Ітрунгар (Itrungar)

Препарат Ітрунгар, діючою речовиною якого є ітраконазол, належить до групи протигрибкових препаратів для системного застосування, похідних тріазолу. Препарат має широкий спектр дії. Механізм дії Ітрунгару полягає в інгібуванні синтезу ергостеролу ― важливого компонента клітинної мембрани гриба. Клінічний ефект препарату повною мірою виявляється через 2–4 тиж після закінчення терапії хворих на мікози шкіри та через 6–9 міс після закінчення лікування пацієнтів з оніхомікозом (у міру зміни нігтів) (Інструкція МОЗ України).

Терапевтична доза, побічні реакції, гепатотоксичність

Для оптимальної абсорбції препарату необхідно застосовувати капсули Ітрунгар відразу після прийому висококалорійної їжі. Доза препарату Ітрунгар становить 100–400 мг/добу і залежить від типу і тяжкості грибкової інфекції. Загальні побічні ефекти включають нудоту, блювання, діарею, висип і гіпокаліємію.
Минуще підвищення рівня амінотрансферази в сироватці крові відмічається у 1–5% пацієнтів, що приймають ітраконазол. Це підвищення значною мірою безсимптомне й самообмежене, при цьому дозволяється продовжувати терапію. Клінічно виражена гепатотоксичність відзначається рідко, але симптоми її добре описані, може мати тяжкий перебіг і навіть можливий летальний результат. Пошкодження печінки від ітраконазолу зазвичай розвивається через 1–6 міс після початку терапії; супроводжується симптомами втоми і жовтяниці. Характер підвищення рівня ферментів у сироватці крові зазвичай є холестатичним, але в разі тяжкого гепатиту з гострою печінковою недостатністю ― гепатоцелюлярним. Імуноалергічні ознаки (висип, лихоманка, еозинофілія) відмічають рідко, як і утворення аутоантитіл. Відновлення після припинення курсу терапії зазвичай займає 4–10 тиж.
Причина клінічно очевидної гепатотоксичності ітраконазолу невідома; однак це може бути пов’язано зі здатністю ітраконазолу змінювати синтез стеролу і пригнічувати активність ферменту P450. Оскільки він є потужним інгібітором CYP 3A4, то може викликати значні взаємодії між лікарськими засобами, що призводить до підвищення або зниження рівня інших ліків у плазмі крові, призводячи до зростання токсичності і зміни ефективності препаратів (LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury).

Механізм дії

Ітраконазол взаємодіє з 14-α-деметилазою, ферментом цитохрому Р450, необхідним для перетворення ланостеролу в ергостерол. Оскільки ергостерин є важливим компонентом клітинної мембрани гриба, інгібіція його синтезу призводить до підвищення проникності клітин, що викликає витік вмісту клітин. Ітраконазол може також інгібувати ендогенне дихання, взаємодіяти з мембранними фосфоліпідами, пригнічувати перетворення грибів на міцеліальні їх форми, пригнічувати поглинання пурину й порушувати біосинтез тригліцеридів та/або фосфоліпідів (drugbank).

Дослідження

Грибкові інфекції є великою проблемою для пацієнтів з ослабленим імунітетом, особливо кандидоз. Тривале застосування традиційних протигрибкових препаратів для лікування кандидозної інфекції призвело до появи лікарської стійкості (Liu Y. et al., 2019).
Оніхомікоз є поширеною грибковою інфекцією нігтя. Близько 90% ураження нігтів на пальцях ніг і 75% оніхомікозу нігтів на пальцях рук викликані дерматофітами, особливо Trichophyton mentagrophytes і Trichophyton rubrum. Клінічні прояви включають зміну кольору нігтя, субунгальний гіперкератоз, оніхоліз й оніхауксис. Діагноз може бути підтверджений прямим мікроскопічним дослідженням із застосуванням препарату гідроксиду калію, гістопатологічними дослідженнями підстриженої ураженої нігтьової пластинки, аналізу грибкової культури або полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). До проведення терапії слід дочекатися лабораторного підтвердження оніхомікозу. У даний час пероральний тербінафін є препаратом вибору, після нього йде пероральний ітраконазол. Місцева монотерапія може розглядатися при легкому і помірному оніхомікозі і є терапевтичним варіантом, коли оральні протигрибкові препарати протипоказані або не можуть бути перенесені. Пероральна протигрибкова терапія ефективна, але значні побічні ефекти обмежують її застосування. Хоча місцева протигрибкова терапія викликає мінімальні побічні ефекти, вона менш ефективна, ніж оральна протигрибкова терапія, через погане проникнення нігтів. Отже, сьогодні існує необхідність у вивченні більш ефективних та/або альтернативних способів лікування при терапії оніхомікозу, які є більш безпечними й більш ефективними (Leung A.K.C. et al., 2019).
Дерматофітичні інфекції є поширеними грибковими інфекціями, які поглиблюються жарким і вологим кліматом. Тербінафін та ітраконазол зазвичай застосовуються перорально.
Не так давно виявлено, що значно поширена резистентність до різних протигрибкових препаратів, які призначаються в звичайних дозах, з підвищенням частоти рецидивів, що викликає необхідність у пошуку ефективного протигрибкового препарату першого ряду, відповідної схеми дозування і тривалості терапії для досягнення максимальних результатів з меншою кількістю рецидивів.
Ітраконазол є протигрибковим препаратом групи тріазолу, який також усе частіше застосовується в якості лікарського засобу першого ряду при tinea corporis і tinea cruris, але його призначають на більш тривалі періоди.
Таким чином, одне з досліджень було проведено для порівняння ефективності перорального тербінафіну і ітраконазолу при терапії tinea corporis і tinea cruris.
У цьому дослідженні порівнювали ефективність тербінафіну й ітраконазолу в підвищених дозах і більш тривалої терапії при tinea corporis і tinea cruris.
Наприкінці 4-го тижня мікологічне вилікування відзначено у 91,8% пацієнтів у групі ітраконазолу порівняно з 74,3% пацієнтів у групі тербінафіну. В обох групах спостерігалося значне зменшення вираженості симптомів свербежу, створення лусочок й еритеми в період 0–4 тиж. Клінічне глобальне поліпшення всієї картини було кращим у групі, яка приймала ітраконазол. Виявлені помірні побічні ефекти, такі як шлунково-кишкові розлади, головний біль і порушення смаку, які можна було порівняти в обох групах. Результати цього дослідження показують, що ітраконазол є кращим препаратом, ніж тербінафін, за ефективністю і мікологічним вилікуванням. У більш ранньому дослідженні у пацієнтів з tinea cruris було встановлено, що ітраконазол має більш високі показники лікування порівняно з тербінафіном. Однак дослідження оніхомікозу нігтя на великому пальці ноги показали, що тербінафін більш ефективний, ніж ітраконазол. Обидва препарати мають подібний фармакокінетичний профіль. Витрати на лікування на одного пацієнта з тербінафіном нижчі, ніж ітраконазолом, при тій самій тривалості терапії. Однак якщо взяти до уваги частоту відповіді і загальну тривалість терапії, необхідну для повного лікування, загальні витрати при терапії ітраконазолом трохи менші, ніж при повному терапевтичному курсі із застосуванням тербінафіну. Профіль безпеки був однаковим в обох групах. В результаті дійшли висновку, що ітраконазол і тербінафін, мабуть, однаково ефективні і безпечні при лікуванні tinea cruris і tinea corporis (Anuradha Bhatia et al., 2019).

Цікаві факти

Вивчення можливого терапевтичного застосування ліків, які не входять до списку офіційних показань (згідно з інструкцією), викликає значний інтерес у клінічній практиці. Серед дерматологів нерегулярне застосування препаратів є поширеним, з огляду на рідкісність багатьох шкірних захворювань. Крім того, багато дерматозів вважаються тривіальними, у результаті чого вони перетворюються на поодинокі захворювання, при цьому препарати, схвалені для їх лікування за такими показаннями, відсутні. Широко повідомлялося про протизапальну активність протимікробних препаратів, але непротигрибкова активність протигрибкових препаратів менш відома.
Ітраконазол виявляє велику різноманітність непротигрибкової активності і потенційно можливе його застосування для лікування широкого спектру захворювань. Результати одного з досліджень демонструють, що ітраконазол потенційно може бути альтернативним препаратом для лікування пацієнтів із запущеним раком (або окремо, або в поєднанні з іншими цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами), особливо тих форм, які не піддаються традиційному лікуванню. Крім того, ітраконазол діє як засіб проти ангіогенезу, стимулює ріст нігтів і модулює імунну відповідь на запальні або імунні захворювання (Tsai Y.C., Tsai T.F., 2019).
Ітраконазол ― протигрибковий препарат, який застосовується в клінічній практиці майже 35 років. Останнім часом у результаті численних експериментів було встановлено, що він має протиракові властивості. Його дія була оцінена в терапії раку, у тому числі базальної клітинної карциноми, раку передміхурової залози, раку шлунка і недрібноклітинного раку легені. Основні механізми ітраконазолу в лікуванні раку полягають у пригніченні запалення, зупинці клітинного циклу, індукції апоптозу й аутофагії та інгібуванні ангіогенезу і лікарської стійкості. Шлях Hedgehog (Hh) відіграє ключову роль у фундаментальних процесах, включаючи ембріогенез, структуру, морфологію і проліферацію у різних видів. Його неналежна активність пов’язана з різними типами пухлин. Найбільш важливим механізмом дії ітраконазолу при лікуванні раку є інгібування шляху Hh за допомогою інгібування згладжених рецепторів, пов’язаних з гліомою онкогенних гомологів і їх мішеней, що розташовані нижче. Оскільки основною особливістю пухлинних клітин є неконтрольована проліферація, не дивно, що фактори, залучені в клітинний цикл, змінюються. Крім того, було встановлено, що ітраконазол у поєднанні з іншими лікарськими засобами, які пригнічують шлях Hh, істотно впливає на лікування раку. Тому в подальшому необхідно провести велику кількість досліджень, щоб забезпечити основу для розумної комбінованої терапії в майбутньому. У даний час ітраконазол застосовується в клінічних дослідженнях для лікування багатьох видів пухлин із задовільними результатами. У будь-якому випадку поглиблене дослідження може дати нову надію хворим на рак у найближчому майбутньому (Ke Li et al., 2019).

Висновки

Сучасні оральні протигрибкові препарати мають широкий спектр протигрибкової дії. Проте кількість фактичних даних про окремі препарати цієї групи часто залишається обмеженою через відсутність великомасштабних рандомізованих контрольованих досліджень. Однак деякі результати досліджень, опубліковані на сьогодні, здаються багатообіцяючими (Tsai Y.C., Tsai T.F., 2019).