридином/верапаміломc, може бути потрібне зниження дози дигідропіридину/верапамілу.
    Серцево-судинні препарати, різне
    Аліскірен

    Ріоцигуат

    Силденафіл (легенева гіпертензія)

    Тадалафіл (легенева гіпертензія)

    Аліскірен Cmax  , AUC ­­­

    Ріоцигуат Cmax (­↑), AUC (­­↑↑)a Підвищення концентрації силденафілу/тадалафілу (ступінь невідомий, але ефект може бути вищим, ніж вказано в розділі «Урологічні препарати»)a,b

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після ньогоc. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із серцево-судинними препаратами.
    Бозентан

    Гуанфацин

    Бозентан Cmax (), AUC ()a

    Гуанфацин Cmax), AUC ()a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із бозентаном/гуанфациномc, може бути потрібне зниження дози бозентану/гуанфацину.
    Івабрадин Івабрадин Cmax (), AUC (­­­)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із івабрадином, таких як фібриляція передсердь, брадикардія, зупинка синусового вузла та блокада серця.
    Ранолазин Ранолазин Cmax (­­), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із ранолазином, таких як подовження інтервалу QT і ниркова недостатність.
    Контрацептиви
    Дієногест

    Уліпристал

    Дієногест Cmax), AUC ()a

    Уліпристал Cmax (), AUC ()a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із контрацептивамиc, див. інформацію дієногест/уліпристал щодо конкретних дій.
    Діуретики
    Еплеренон Еплеренон Cmax (), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із еплереноном, таких як гіперкаліємія та гіпотензія.
    Шлунково-кишкові препарати
    Апрепітант

    Лоперамід

    Нетупітант

    Апрепітант AUC (­­­↑↑↑)a Лоперамід Cmax ­­↑↑, AUC ­­↑↑ Нетупітант Cmax (­↑), AUC (­­↑↑)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із апрепітантом/лоперамідом/нетупітантомc, може бути потрібне зниження дози апрепітанту/лопераміду/нетупітанту. Див. інформацію про нетупітант щодо конкретних дій.
    Цизаприд Підвищення концентрації цизаприду (ступінь невідомий)a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із цизапридом, таких як серйозні серцево-судинні події, зокрема подовження QT, серйозні шлуночкові аритмії та шлуночкова тахікардія типу «пірует».
    Домперидон Домперидон Cmax ­­, AUC ­­ Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із домперидоном, таких як серйозні шлуночкові аритмії та раптова зупинка серця.
    Препарати, що знижують шлункову кислотність Ітраконазол Cmax ↓↓, AUC ↓↓ Застосовувати з обережністю: препарати, що знижують шлункову кислотність: наприклад лікарські засоби, що нейтралізують кислоти, такі як гідроксид алюмінію, або супресори кислотної секреції, такі як антагоністи Н2-рецепторів та інгібітори протонної помпи.

    При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що нейтралізують кислоти (наприклад, гідроксид алюмінію), їх слід вводити щонайменше за 2 години до або через 2 години після прийому капсул Орунгал® (див. «Особливості застосування»)

    Налоксегол Налоксегол Cmax (), AUC (­­­­)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із налоксеголом, таких як симптоми відміни опіоїдів.
    Сахароміцети буларді Зменшення колонії S. Boulardii (ступінь невідомий) Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Ефективність S. Boulardii може зменшитися.
    Імунодепресанти
    Будесонід

    Циклесонід

    Циклоспорин

    Дексаметазон

    Флютиказон

    Метилпреднізолон

    Такролімус

    Темсиролімус

    Будесонід (інгаляція) Cmax  , AUC  ; підвищення концентрації будесоніду (інші форми) (ступінь невідомий)a,b

    Циклесонід (інгаляція) Cmax (­­), AUC (­­)a

    Підвищення концентрації циклоспорину (внутрішньовенний) ↔ до ­b

    Підвищення концентрації циклоспорину (інші форми) (ступінь невідомий)a,b

    Дексаметазон Cmax ↔ (внутрішньовенний)↑ (оральний), AUC  ­­ (внутрішньовенний, оральний)

    Підвищення концентрації флютиказону (інгаляція) ­­

    Підвищення концентрації флютиказону (назальний) (­)a,b

    Метилпреднізолон (оральний) Cmax ­ ↑- ­­, AUC ­­

    Метилпреднізолон (внутрішньовенний) AUC ­­

    Підвищення концентрації такролімусу (внутрішньовен-ний) ­b

    Такролімус (оральний) Cmax (), AUC ()a

    Темсиролімус (внутрішньовен-ний) Cmax (), AUC ()a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг на предмет побічних реакцій, пов’язаних із імунодепресантомc, може знадобитися зниження дози імунодепресанта.

    Еверолімус

    Сиролімус (рапаміцин)

    Еверолімус Cmax (­­), AUC ()a

    Сиролімус Cmax (­­↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

    Не рекомендовано під час та протягом 2 тижнів після лікування ітраконазоломc. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із еверолімусом/сиролімусом.
    Препарати, що регулюють рівень ліпідів
    Аторвастатин Аторвастатин Cmax ↔- , AUC ­ ↑- Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із аторвастатиномc, може бути потрібне зниження дози аторвастатину.
    Ломітапід Ломітапід Cmax (­­­­), AUC (­­­­)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із ломітапідом, таких як гепатотоксичність та тяжкі реакції з боку шлунково-кишкового тракту.
    Ловастатин

    Симвастатин

    Ловастатин Cmax ↑↑↑↑ , AUC ­­­­↑↑↑↑

    Симвастатин Cmax ↑↑↑↑ , AUC ­­­­↑↑↑↑

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із ловастатином/симвастатином, таких як міопатія, рабдоміоліз і відхилення показників печінкових ферментів від норми.
    Нестероїдні протизапальні препарати
    Мелоксикам Мелоксикам Cmax ↓↓, AUC↓ Застосовувати з обережністю, стежити за зниженням ефективності мелоксикаму; може бути потрібна корекція дози мелоксикаму.
    Респіраторні препарати
    Сальметерол Сальметерол Cmax), AUC ()a

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із сальметероломc.
    Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічні та споріднені антидепресанти
    Ребоксетин

    Венлафаксин

    Ребоксетин Cmax (↔), AUC (­)a

    Венлафаксин Cmax), AUC (­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ребоксетином/венлафаксиномc, може бути потрібне зниження дози ребоксетину/венлафаксину.
    Урологічні препарати
    Аванафіл Аванафіл Cmax (), AUC ()a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із аванафілом, таких як пріапізм, проблеми із зором і раптова втрата слуху.
    Дапоксетин Дапоксетин Cmax), AUC (­)a

    Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дапоксетином, таких як ортостатична гіпотензія та очні ефекти.
    Дарифенацин

    Варденафіл

    Дарифенацин Cmax (­­­↑↑↑), AUC (­­­ ↑↑↑-↑↑↑↑)a

    Варденафіл Cmax (­­↑↑), AUC (↑↑↑↑)a

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дарифенацином/варденафіломc.
    Дутастерид

    Імідафенацин

    Оксибутинін

    Силденафіл (еректильна дисфункція)

    Тадалафіл (еректильна дисфункція та гіперплазія передміхурової залози)

    Толтеродин

    Уденафіл

    Підвищення концентрації дутастериду (ступінь невідомий)a,b

    Імідафенацин Cmax  , AUC 

    Підвищення концентрації оксибутиніну­ b

    Силденафіл Cmax (­­), AUC (­­ ↑- ­­­­)a

    Тадалафіл Cmax (), AUC ()a

    Толтеродин Cmax (­ ↑- ­­), AUC ()a у повільних метаболізаторів CYP2D6

    Уденафіл Cmax (), AUC ()a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із урологічними препаратамиc, може бути потрібне зниження дози урологічного препарату, див. інформацію про дутастерид щодо конкретних дій (щодо силденафілу та тадалафілу див. також Серцево-судинні препарати, Інші лікарські засоби та речовини).
    Фезотеродин Фезотеродин Cmax (­­), AUC ()a

    Протипоказано пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із фезотеродином, таких як антихолінергічні ефекти.

    Застосовувати з обережністю у інших пацієнтів: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із фезотеродиномc, може бути потрібне зниження дози фезотеродину.

    Соліфенацин Соліфенацин Cmax), AUC (­­)a

    Протипоказано пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із соліфенацином, таких як антихолінергічні ефекти та подовження інтервалу QT. Застосовувати з обережністю у інших пацієнтів: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із соліфенациномc, може бути потрібне зниження дози соліфенацину.
    Інші лікарські засоби та речовини
    Алітретиноїн (оральний)

    Каберголін

    Канабіноїди

    Цинакальцет

    Алітретиноїн Cmax), AUC (­)a

    Каберголін Cmax (), AUC (­­)a

    Підвищення концентрації канабіноїдів, ступінь невідомий, але таке підвищення є ймовірним ()a

    Цинакальцет Cmax (­­), AUC (­­)a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із алітретиноїном/каберголіном/канабіноїдами/ цинакальцетом, може бути потрібне зниження дози алітретиноїну/каберголіну/канабіноїдів/ цинакальцетуc.
    Колхіцин Колхіцин Cmax), AUC (­­)a

    Протипоказано пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із колхіцином, таких як зниження серцевого викиду, серцеві аритмії, респіраторний дистрес та пригнічення функції кісткового мозку.

    Не рекомендовано іншим пацієнтам, під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із колхіциномc.

    Еліглустат Швидкі метаболізатори (ШМ) CYP2D6: Еліглустат Cmax (), AUC ()a

    Більш високе зростання очікується у проміжних/повільних метаболізаторів (ПрМ/ПоМ) CYP2D6 та при одночасному введенні з інгібітором CYP2D6.

    Протипоказано для ШМ CYP2D6 при прийомі потужного або помірного інгібітора CYP2D6/ПрМ і ПоМ CYP2D6, під час та протягом 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із еліглустатом, таких як подовження інтервалу PR, QTc та (або) серцевого інтервалу QRS і аритмії серця.

    Застосовувати з обережністю для ШМ CYP2D6: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із еліглустатомc, може бути потрібне зниження дози еліглустату.

    Алкалоїди ріжків Підвищення концентрації алкалоїдів ріжків (ступінь невідомий)a,b Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із алкалоїдами ріжків, таких як отруєння алкалоїдами ріжків.

    (див. також Препарати проти мігрені)

    Івакафтор Івакафтор Cmax (­­), AUC ()a

    Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із івакафторомc, може бути потрібне зниження дози івакафтору.
    Лумакафтор/

    Івакафтор

    Івакафтор Cmax (), AUC (­­)a

    Лумакафтор Cmax (↔), AUC (↔)a

    Підвищення концентрації ітраконазолу, ступінь невідомий, але ймовірне ↓↓↓

    Не рекомендовано за 2 тижні до, під час лікування та протягом 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із івакафторомc.
    Антагоністи рецепторів вазопресину
    Коніваптан

    Толваптан

    Коніваптан Cmax (↑↑), AUC (­­­­↑↑↑↑)a

    Толваптан Cmax (↑↑), AUC (­­­↑↑↑)a

    Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із коніваптаном/толваптаномc.
    Мозаваптан Мозаваптан Cmax ↑, AUC ­­ Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із мозаваптаномc, може бути потрібне зниження дози мозаваптану.

    ШМ: швидкі метаболізатори; ПрМ: проміжні метаболізатори, ПоМ: повільні метаболізатори; TdP:шлуночкова тахікардія типу «пірует»

    Примітка:

    середнє підвищення:

    ↑ : <100% (тобто <2 рази);

    ↑ : 100–400% (тобто від ≥2 рази до <5 разів);

    ↑ : 400–900% (тобто ≥5 разів та < 10 разів);

    ↑ : ≥10 разів;

    середнє зниження:

    ↓ : <40%;

    ↓ : 40–80%;

    ↓ : >80%;

    не впливає:

    Для визначення впливу (середня колонка) вказується назва вихідного лікарського засобу, навіть коли ефект пов’язаний з активним фрагментом або активним метаболітом пролікарського засобу.

    a Для препаратів зі стрілками в дужках оцінка ґрунтувалася на механізмі взаємодії та інформації про клінічну взаємодію лікарських засобів з кетоконазолом або іншими сильними інгібіторами CYP3A4 та (або) інгібіторами P-глікопротеїну або BCRP, методах моделювання, повідомленнях про випадки та (або) даних in vitro. Для інших перерахованих препаратів оцінка ґрунтувалася на інформації про клінічну взаємодію з ітраконазолом.

    b Фармакокінетичні параметри відсутні.

    c Див. відповідну інформацію про лікарський засіб для отримання інформації щодо побічних явищ, пов’язаних із лікарськими засобами

    Потенційні взаємодії, які були виключені

    Дослідження in vitro показали, що не існує взаємодії щодо зв’язування білків плазми між ітраконазолом і іміпраміном, пропранололом, діазепамом, циметидином, індометацином, толбутамідом і сульфадимідином.

    Не спостерігалося взаємодії ітраконазолу із зидовудином (AZT) та флувастатином. Результати дослідження, в якому вісьмох ВІЛ-інфікованих пацієнтів лікували зидовудином, 8 ± 0,4 мг/кг/добу, з ітраконазолом або без нього, 100 мг два рази на добу, показали, що фармакокінетика зидовудину істотно не змінюється при одночасному призначенні з ітраконазолом.

    Не спостерігалося індукуючого впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу та норетистерону.

    На абсорбцію орального розчину Орунгал® не впливає одночасне застосування антагоністів Н2— рецепторів, на відміну від впливу на капсули Орунгал®.

    Особливості застосування.

    На даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу® для запобігання аспергільозу.

    Перехресна гіперчутливість. Немає даних щодо перехресної гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибкових засобів азольної групи. Слід бути обережними при призначенні препарату Орунгал® пацієнтам з відомою гіперчутливістю до інших азольних засобів.

    Вплив на серце. У ході досліджень Орунгалу® для внутрішньовенного застосування за участю здорових добровольців спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

    Зафіксовано, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з прийомом Орунгалу®. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг, ніж при нижчих добових дозах, що дозволяє припустити підвищення ризику серцевої недостатності при прийомі добової дози ітраконазолу.

    Орунгал® не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як тяжкість показання, дозування та тривалість лікування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають серцеві захворювання, такі як ішемічна хвороба серця та захворювання клапанів серця; серйозні захворювання легенів, наприклад хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність та інші едематозні розлади. Лікування проводять з обережністю, відстежуючи симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу® необхідно припинити.

    Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів, які можуть мати негативний інотропний ефект та посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення ЗСН (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

    Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Пацієнтів з порушеннями функції печінки слід ретельно контролювати під час прийому ітраконазолу та при прийнятті рішення щодо початку терапії іншими препаратами, що метаболізуються CYP3A4. Для таких пацієнтів може бути потрібне коригування дози.

    Повідомлялося про рідкі випадки холестатичної жовтяниці та дуже рідкі випадки гепатиту.

    При застосуванні розчину Орунгал® дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. У декого із цих пацієнтів не було захворювань печінки, декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі — у перший тиждень. Рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які застосовують Орунгал®. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку появи ознак та симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі. Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки.

    У пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки або захворюваннями печінки в активній формі або у яких спостерігалася гепатотоксичність при застосуванні інших препаратів, лікування не слід починати, якщо очікувана користь не перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг ферментів печінки.

    Застосування пацієнтам з муковісцидозом

    В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливість терапевтичних рівнів ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5 мг/кг двічі на добу. Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно в 50% суб’єктів старше 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на лікування препаратом Орунгал®, розчин оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.

    Застосування дітям. Оскільки клінічних даних щодо застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам дитячого віку недостатньо, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

    Обмежений досвід безпечного застосування показаний при використанні дози 5 мг/кг на добу. Частота виникнення побічних явищ, таких як нудота, діарея, біль у животі, блювання, висока температура, висип, пірексія, гіпертонія, кашель та мукозит, була вищою, ніж у дорослих.

    Токсикологічні дослідження при введенні щурам показали, що ітраконазол може викликати токсичний вплив на кісткову тканину. Хоча не повідомлялося про подібну токсичність у дорослих пацієнтів, ефект ітраконазолу при тривалому застосуванні у дітей невідомий.

    Застосування пацієнтам літнього віку. Клінічних даних щодо застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку недостатньо, тому препарат таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. При підборі дози Орунгалу® для лікування пацієнтів літнього віку рекомендується враховувати зниження функції печінки, нирок і серця, а також наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

    Порушення функції печінки. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

    Порушення функції нирок. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу при пероральному застосуванні пацієнтам з нирковою недостатністю може бути знижена. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам, при необхідності коригувати дозу Орунгалу® або оцінити можливість альтернативного протигрибкового лікування на основі клінічної ефективності.

    Профілактика у пацієнтів з нейтропенією.

    У ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід припинити застосування Орунгалу® в таких випадках.

    Лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією. Застосування Орунгалу® для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжкою нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри препарату (див. розділ «Фармакокінетика») Орунгал®, розчин оральний, не рекомендується для початку лікування цій категорії пацієнтів через ризик розвитку системного кандидозу.

    Втрата слуху. Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, що протипоказано (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

    Нейропатія. У разі виникнення нейропатії, спричиненої тривалим прийомом перорального розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.

    Перехресна резистентність. При системному кандидозі, при підозрі на наявність резистентних до флуконазолу видів Candida, не можна виключити існування резистентності і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.

    Взаємозамінність капсул та розчину.

    Не рекомендується застосовувати Орунгал® у формі розчину орального замість препарату Орунгал® у формі капсул та навпаки. Експозиція ітраконазолу в плазмі крові є вищою при застосуванні розчину порівняно з капсулами при однакових дозах.

    Можливість взаємодії.

    Орунгал®, розчин оральний, має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Ітраконазол не можна застосовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікування індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum). Одночасне застосування ітраконазолу з цими лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконазолу у плазмі крові, та, як наслідок, неефективність лікування Орунгал®, розчин оральний, містить сорбітол, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

    Орунгал®, розчин оральний, містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Вагітність

    Тератогенні ефекти: було виявлено, що ітраконазол викликає дозозалежне збільшення токсичності, ембріотоксичності та тератогенності у щурів при дозах приблизно 40–160 мг/кг/добу та в мишей при дозах приблизно 80 мг/кг/добу. У щурів тератогенний вплив включав великі дефекти скелету, а у мишей — екзенцефалію та (або) макроглосію.

    Орунгал®, розчин оральний, не призначають вагітним жінкам, окрім випадків, коли потенційна користь для матері переважає можливий шкідливий вплив на плід (див. розділ «Протипоказання»).

    Інформація щодо застосування препарату Орунгал® під час вагітності є обмеженою. Протягом післяреєстраційного періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку плода, зокрема вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з препаратом Орунгал® не було встановлено.

    Епідеміологічні дані застосування Орунгалу® протягом першого триместру вагітності переважно пацієнткам для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу не продемонстрували підищеного ризику мальформацій у порівнянні з контрольною групою, у якій не застосовувалися інші тератогенні засоби. Ітраконазол проникав через плаценту у щурів.

    Жінки репродуктивного віку

    Жінкам репродуктивного віку, які приймають пероральний розчин ітраконазолу, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.

    Період годування груддю

    На підставі визначення концентрації ітраконазолу в грудному молоці жінок, які годували груддю та отримували разову добову дозу 400 мг ітраконазолу (200 мг два рази на добу), було розраховано, що вплив ітраконазолу на немовля буде приблизно в 450 разів менше, ніж на матір. Очікувані переваги терапії препаратом Орунгал® слід зіставити з потенційним ризиком. У разі сумнівів пацієнтка не повинна годувати груддю.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

    Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами необхідно враховувати ймовірність виникнення побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»).

    Спосіб застосування та дози.

    Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від вживання їжі щонайменше 1 годину після прийому препарату.

    При лікуванні кандидозу порожнини рота та/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього не слід полоскати рот водою.

    Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу: 200 мг (2 дозувальні ковпачки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід подовжити ще на 1 тиждень.

    Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу при резистентності до флуконазолу: 100–200 мг (1–2 дозувальні ковпачки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутності позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Якщо ознак покращення немає, застосування препарату у дозі 400 мг/добу слід припинити через 14 днів.

    Профілактика грибкових інфекцій

    5 мг/кг маси тіла на добу за два прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванням цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі системні грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів нижче 100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал® продовжують до відновлення числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).

    Під час клінічних досліджень у пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри препарату продемонстрували істотну міжсуб’єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоцитів у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування препаратом Орунгал®.

    Пацієнти літнього віку. Оскільки клінічні дані щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал® цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик. При підборі дози для лікування пацієнтів літнього віку слід враховувати зниження функції печінки, нирок і серця, що частіше зустрічаються у пацієнтів літнього віку, а також наявність супутніх захворювань або прийом інших лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

    Пацієнти з порушеннями функції печінки. Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

    Пацієнти з порушеннями функції нирок. Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю, широка варіабельність спостерігалась у ході випробувань у пацієнтів, які отримували ітраконазол у формі капсул (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам, при необхідності коригувати дозу Орунгалу® або оцінювати можливість альтернативного протигрибкового лікування на основі клінічної ефективності.

    Спосіб застосування дозатора.

    В упаковці лікарського засобу Орунгал®, розчин оральний міститься дозувальний ковпачок. Застосовувати ковпачок слід у тому ж положенні, у якому він надягнутий на флакон. Слід впевнитися, що частина ковпачка, на яку нанесені мірні поділки (частина ковпачка меншого об’єму) знаходиться зверху; це і є та частина ковпачка, яку слід заповнювати розчином. Якщо стрілка, нанесена збоку ковпачка, вказує догори, правильна частина ковпачка знаходиться зверху.

    Діти.

    Клінічні дані щодо застосування орального розчину Орунгал® дітям обмежені, тому препарат рекомендується застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

    Профілактика грибкових інфекцій: клінічні дані щодо ефективності застосування Орунгалу®, розчину орального, дітям з нейтропенію відсутні. Існують обмежені дані щодо безпеки застосування препарату у дозуванні 5 мг/кг на добу у два прийоми (див. розділ «Побічні реакції»).

    Передозування.

    Симптоми

    Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні препарату у рекомендованих дозах (див. розділ «Побічні реакції»).

    Лікування

    У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При необхідності пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

    Побічні реакції.

    При застосуванні орального розчину Орунгал® найчастіше повідомлялося про побічні ефекти шлунково-кишкового походження, такі як діарея, нудота, біль у животі та блювання. Менш часті побічні ефекти включають головний біль, оборотне підвищення рівня печінкових ферментів, запаморочення та алергічні реакції (такі як свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк).

    Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

    Таблиця 2

    Система органів/частота Побічні реакції
    З боку крові та лімфатичної системи
    Дуже рідко лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія
    З боку імунної системи
    Дуже рідко сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні, анафілактоїдні та алергічні реакції
    З боку метаболізму
    Дуже рідко гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія
    З боку нервової системи
    Дуже рідко периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія, головний біль, запаморочення, тремор
    З боку органів зору
    Дуже рідко розлади зору (включно з нечіткістю зору та диплопією)
    З боку органів слуху
    Дуже рідко шум у вухах, тимчасова або стійка втрата слуху
    З боку серця
    Дуже рідко застійна серцева недостатність
    З боку дихальної системи
    Дуже рідко диспное, набряк легень
    З боку шлунково-кишкового тракту
    Дуже рідко панкреатит, біль у животі, блювання, нудота, диспепсія, діарея, запор, дисгевзія
    З боку гепатобіліарної системи
    Дуже рідко серйозна гепатотоксичність (включаючи поодинокі випадки гострої печінкової недостатності з летальним наслідком), гепатит, оборотне збільшення печінкових ферментів
    З боку шкіри та підшкірних тканин
    Дуже рідко токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитопластичний васкуліт, кропив’янка, алопеція, фоточутливість, висип, свербіж
    З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
    Дуже рідко міалгія, артралгія
    З боку сечовидільної системи
    Дуже рідко полакіурія, нетримання сечі
    З боку репродуктивної системи та молочних залоз
    Дуже рідко порушення менструального циклу, еректильна дисфункція
    Загальні розлади та розлади у місці застосування
    Дуже рідко Набряк, пірексія
    Лабораторні дослідження
    Дуже рідко збільшення рівня креатинфосфокінази крові

    Опис окремих побічних реакцій

    Зазначені нижче побічні реакції, асоційовані з ітраконазолом, додатково спостерігалися під час клінічних досліджень Орунгалу® у формі капсул та розчину для внутрішньовенного застосування (за винятком побічної реакції «запалення в місці ін’єкції», оскільки дана побічна реакція є специфічною для лікарської форми «розчин для внутрішньовенного введення»).

    Інфекції та інвазії: синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

    З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

    З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

    З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.

    З боку психіки: сплутаність свідомості.

    З боку нервової системи: периферична нейропатія, запаморочення, сонливість, головний біль.

    З боку серця: лівошлуночкова недостатність, тахікардія, серцева недостатність.

    З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

    З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

    З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади, нудота, блювання, діарея, біль в животі, запор, диспепсія, метеоризм.

    З боку гепатобіліарної системи: гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність, оборотне підвищення печінкових ферментів, порушення функції печінки.

    З боку шкіри та підшкірних тканин: еритематозні висипання, гіпергідроз.

    З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

    З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, нетримання сечі, полакіурія.

    З боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, розлади менструального циклу.

    Загальні розлади та розлади у місці застосування: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудях, біль, втома, озноб, алергічні реакції, такі як свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк.

    З боку лабораторних показників: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня лактат-дегідрогенази крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення у аналізі сечі.

    Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, що отримували ітраконазол внутрішньовенно з наступною заміною його на ітраконазол у формі розчину орального або амфотерицин В, спостерігались такі побічні реакції: підвищення рівня креатиніну крові, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, легенева інфільтрація.

    Існують обмежені дані щодо застосування препарату Орунгал® під час вагітності. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода, що включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку.

    Діти.

    Дослідження безпеки Орунгалу® проводилися за участю 250 хворих віком від 6 місяців до 14 років у ході 5 клінічних випробувань відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгалу® для профілактики грибкових інфекцій або лікування кандидозу ротової порожнини чи системних грибкових інфекцій.

    На основі зведених даних, отриманих у цих клінічних дослідженнях, дуже часто повідомлялося про такі побічні реакції, як блювання (36%), пропасниця (30,8%), діарея (28,4%), запалення слизової оболонки (23,2%), висипання (22,8%), біль у животі (17,2%), нудота (15,6%), артеріальна гіпертензія (14%), кашель (11,2%). Перебіг цих побічних реакцій у дітей був подібним до такого у дорослих пацієнтів, проте частота виникнення була вищою.

    Термін придатності.

    2 роки.

    Після відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.

    Умови зберігання.

    Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

    Зберігати у недоступному для дітей місці.

    Несумісність.

    Оскільки дані досліджень несумісності відсутні, не слід змішувати Орунгал® з іншими лікарськими засобами.

    Упаковка.

    Розчин оральний, по 150 мл у флаконі з бурштинового скла; по 1 флакону разом із дозатором з поділками на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонній пачці.

    Категорія відпуску.

    За рецептом.

    Виробник.

    Янссен Фармацевтика НВ/

    Janssen Pharmaceutica NV.

    Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

    Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгія / Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

    Діагнози, при яких застосовують ОРУНГАЛ

    Дата додавання: 08.07.2020 р.
    © Компендиум 2019

    Ціни на ОРУНГАЛ в містах України

    Дніпро 1010.23 грн./уп.

    «АПТЕКИ МЕДИЧНОЇ АКАДЕМІЇ» Дніпро, просп. Калнишевського Петра, 6, тел.: +380562355187992.66 грн./уп.

    Запоріжжя 1027.17 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Запоріжжя, просп. Металургів, 14, тел.: +380612133937995.85 грн./уп.

    Івано-Франківск 966.99 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Івано-Франківськ, вул. Галицька, 80Б, тел.: +380673124744966.99 грн./уп.

    Київ 1049.46 грн./уп.

    «АПТЕКА TAS» Київ, перехр. Перемоги / Гетьмана Вадима, 49/2, тел.: +380445945502963.03 грн./уп.

    Львів 1046.49 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Львів, вул. Мазепи, 10, тел.: +3806775385431,016.99 грн./уп.

    Одеса 1079.97 грн./уп.

    «АПТЕКА ВІД СКЛАДУ» Одеса, вул. Ніжинська, 72, тел.: +3804871235001,018.45 грн./уп.

    Полтава 974.72 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Полтава, вул. Європейська, 60А, тел.: +380532562835955.80 грн./уп.

    Рівне 988.95 грн./уп.

    «БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Рівне, вул. Богоявлінська, 2, тел.: +380733113254988.95 грн./уп.

    Тернопіль 1058.5 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Тернопіль, вул. Руська, 40, тел.: +3809347278221,058.50 грн./уп.

    Харків 1078.76 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Харків, вул. Сумська, 73, тел.: +3805771404111,058.50 грн./уп.

    Черкаси 993.95 грн./уп.

    «БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Черкаси, вул. Сумгаїтська, 24, тел.: +380472663513993.95 грн./уп.

    Чернігів 879.99 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Чернігів, просп. Перемоги, 14, тел.: +380677210430879.99 грн./уп.

    На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
    Developed by Maxim Levchenko