Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно (Valprocom 300 Chrono/Valprocom 500 Chrono)
Вальпроат натрію - 200 мг
Вальпроєва кислота - 87 мг
фармакодинаміка. Відомо, що у фармакологічних дослідженнях на тваринах вальпроат інгібував різні експериментально індуковані судоми (генералізовані і фокальні). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії. Вальпроат, найімовірніше, діє шляхом посилення ГАМК-ергічної активності, інгібуючи або стримуючи розповсюдження електричного розряду.
У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані потрібно враховувати при оцінці вимірювань вірусного навантаження при застосуванні вальпроату натрію ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Біодоступність вальпроату в плазмі крові після його перорального прийому становить близько 100%.
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти.
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно негайно всмоктується у ШКТ. Його абсорбція є постійною і тривалою. Тому немає піків концентрацій препарату в плазмі крові, а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.
Розподіл. Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що зазнає швидкого обміну. Вальпроєва кислота переважно зв’язується з альбуміном плазми крові.
Зв’язування з білками є дозозалежним та насичуваним. При загальних рівнях препарату в плазмі крові 40−100 мг/л, як правило, 6−15% вальпроєвої кислоти є незв’язаними.
Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10%).
Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, проте об’єм виведеної фракції є незначним (близько 10%) внаслідок зв’язування діючої речовини з альбуміном.
Вальпроєва кислота проникає крізь плацентарний бар’єр (див. Застосування у період вагітності або годування груддю) як у тварин, так і в людей.
У тварин вальпроат перетинає плацентарний бар’єр приблизно в такій же кількості, як і у людей.
У кількох публікаціях було оцінено концентрацію вальпроату в пуповині новонароджених під час пологів у людей. Концентрація вальпроату в сироватці пуповини, що відповідає концентрації у плода, була схожою або незначно вищою за концентрацію в організмі матері.
При застосуванні 300 мг вальпроату жінкам, які годували груддю, вальпроєва кислота потрапляла в грудне молоко (1−10% від загальної концентрації в плазми крові).
Необхідно приблизно 3−4 дні, а у деяких випадках більше, щоб досягти рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові при ініціюванні тривалого лікування препаратом Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно.
Ефективним терапевтичним діапазоном рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові, як правило, вважається рівень 40−100 мг/л (278−694 мкмоль/л). Якщо загальний рівень вальпроєвої кислоти в плазмі крові стійко перевищує 150 мг/л (1040 мкмоль/л), необхідне зниження добової дози.
Метаболізм. Метаболізм препарату Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.
Виведення. Протягом тривалого лікування середній період напіввиведення вальпроєвої кислоти з плазми крові у дорослих становить 10,6 год (але може коливатися від 5 до 20 год), що є основою для схеми дозування два рази на добу.
У доношених немовлят Т½ становить 20-30 год. Однак він швидко наближається до значень, характерних для дорослих, у міру того, як немовля дорослішає. Вальпроєва кислота виводиться переважно нирками.
Невелика фракція залишається незміненою, але більша частина виявляється у сечі у вигляді метаболітів.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
У пацієнтів з нирковою недостатністю. Рівень зв’язування з альбуміном знижений. Таким чином, слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові, що є наслідком цього, і відповідним чином зменшувати дозу.
У пацієнтів літнього віку. Були виявлені зміни фармакокінетичних параметрів, але вони були незначущими.
Таким чином, для підбору дози вирішальною є клінічна відповідь пацієнта (контроль нападів).
Дані доклінічних досліджень.
У дослідженнях на тваринах відмічалася тератогенна дія препарату у мишей, щурів та кролів.
Мутагенність. Результати генотоксичних досліджень індукції генних мутацій і хромосомних аберацій не вказували на наявність генотоксичних ефектів вальпроату in vitro (в тесті Еймса), в клітинах лімфоми мишей L5178Y у локусі тимідинкінази (аналіз лімфоми мишей). Також не було виявлено індукування активності щодо відновлення ДНК в первинній культурі гепатоцитів щурів. In vivo після перорального прийому вальпроат не індукував хромосомних аберацій у кістковому мозку щурів або домінантних летальних ефектів у мишей.
Однак у публікаціях повідомлялося про зростання кількості випадків пошкодження ДНК та хромосом (розриви ниток ДНК, хромосомні чи мікроядерні аберації) у гризунів після інтраперитонеального впливу вальпроату. Проте значущість цих результатів, отриманих після інтраперитонеального введення, невідома.
Статистично значне збільшення частоти сестринського хроматидного обміну (СХО) спостерігалося у пацієнтів, які приймали вальпроат, порівняно зі здоровими особами, які вальпроат не приймали. Проте, можливо, ці результати неточні через вплив певних факторів. Два опублікованих дослідження частоти СХО у пацієнтів з епілепсією, яких лікували вальпроатом, порівняно з пацієнтами, які не отримували лікування, мали суперечливі результати. Біологічна значущість збільшення частоти СХО невідома.
Канцерогенність. Проводилися дворічні дослідження канцерогенності на мишах і щурах, які отримували пероральні дози вальпроату приблизно 80 і 160 мг/кг/добу (що є максимальними припустимими дозами для цих видів, але нижчими за максимальну рекомендовану дозу для людей на основі площі поверхні тіла). У самців щурів відмічалися підшкірні саркоми, а у самців мишей — гепатоцелюлярні карциноми та бронхіолярно-альвеолярні аденоми з незначно більшою частотою, ніж контрольні показники в паралельному дослідженні, проте порівнянні з контрольними показниками. Таким чином, вальпроат натрію не вважається канцерогенним.
Репродуктивна токсичність.
Ембріофетальний і постнатальний розвиток. Тератогенні (вади багатьох систем органів) та ембріотоксичні ефекти були продемонстровані на мишах, щурах, кроликах і мавпах.
Повідомлялося про відхилення у поведінці в першому поколінні мишей і щурів після впливу під час їх внутрішньоутробного розвитку (in utero) клінічно значущих доз вальпроату. У мишей також спостерігалися зміни поведінки в другому та третьому поколіннях, хоча в третьому поколінні вони були менш вираженими, після гострого впливу in utero в першому поколінні. Значущість цих результатів для людей невідома.
Фертильність.
Відомо, що у дослідженнях токсичності при повторному введенні вальпроату повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 1250 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно.
У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревно або в/в) без пов’язаних гістопатологічних змін. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. Виходячи з цих даних, вплив на яєчка молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.
У дослідженні фертильності на щурах вальпроат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. Застосування у період вагітності або годування груддю та ПОБІЧНА ДІЯ).
основним показанням до застосування препарату Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.
Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами є ефективним при наступних захворюваннях:
– вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса — Гасто;
– парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
– епілепсія з вторинною генералізацією;
– змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).
Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, за наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію.
Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на застосування вальпроату.
Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно — це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє зменшити максимальну та забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини у плазмі впродовж доби. Препарат приймати внутрішньо бажано під час прийому їжі. Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою. Через процес подовженого вивільнення препарату та тип допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується у ШКТ, вона виводиться у процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.
Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії або біполярних розладів. Лікування вальпроатом слід призначати дітям жіночої статі й жінкам репродуктивного віку тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю). В цьому випадку вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАТОСУВАННЯ). Користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. В окремих випадках, коли вальпроат є єдиним варіантом лікування під час вагітності в жінок з епілепсією, його призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові. Добову дозу лікарської форми з непролонгованим вивільненням потрібно розділяти принаймні на два прийоми (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).
Естрогенвмісні препарати.
Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.
Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Епілепсія.
Звичайна доза. Добову дозу препарату та тривалість лікування визначає лікар залежно від віку та маси тіла пацієнта, враховуючи широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.
Оптимальна доза препарату встановлюється на основі клінічної відповіді. Інколи може бути доцільним визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові, наприклад, у випадках, коли не вдається досягнути адекватного контролю над нападами або є загроза розвитку побічних ефектів.
Як монотерапія першої лінії.
Лікарська форма з пролонгованим вивільненням дає змогу застосовувати препарат в однократній добовій дозі. В ідеалі лікарський засіб слід приймати на початку прийому їжі. Рекомендується застосовувати такі добові дози:
- 25 мг/кг для дітей;
- 20-25 мг/кг для підлітків;
- 20 мг/кг для дорослих;
- 15-20 мг/кг для пацієнтів літнього віку.
Якщо можливо, терапію препаратом Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно слід розпочинати поступово. Початкова добова доза вальпроату становить 10-15 мг/кг, потім дозу слід поступово збільшувати з інтервалом у 2-3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.
Після досягнення потрібної дози лікарського засобу, який застосовують як монотерапію, наприклад 15 мг/кг/добу для літніх пацієнтів, 20 мг/кг/добу для дорослих та підлітків і 25 мг/кг/добу для дітей, може бути необхідним спостереження протягом певного періоду часу. Якщо клінічна ефективність на цьому етапі є задовільною, слід і надалі дотримуватися цієї дози.
У рідкісних випадках, особливо при монотерапії, може потребуватися застосування добових доз, вищих за 25 мг/кг, для осіб літнього віку, 30 мг/кг для дорослих або підлітків чи 35 мг/кг для дітей.
Якщо ці дози все ще не дають змоги досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози. Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділяти її на 3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічне спостереження і контроль показників біохімічного аналізу крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосування препарату Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно у комбінації з іншими протиепілептичними засобами.
Розпочинати застосування вальпроату натрію слід таким самим чином, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза, як правило, є аналогічною такій при застосуванні препарату як монотерапії. Однак у деяких випадках може бути необхідним збільшити дозу на 5-10 мг/кг у порівнянні з дозою при монотерапії препаратом.
Також слід враховувати вплив препарату Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно на інші протиепілептичні засоби (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Заміна іншого протиепілептичного засобу на препарат Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно.
Якщо планується поступово і повністю замінити попередньо застосовуваний протиепілептичний лікарський засіб на препарат Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно, то його слід застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, одразу слід зменшити, після чого поступово знижувати їхню дозу до повної відміни. Відміна має тривати 2–8 тижнів.
Епізоди манії у пацієнтів з біполярними розладами.
Рекомендована початкова доза — 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше збільшувати, доки не буде досягнута мінімальна терапевтична доза, яка дозволяє досягти бажаного клінічного ефекту.
Як правило, бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату у плазмі крові від 45 до 125 мкг/мл.
Рекомендована підтримуюча доза лікування при біполярних розладах – 1000-2000 мг на добу. Інколи доза може бути збільшена до максимального рівня — 3000 мг/добу. Слід коригувати дозу відповідно до індивідуальної клінічної відповіді.
Діти та підлітки: ефективність і безпека вальпроату для лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, не досліджувалися.
Профілактика рецидивів маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами.
Доза препарату, що застосовується для профілактики рецидивів, повинна бути найнижчою можливою, при якій досягається адекватний контроль гострих маніакальних симптомів. Не перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Пацієнтам з нирковою недостатністю може знадобитися зменшення дози, а пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі може знадобитися збільшення дози. Вальпроат натрію піддається діалізу (див. ПЕРЕДОЗУВАННЯ). Дозу слід змінювати відповідно до результатів клінічного спостереження за пацієнтом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Щодо лікування епілепсії у дітей див. розділи ПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ЗАСТОСУВАННЯ.
У пацієнтів віком до 18 років оцінка ефективності та безпеки препарату Вальпроком 300 Хроно для лікування маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами, не проводилася.
лікування епілепсії.
Вагітність, за винятком випадків коли інші методи лікування є неефективними (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування груддю).
Протипоказано жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування груддю).
Лікування та профілактика біполярних розладів.
Протипоказано вагітним жінкам (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування груддю).
Протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування груддю).
Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.
Гострий гепатит.
Хронічний гепатит.
Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинений лікарськими препаратами.
Печінкова порфірія.
Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса - Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Недостатність ферментів циклу сечовини (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
побічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (≥1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).
Вроджені, родинні та генетичні розлади: вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
З боку травної системи: дуже часто — нудота; часто — блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея та інші диспептичні розлади частіше з’являються на початку лікування і, як правило, проходять самостійно протягом декількох днів без відміни препарату; нечасто — панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Гепатобіліарні розлади: часто — ураження печінки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — плевральний випіт.
З боку психіки: дуже часто — сплутаність свідомості, агресія*, порушення уваги*, галюцинації, збудження*; рідко — анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.
*Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.
З боку ЦНС: дуже часто — тремор; часто — сонливість, головний біль, ністагм, екстрапірамідні розлади**, ступор*, судоми*, погіршення пам’яті, запаморочення; нечасто — кома*, парестезія, атаксія, оборотний синдром паркінсонізму**, летаргія; рідко — когнітивні розлади, оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією.
*Повідомлялося про випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії) після припинення прийому або при зниженні дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.
**Ці симптоми можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень.
З боку органа слуху і рівноваги: часто — глухота.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: часто — анемія, тромбоцитопенія; нечасто — панцитопенія, лейкопенія; рідко — макроцитоз, макроцитарна анемія, аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз.
Повідомлялося про випадки зниження рівнів фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату), як правило, без клінічних наслідків. У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією просте зниження дози лікарського засобу, за можливості, з урахуванням рівня тромбоцитів і контролю захворювання, зазвичай призводить до усунення тромбоцитопенії.
З боку судин: часто — кровотеча (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
З боку нирок та сечовивідної системи: нечасто — ниркова недостатність; рідко — енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиційний нефрит.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто — транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа; нечасто — ангіоневротичний набряк, висипання, порушення росту волосся (наприклад, патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся); рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутливості до препарату.
З боку скелетно-м’язової системи: нечасто — зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів при довгостроковій терапії із застосуванням вальпроату. Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений; рідко — системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Метаболічні та аліментарні розлади: часто — збільшення маси тіла (оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати), гіпонатріємія; рідко — гіперамоніємія* (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), ожиріння.
*Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на фоні політерапії. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, слід провести додаткові обстеження (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Ендокринні порушення: нечасто — синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або підвищення рівнів андрогенних гормонів); рідко — гіпотиреоз (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Розлади з боку репродуктивної системи: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; рідко — вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухливості сперматозоїдів) (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми), полікістозні яєчники. Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи): рідко — мієлодиспластичний синдром.
Загальні розлади: нечасто — гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.
Результати досліджень: рідко — зниження вмісту факторів згортання крові, відхилення від норми з боку показників коагуляції (такі як подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого відношення) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми), дефіцити біотину/ферментативної активності біотинідази.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.
Програма запобігання вагітності
Через високий тератогенний потенціал вальпроату діти, які піддавались внутрішньоутробному (in utero) впливу, мають високий ризик вроджених вад розвитку та неврологічних порушень (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно протипоказано застосовувати в таких випадках:
Лікування епілепсії.
• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно протипоказаний вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. цей розділ нижче та розділ Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Лікування та профілактика біполярних розладів.
• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно протипоказаний вагітним жінкам (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Умови Програми запобігання вагітності
Лікар, який призначає препарат, має:
• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, обов’язково залучати пацієнтку до обговорення, обговорити варіанти лікування та пояснити, які ризики існують та які заходи необхідні для їх мінімізації;
• оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та, за необхідності, — упродовж лікування;
• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити її здатність дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція») протягом усього курсу лікування вальпроатом;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
• видати Інформаційний буклет для пацієнта;
• впевнитися, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані з використанням вальпроату (Форму щорічного інформування про ризики).
Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику під час вагітності.
Діти жіночої статі:
• лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації;
• лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, включаючи ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час внутрішньоутробного розвитку (in utero).
• у пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та всі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити всіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.
Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативного результату аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл, схваленого медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.
Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати всі рекомендації з ефективної контрацепції.
Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися в тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).
Планування вагітності. Щодо застосування при епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст із досвідом ведення пацієнтів з епілепсією повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. Застосування у період вагітності або годування груддю). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.
Щодо застосування при біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, досвідченим у лікуванні біполярного розладу, а терапію вальпроатом припинити і у разі необхідності замінити альтернативним лікуванням (з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.
Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних методів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали, які містять застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату, інструкції стосовно застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальну інформацію про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.
Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і жінкою, яка планує вагітність або є вагітною.
Тяжке ураження печінки
Умови виникнення. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі або іноді й летальні ураження печінки. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.
У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і продовжує поступово знижуватися з віком.
У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 міс лікування, зазвичай протягом 2–12 тиж, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.
Ознаки, на які треба звернути увагу. Ранній діагноз гепатотоксичності базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати симптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):
– неспецифічні симптоми, які з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю в животі;
– у пацієнтів з епілепсією — рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій щодо терапії.
Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт — дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 міс лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є ті, що відображають синтез білка, зокрема рівні протромбіну. У разі виявлення аномально низького рівня протромбіну, особливо при одночасному зниженні рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну і трансаміназ, лікування вальпроатом необхідно негайно припинити. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно. Як застережний захід та при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях. Слід повторно виконати лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.
Вроджені вади розвитку й порушення розвитку нервової системи у дітей, які зазнали впливу вальпроату (див. Застосування у період вагітності або годування груддю та ПОБІЧНА ДІЯ). Дані клінічних досліджень показують, що застосування вальпроату спричиняє високий ризик виникнення вроджених вад розвитку (частота їх виникнення сягає 10,73% у дітей, які зазнавали впливу вальпроату внутрішньоутробно).
Крім того, діти, які зазнавали впливу вальпроату in utero, мають високий ризик порушень розвитку нервової системи (з частотою до 30–40%).
Пацієнти із системним червоним вовчаком.
Хоча відомо, що вальпроат натрію зумовлює імунологічні розлади лише у виняткових випадках, у пацієнтів із системним червоним вовчаком перед початком терапії препаратом слід оцінити співвідношення користь/ризик.
Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Цей ризик особливо високий у дітей раннього віку і зменшується з віком пацієнта. Панкреатит з несприятливим клінічним наслідком, як правило, спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ураженням головного мозку та у тих, хто отримує політерапію протиепілептичними препаратами.
Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик летальних наслідків значно зростає.
У разі виникнення гострого болю в животі необхідне оперативне медичне обстеження. У разі розвитку панкреатиту слід припинити прийом вальпроату.
Діти. Дітям віком до 3 років препарат Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту. Як застережний захід, необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування всіх пацієнтів через ризик розвитку гепатотоксичності.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати підвищені концентрації циркулюючої вальпроєвої кислоти в крові та відповідно зменшувати дозування.
Аналіз крові. Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі й коагулограма) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Недостатність ферментів циклу перетворення сечовини. У разі підозри на дефіцит ферменту циклу перетворення сечовини слід провести метаболічні дослідження до початку лікування через ризик розвитку гіперамоніємії при прийомі вальпроату (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
На початку лікування слід поінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла, і для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Дефіцит карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ. Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Естрогенвмісні препарати.
Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.
Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в плазмі крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.
У зв’язку із цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.
Вплив довготривалого лікування на метаболізм кісткової тканини. Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Карбапенеми. Супутнє застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно і карбапенемів не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або посилювати клінічні симптоми наявних мітохондріальних захворювань, спричинених мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).
Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки асоційованих з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатія нез’ясованого походження, рефрактерна епілепсія (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресія психомоторних функцій, аксональна сенсомоторна нейропатія, міопатія, мозочкова атаксія, офтальмоплегія або ускладнена мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Вальпроат протипоказаний для лікування біполярного розладу під час вагітності.
Вальпроат протипоказаний для лікування епілепсії під час вагітності, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування, а пацієнтку було повністю проінформовано про пов’язані з ним ризики.
Вальпроат протипоказаний для застосування дітям жіночої статі та жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Тератогенність та вплив на розвиток.
Ризик впливу, пов’язаного з вальпроатом, під час вагітності. Вальпроат продемонстрував здатність перетинати плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей (див. Фармакокінетика).
Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія вальпроатом та іншими протиепілептичними засобами часто пов’язані з відхиленнями нормальної вагітності. Доступні дані показують, що протиепілептична політерапія, включно з вальпроатом, пов’язана з більшим ризиком вроджених вад, аніж монотерапія вальпроатом.
Вроджені вади розвитку.
Повідомлялось, що метааналіз, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показав, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95% довірчий інтервал (ДІ): 8,16–13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де ризик становить приблизно 2-3%. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку.
Найчастіше зустрічаються такі вади розвитку: дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3%), дисморфія обличчя, розщеплення губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок, органів сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
Вплив вальпроату in utero може також призвести до порушення або втрати слуху через вади вуха та/або носа (побічний ефект) та/або пряму токсичність для функції слуху. Відомо про випадки як однобічної, так і двобічної глухоти чи втрати слуху. Результати відомі не для всіх випадків. Коли результати було повідомлено, більшість випадків не були виявлені. Рекомендовано контролювати ознаки та симптоми ототоксичності.
Результатом внутрішньоутробного впливу вальпроату на плід можуть бути вроджені вади розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.
Порушення розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу вальпроату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Відомо, що внутрішньоутробний вплив вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена. Повідомлялось, що дослідження за участю дітей дошкільного віку, які у період внутрішньоутробного розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30-40% випадків відзначались затримки їхнього розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.
Є дані, що коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які під час внутрішньоутробного розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів.
Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ. Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією.
Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку зазнали впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.
Доступні дані дослідження, проведеного на основі Данського національного рецептурного реєстру, показують, що діти, які зазнали впливу вальпроату внутрішньоутробно, мають підвищений ризик (приблизно в 1,5 рази вищий) розвитку симптомів синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) порівняно з популяцією, яка не отримувала лікування в дослідженні.
Естрогенвмісні препарати.
Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.
Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в плазмі крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Якщо жінка планує вагітність. При епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціалісту з досвідом ведення пацієнта з епілепсією слід провести повторну оцінку лікування вальпроатом і розглянути альтернативні варіанти лікування. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату для жінок, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини і прийняти свідоме рішення стосовно планування сім’ї.
При біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, який має досвід лікування біполярного розладу, а лікування вальпроатом — припинити та у разі необхідності замінити альтернативним лікуванням (з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.
Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності знижує ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку внаслідок дії вальпроату.
Вагітні жінки. При лікуванні біполярного розладу протипоказано застосовувати вальпроат під час вагітності. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.
Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки супроводжуються особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.
Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується зазначене нижче.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності.
Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.
Ризик в неонатальному періоді. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час III триместру вагітності.
Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.
У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
Годування груддю. Вальпроат натрію потрапляє в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10% його рівня у плазмі крові матері. Цей лікарський засіб може мати фармакологічний вплив на немовлят, яких годують груддю. Рекомендовано припинити годування груддю.
Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У випадках, про які повідомлялося, фертильна дисфункція була оборотною та зникала після припинення лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Через можливі небажані ефекти вальпроат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Тому пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
протипоказані комбінації
Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і ефективності антиконвульсанта.
Нерекомендовані комбінації
Ламотриджин. Підвищений ризик серйозних шкірних реакцій (токсичний епідермальний некроліз). Крім того, можливе підвищення плазмових концентрацій ламотриджину (зниження його печінкового метаболізму вальпроатом натрію).
Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих препаратів, потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль стану пацієнта.
Пенеми. Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів, нижчих порогу виявлення.
Комбінації, які вимагають особливих запобіжних заходів при застосуванні
Ацетазоламід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Азтреонам. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.
Карбамазепін. Підвищення плазмових концентрацій активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Крім того, можливе зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти через посилення її печінкового метаболізму карбамазепіном. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.
Фелбамат. Підвищення концентрацій вальпроєвої кислоти у сироватці крові з ризиком передозування. На фоні терапії фелбаматом та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози вальпроату.
Німодипін (перорально та парентерально). Ризик підвищення концентрацій німодипіну у плазмі крові на 50%. З огляду на це необхідно знизити дозу німодипіну пацієнтам з АГ.
Фенобарбітал і примідон. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Фенітоїн і фосфенітоїн. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Пропофол. Можливе підвищення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.
Рифампіцин. Ризик розвитку судом через посилення печінкового метаболізму вальпроату. На фоні терапії рифампіцином та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози антиконвульсанту.
Руфінамід. Можливе підвищення концентрацій руфінаміду, особливо у дітей з масою тіла менше 30 кг. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після титрування загальна доза не повинна перевищувати 600 мг/добу.
Топірамат. Підвищення ризику розвитку енцефалопатії та гіперамоніємії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Зидовудин. Ризик збільшення вираженості побічних реакцій зидовудину, особливо гематологічних, через зниження його метаболізму вальпроєвою кислотою. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників. Протягом перших 2 міс комбінованого лікування необхідно робити загальний аналіз крові щодо наявності анемії.
Зонізамід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Інші види взаємодії
Пероральні контрацептиви. Оскільки вальпроат не спричиняє індукції ферментів, він не знижує ефективність естроген-прогестагенної гормональної контрацепції у жінок.
Літій. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно не впливає на рівень літію в плазмі крові.
при значному передозуванні може виникнути кома поверхнева або глибока, яка супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням функції дихання та явищами метаболічного ацидозу, можлива внутрішньочерепна гіпертензія, пов’язана з набряком мозку, міокардіальна депресія, що призводить до гіпотензії, циркуляторний колапс/шок.
Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано кілька випадків передозування з летальним наслідком.
Симптоми можуть варіювати; повідомлялося про початок епілептичних нападів при високих рівнях препарату в плазмі крові. Описано також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язаних з набряком головного мозку.
Наявність натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.
Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати промивання шлунка, якщо після прийому препарату пройшло не більше 10–12 год, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи.
У декількох окремих випадках успішно застосовували налоксон. За необхідності проводять гемодіаліз та гемоперфузію.
при температурі не вище 25 °C. Не охолоджувати та не заморожувати!