Ітрунгар (Itrungar)

діюча речовина: ітраконазол;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг;

допоміжні речовини:

пелети містять: гідроксипропілметилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, сахароза;

оболонка капсули містить:

корпус: хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 219), натрію лаурилсульфат, вода очищена, желатин;

ковпачок: FD&C зелений № 3, титану діоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 219), натрію лаурилсульфат, вода очищена, желатин.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з корпусом жовтого та кришкою зеленого кольору або навпаки; вміст капсули — пелети від білого до сірого кольору.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу та тетразолу. Ітраконазол. Код АТХ J02А С02.

Фармакодинаміка.

Ітраконазол — похідне тріазолу, що має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Із застосуванням методів CLSI (Інститут клінічних та лабораторних стандартів) інтерпретаційні граничні значення (точки перелому) для ітраконазолу не встановлені для видів Candida та нитчастих грибів.

Стосовно ітраконазолу граничні значення CLSI були встановлені лише для Candida spp., що спричиняють поверхневі мікотичні інфекції (CLSI M27-A2). Граничні значення CLSI: чутливі ≤0,125; чутливі дозо-залежні 0,25–0,5 та резистентні ≥1 мкг/мл. Інтерпретаційні граничні значення не були встановлені для нитчастих грибів.

Граничні значення EUCAST (Європейський комітет з визначення чутливості до антимікробних препаратів) для ітраконазолу встановлені для Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans та

A. terreus і є наступними: чутливі ≤ 1 мг/л, резистентні >1 мг/л. Граничні значення EUCAST для ітраконазолу встановлені для Candida albicans та C. dubliniensis і є наступними: чутливі

≤ 0,06 мг/л, резистентні > 0,06 мг/л. Граничні значення EUCAST для ітраконазолу встановлені для Candida parapsilosis та C. tropicalis і є наступними: чутливі ≤ 0,125 мг/л, резистентні

0,125 мг/л. Інтерпретаційні граничні значення EUCAST не встановлені для Candida glabrata,

C. krusei, C. guilliermondii, Cryptococcus neoformans, Aspergillus niger, а також для міжвидових граничних значень для Candida та Aspergillus.

Граничні значення EUCAST для ітраконазолу та видів Candida ще належить встановити.

Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. До них належать: Candida spp. (включаючи Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis та Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp. (включаючи H. capsulatum), Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii та Trichosporon spp. Ітраконазол також виявляв активність in vitro проти Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. та різних інших дріжджів і грибів.

Candida krusei, Candida glabrata та Candida guilliermondii загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють однозначну резистентність до ітраконазолу in vitro.

Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Описаними механізмами є надмірна експресія ERG11, який кодує фермент-мішень

14α-деметилазу, точкові мутації в ERG11, що призводять до зниження спорідненості до мішені, та/або надмірна експресія транспортерів, що призводить до посиленого виведення (ефлюксу). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів. Повідомлялося про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Пікова концентрація у плазмі крові після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродовж 15 днів зі значеннями С_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після перорального застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34–42 годин при повторному застосуванні. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній загальний плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція.

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягається впродовж 2–5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55%. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при прийомі препарату відразу після повноцінного прийому їжі.

Розподіл.

Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми (99,8%), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2% ітраконазолу в плазмі крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу в організмі досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищі за концентрації у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинно-мозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинномозковій рідині.

Біотрансформація.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 — головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідроксиітраконазол, який має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Мінімальні концентрації гідроксиітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.

Виведення.

Приблизно 35% ітраконазолу екскретується, переважно, у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54% — з калом впродовж 1 тижня після застосування дози орального розчину. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1% дози. При пероральному прийомі радіоактивно міченої дози виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18% від дози.

Особливі категорії пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлено статистично важливе зменшення середнього значення C_max (47%) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±17 проти 16±5 годин) у пацієнтів з цирозом печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальна експозиція ітраконазолу, розрахована на основі AUC, була зіставною в обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам з цирозом печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтами з порушеннями функцій нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу
(4 капсули по 50 мг) було проведено за участю 3 груп пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=7, гемодіаліз: n=7, безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз: n=5). У пацієнтів з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м² експозиція, розрахована на основі AUC, була дещо нижчою порівняно з параметрами у здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, AUC_0–8h). Плазмові концентрації в часових профілях показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх 3 групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення ітраконазолу середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (в даному дослідженні CrCl 50–79 мл/хв), помірними (в даному дослідженні CrCl 20–49 мл/хв) та тяжкими (в даному дослідженні CrCl <20 мл/хв) порушеннями функцій нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон середніх значень 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, розрахована на основі AUC, була знижена у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок (на 30% та 40% відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження за участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози із застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування — 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. При однаковій добовій дозі застосування ітраконазолу двічі на добу порівняно з одноразовим добовим застосуванням забезпечувало пікові та мінімальні концентрації, порівняні з одноразовим застосуванням у дорослих. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу і загального кліренсу від віку пацієнта, проте був помічений слабкий зв’язок між віком пацієнта, об’ємом розподілу, C_max та кінцевою швидкістю виведення ітраконазолу. Уявний кліренс та об’єм розподілу, ймовірно, залежали від маси тіла пацієнта.

Доклінічні дані з безпеки.

Ітраконазол.

Дослідження гострої пероральної токсичності ітраконазолу на мишах, щурах, морських свинках і собаках вказують на широкий запас безпеки (в 4–16 разів вище, ніж максимальна рекомендована доза для людини (МРДЛ) 400 мг/добу у перерахуванні на мг/м²/добу).

Ітраконазол не є первинним канцерогеном у щурів до 13 мг/кг/добу (самці) та 52 мг/кг/добу (самиці), або у мишей до 80 мг/кг/добу (в 1 раз вище, ніж МРДЛ у перерахуванні на мг/м²/добу).

Доклінічні дані щодо ітраконазолу не виявили ознак генотоксичності, первинної канцерогенності або порушення фертильності. При високих дозах 40 і 80 мг/кг/добу у щурів (в 1–2 рази вище, ніж МРДЛ у перерахуванні на мг/м²/добу) спостерігалися ефекти в корі надниркових залоз, печінці та системі мононуклеарних фагоцитів, але вони, здається, мають низьке значення для запропонованого клінічного застосування. Було виявлено, що ітраконазол в високих дозах спричиняє дозозалежне збільшення материнської токсичності, ембріотоксичності та тератогенності у щурів та мишей. Загальне зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося у молодих собак після тривалого введення ітраконазолу (токсичності не спостерігалося до 20 мг/кг/добу (в 2 рази вище, ніж МРДЛ у перерахуванні на мг/м²/добу)), а у щурів спостерігалося зниження активності кісткової пластинки, витончення компактної зони великих кісток та підвищення крихкості кісток.

Репродуктивна токсикологія.

Встановлено, що ітраконазол спричиняє дозозалежне збільшення материнської токсичності, ембріотоксичності та тератогенності у щурів у дозах 40 і 160 мг/кг/добу (в 1–4 рази вище, ніж МРДЛ у перерахуванні на мг/м²/добу) та у мишей у дозах 80 і 160 мг/кг/добу (в 1, 2 та 28 разів вище, ніж МРДЛ у перерахуванні на мг/м²/добу). У щурів тератогенність проявилась у вигляді значних дефектів скелету; у мишей — у вигляді енцефалоцеле та макроглосії. Тератогенних ефектів не виявлено у кролів в дозі до 80 мг/кг/добу (в 4 рази вище, ніж МРДЛ у перерахуванні на мг/м²/добу).

Клінічні дані щодо застосування капсул ітраконазолу у дітей обмежені. Застосування капсул ітраконазолу у дітей не рекомендується, якщо не визначено, що потенційна користь переважає потенційні ризики.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Ітраконазол не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування не переважає потенційний ризик. Загалом рекомендується підбирати дозу для пацієнтів літнього віку, враховуючи більшу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, а також наявність супутніх захворювань чи застосування інших лікарських засобів.

Порушення функції нирок

Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути нижчою у деяких пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів, а також може розглядатись питання щодо коригування дози.

Втрата слуху

Повідомлялося про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких із цих випадків втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолу, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.

Пацієнти з імуносупресією

У деяких пацієнтів з імуносупресією (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність капсул ітраконазолу може бути знижена. Порушена абсорбція у пацієнтів зі СНІДом та нейтропенією може призвести до низьких рівнів ітраконазолу в крові та відсутності ефективності. Дозу слід коригувати на основі клінічної відповіді у цих пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Може знадобитися моніторинг терапевтичних рівнів у крові.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика»), капсули ітраконазолу не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД

Лікар повинен оцінити необхідність проведення підтримуючого лікування у пацієнтів, хворих на СНІД, які отримували лікування від системної грибкової інфекції, такої як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз або криптококкоз (менінгеальний або неменінгеальний) та у яких існує загроза рецидиву.

Невропатія

При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу, лікування слід припинити.

Муковісцидоз

У пацієнтів з муковісцидозом спостерігалася варіабельність рівнів ітраконазолу у плазмі крові, що призводила до субтерапевтичних концентрацій. Ризик субтерапевтичних концентрацій може бути вищим у пацієнтів віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на капсули ітраконазолу, слід розглянути можливість переходу на альтернативну терапію.

Розлади вуглеводного обміну

Препарат містить сахарозу. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або сахаразо-ізомальтазною недостатністю не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність

Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які викликають захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазолом.

Взаємозамінність.

Не рекомендується взаємозамінне застосування капсул ітраконазолу та перорального розчину ітраконазолу. Це пов'язано з тим, що експозиція препарату є вищою при застосуванні перорального розчину, ніж капсул, при однаковій дозі препарату.

Потенціал взаємодії

Одночасне застосування ітраконазолу та певних лікарських засобів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, до виникнення побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або до раптового летального наслідку. Лікарські засоби, які протипоказані, які не слід застосовувати або дозволяється застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом, наведені у розділах «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Клінічні дані щодо застосування капсул ітраконазолу у дітей обмежені. Застосування капсул ітраконазолу у дітей не рекомендується, якщо не визначено, що потенційна користь переважає потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку.

Клінічні дані щодо застосування капсул ітраконазолу у пацієнтів літнього віку обмежені. Рекомендується застосовувати капсули ітраконазолу у цих пацієнтів лише тоді, коли визначено, що потенційна користь переважає потенційні ризики. Загалом при виборі дози для пацієнта літнього віку рекомендується враховувати більшу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутні захворювання або іншу медикаментозну терапію (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій нирок обмежені. Експозиція препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у деяких пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та може розглядатись питання про коригування дози.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика. Особливі категорії пацієнтів. Порушення функції печінки»).

Клінічні дані щодо застосування капсул ітраконазолу у дітей обмежені. Застосування капсул ітраконазолу у дітей не рекомендується, якщо не визначено, що потенційна користь переважає потенційні ризики.

Безпека застосування препарату досліджувалася з участю 165 дітей віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул ітраконазолу для лікування грибкових інфекцій і надали дані з безпеки.

На основі зведених даних з безпеки, отриманих у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомлялося, у дітей були: головний біль (3,0%), блювання (3,0%), біль у животі (2,4%), діарея (2,4%), порушення функцій печінки (1,2%), артеріальна гіпотензія (1,2%), нудота (1,2%) та кропив’янка (1,2%). Загалом профіль побічних реакцій у дітей є схожим з таким у дорослих, проте частота їх виникнення є вищою у дітей.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

• Вульвовагінальний кандидоз;
• висівкоподібний лишай;
• дерматофітії, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад, епідермофітія стоп, епідермофітія пахова, епідермофітія гладкої шкіри, епідермофітія кистей;
• орофарингеальний кандидоз;
• оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;
• гістоплазмоз;
• системні мікози (у випадках, коли системна протигрибкова терапія першої лінії є недоцільною або є неефективною, що може бути зумовлено основною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю препарату):
• лікування аспергільозу та кандидозу;
• лікування криптококозу (у т.ч. криптококовий менінгіт): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи;
• підтримувальна терапія таларомікозу (раніше пеніцильоз) та гістоплазмозу тільки у пацієнтів зі СНІДом;
• підтримувальна терапія криптококового менінгіту тільки у пацієнтів зі СНІДом, коли стандартна терапія вважається недоцільною.

Ітрунгар також призначають для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів з ослабленим імунітетом та тяжкою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недоцільною.

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказане одночасне застосування капсул ітраконазолу і субстратів CYP3A4 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»). Серед них:

Підвищення концентрацій цих препаратів у плазмі крові, спричинене одночасним застосуванням з ітраконазолом, може збільшити або подовжити як терапевтичні, так і побічні ефекти до такої міри, що може виникнути потенційно серйозна ситуація. Наприклад, підвищення концентрацій деяких із цих препаратів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки torsade de pointes, потенційно летальної аритмії. Деякі конкретні приклади наведені в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Капсули ітраконазолу не слід застосовувати пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід застосовувати препарат у період вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю вагітної (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінки репродуктивного віку, які приймають ітраконазол у капсулах, повинні використовувати контрацептивні заходи. Ефективну контрацепцію слід продовжувати до настання менструації після закінчення терапії препаратом.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4, інгібітором P-глікопротеїну та інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Ітраконазол може змінювати фармакокінетику інших речовин, які мають спільний метаболічний шлях або шлях транспортування білка.

Приклади препаратів, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, наведені за класами препаратів у таблиці 1 нижче.

Приклади препаратів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, наведено у таблиці 2 нижче. Через велику кількість взаємодій, потенційні зміни безпеки або ефективності препаратів, що взаємодіють, не враховуються. За додатковою інформацією слід звертатися до відповідної інструкції для медичного застосування лікарського засобу, що взаємодіє.

Комбінації ітраконазолу з препаратами, описані в таблицях 1 та 2, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або такі, що їх слід застосовувати з обережністю з ітраконазолом, з огляду на ступінь підвищення концентрації та профіль безпеки препарату, що взаємодіє (див. також розділи «Протипоказання» й «Особливості застосування» для отримання додаткової інформації). Потенціал взаємодії перерахованих препаратів оцінювався на основі даних фармакокінетичних досліджень застосування ітраконазолу або інших сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу) людям та/або даних in vitro:

• «Протипоказано»: за жодних обставин препарат не можна застосовувати одночасно з ітраконазолом і протягом двох тижнів після припинення лікування ітраконазолом.
• «Не рекомендовано»: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, рекомендується клінічний моніторинг ознак чи симптомів посилення або подовження ефектів або побічних ефектів лікарського засобу, що вводиться одночасно, і його дозу слід зменшити або відмінити застосування, якщо це буде необхідно. У разі потреби рекомендується вимірювати концентрацію у плазмі крові препарату, що вводиться одночасно.
• «Застосовувати з обережністю»: рекомендується ретельний моніторинг при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Під час сумісного застосування рекомендується уважно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак чи симптомів посилення або подовження ефектів або побічних ефектів лікарського засобу, а також зменшити його дозу, якщо це буде необхідно. У разі потреби рекомендується вимірювати концентрацію у плазмі крові препарату, що вводиться одночасно.

Взаємодії, наведені в цих таблицях, були охарактеризовані в дослідженнях, які проводилися з рекомендованими дозами ітраконазолу. Однак ступінь взаємодії може залежати від введеної дози ітраконазолу. Сильніша взаємодія може відбутися при застосуванні вищої дози або при коротшому інтервалі введення. Екстраполяцію результатів на інші схеми дозування або інші препарати слід проводити з обережністю.

Після припинення лікування концентрація ітраконазолу в плазмі знижується до майже невизначеної протягом 7–14 днів залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори CYP3A4, зниження концентрації в плазмі може бути більш поступовим. Це особливо важливо при початку терапії лікарськими засобами, метаболізм яких порушується ітраконазолом (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 1.

Препарати, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі, наведені за класами препаратів

Таблиця 2.

Приклади препаратів, на концентрацію яких у плазмі може впливати ітраконазол, наведені за класами препаратів

Перехресна гіперчутливість

Немає даних щодо перехресної гіперчутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід з обережністю призначати ітраконазол у капсулах пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце

Повідомлялося, що у дослідженнях із застосуванням ітраконазолу для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект. Повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу. Відповідно до спонтанних повідомлень, частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж у разі прийому меншої добової дози, отже ризик серцевої недостатності може зростати зі збільшенням загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід застосовувати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю тепер або в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як тяжкість діагнозу, режим дозування (наприклад, загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або вади клапанів; тяжкі захворювання легень, зокрема хронічне обструктивне захворювання легень; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів потрібно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, а лікування слід проводити з обережністю і контролювати прояви та симптоми застійної серцевої недостатності під час лікування. При появі цих проявів та симптомів під час курсу лікування застосування препарату необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилюватися ітраконазолом. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні капсул ітраконазолу дуже рідко повідомляли про тяжку гепатотоксичність, включно з деякими випадками гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, що лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають капсули ітраконазолу. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів потрібно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції.

Доступні обмежені дані щодо перорального застосування ітраконазолу у пацієнтів з порушеннями печінки. Слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб для даної категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів із порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про початок лікування іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, хворих на цироз печінки, яким застосовували одноразові дози капсул ітраконазолу.

Пацієнтам із підвищеним або відхиленим від норми рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів лікування ітраконазолом категорично не рекомендується, якщо тільки немає тяжкої або небезпечної для життя ситуації, коли очікувана користь перевищує ризик. Рекомендується проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів з порушеннями функції печінки або пацієнтів із печінковою токсичністю в анамнезі, яка була викликана дією інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика. Особливі категорії пацієнтів. Порушення функції печінки»).

Знижена кислотність шлунка

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунка, спричиненою захворюванням (наприклад, ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності шлунка), рекомендовано застосовувати лікарський засіб з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, недієтична кола). Слід контролювати протигрибкову активність і збільшувати дозу ітраконазолу, у разі необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Ітраконазол у капсулах не слід призначати вагітним, окрім станів, що загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості. Доклінічні дані з безпеки»).

Дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Під час післяреєстраційного застосування повідомляли про випадки вроджених аномалій, такі як вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з ітраконазолом не був встановлений.

Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу на жінок у I триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з такими у жінок, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом. В експерименті на щурах було показано, що ітраконазол проникає через плаценту.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку, які приймають капсули ітраконазолу, повинні використовувати контрацептивні засоби. Ефективну контрацепцію слід продовжувати до настання менструації після закінчення терапії ітраконазолом.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування ітраконазолом для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Слід пам’ятати про можливість виникнення в деяких випадках таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»).

Капсули Ітрунгар застосовувати перорально відразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.

Таблиця 3

Схеми лікування дорослих для кожного показання

Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1–4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів та через
6–9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизових оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.

Тривалість лікування системних грибкових уражень потрібно коригувати залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію.

Таблиця 4

Системні мікози

¹ Дозу та тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі популяції

Симптоми та ознаки.

Загалом побічні реакції, про які повідомляли у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування.

У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає. За останніми рекомендаціями щодо лікування передозування рекомендується звернутися до токсикологічного центру.

Короткий опис профілю безпеки.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні препарату, про які повідомлялося у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були серйозні алергічні реакції, серцева недостатність / застійна серцева недостатність / набряк легень, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри. Частота зазначених побічних реакції та інші побічні реакції наведені нижче. Для отримання додаткової інформації про інші серйозні ефекти див. розділ «Особливості застосування».

Перелік побічних реакцій.

Про побічні реакції, наведені нижче, повідомляли у ході відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань капсул ітраконазолу з участю 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.

Побічні реакції, наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,< 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії:

Нечасто — синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

З боку крові та лімфатичної системи:

Рідко — лейкопенія.

З боку імунної системи:

Нечасто — гіперчутливість*.

Рідко — сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

З боку ендокринної системи:

Частота невідома — псевдоальдостеронізм.

З боку метаболізму та харчування:

Рідко – гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи:

Часто — головний біль.

Рідко — парестезія, гіпестезія, дисгевзія, тремор.

З боку органів зору:

Рідко — порушення зору (у т. ч. диплопія та помутніння зору).

З боку органів слуху та лабіринту:

Рідко — тимчасова або стійка втрата слуху*, шум у вухах (тинітус).

З боку серця:

Рідко — застійна серцева недостатність*.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

Рідко — диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Часто — біль у животі, нудота.

Нечасто — діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм.

Рідко — панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

Нечасто — порушення функцій печінки.

Рідко — тяжка гепатотоксичність (у т. ч. декілька випадків фульмінантної печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

Нечасто — кропив’янка, висипання, свербіж.

Рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, фотосенсибілізація.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

Рідко — полакіурія (часте сечовипускання).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

Нечасто — розлади менструального циклу.

Рідко — еректильна дисфункція.

Загальні розлади та порушення у місці введення:

Рідко – набряки.

Лабораторні дослідження:

Рідко — підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.

* Див. розділ «Особливості застосування».

Перелік окремих побічних реакцій.

Нижче наведені побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму та харчування: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість.

З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: набряк легень, дисфонія, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: ниркова недостатність, нетримання сечі.

Загальні розлади та порушення у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення від норми у результатах аналізу сечі.

2 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

По 4 або 15 капсул у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

За рецептом.

Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд.

1505 Портія Роуд, Шрі Сіті СЕЗ, Сетяведу Мандал, Район Чіттор — 517 588, штат Андхра Прадеш, Індія.

Ананта Медікеар Лтд.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.