ЗИДОЛАМ (ZIDOLAM)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-01-26 р. № 32. Р.п. № UA/1593/01/01

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят, Opadry Y-1–7000 білий (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, покриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням з одного боку «ZLM».

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламівудин та зидовудин — сильні селективні інгібітори ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і зидовудин-ТФ — конкурентен інгібітори зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.

In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин таким чином має in vitro високий терапевтичний індекс. Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудиностійких ВІЛ- 1.

Доведено, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижують ризик прогресування хвороби та летальність від неї.

У деяких індивідумів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнення ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до аналогів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані, що ламівудин у комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в індивідуумів, які не лікувались раніше антиретровірусними препаратами. Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Полімедикаментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як для пацієнтів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і для пацієнтів з M184V мутацією вірусу.

Профілактика можливого ураження.

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1–2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково — кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80–85%, зидовудину — 60–70%. Вивчалась біоеквівалентність Зидоламу порівняно з комбінацією ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг; крім того, вивчавли вплив їжі на ступінь і швидкість абсорбції. Була показана біоеквівалентність Зидоламу та комбінації ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, які застосовують в окремих таблетках натще. Після прийому Зидоламу максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становлять 1,5 (1,3–1,8) мг/мл і 1,8 (1,5–2,2) мг/мл відповідно. Середній час появи піку концентрації ламівудину та зидовудину становить 0,75 (0,50–2) години та 0,5 (0,25–2) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при прийомі Зидоламу під час їди аналогічні цим показникам при прийомі Зидоламу натще, хоча швидкість абсорбції (C_max, W) знижується. З огляду на ці дані Зидолам можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливу на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді, за умови, що пацієнт прийме 100% подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл.

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з головними білками плазми (менше 36% сироваткового альбуміну in vitro).

Зв’язування зидовудину з білками плазми становить від 34% до 38%. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв’язування з білками крові, Зидолам не вступає.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сироватки крові для ламівудину та зидовудину через 2–4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5–10%) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі крові.

50–80% зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі крові. Після внутрішньовенного введення визначається 3′-аміно-3′-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться ламівудин головним чином нирками (понад 70%) за допомогою системи транспортування органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).

За обмеженими даними, у хворих на печінкову недостатність існує імовірність кумуляції зидовудину у зв’язку зі зменшенням глюкуронізації. Для хворих на тяжку печінкову недостатність, можливо, буде необхідне зменшення дози зидовудину.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкий ступінь нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 0,75 x 10⁹/л) або анемії (рівень гемоглобіну менше 7,5 г/мл або 4,65 ммоль/л), периферична нейропатія, порушення функції нирок (з кліренсом креатиніну 50 мл/хв та нижче).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Зидолам складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для Зидоламу. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але включають у себе головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Взаємодії стосовно ламівудину.

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламінудину в незміненому стані Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії Зидоламу при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспортування органічних катіонів (наприклад з триметопримом). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином.

Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не вступають у значні взаємодії з ламівудином.

Триметоприм.

Застосування у профілактичних дозах ко-тримоксазолу (160 мг/800 мг триметоприм/ сульфаметоксазол) збільшує на 40% рівень ламівудину за рахунок триметоприму, шо входить до складу ко-тримоксазолу. Але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчали.

Залцитабін.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Зидолам не рекомендується застосовувати в поєднанні з залцитабіном.

Емприцитабін.

У разі сумісного застосування ламівудин може гальмувати внутрішньоклітинну фосфориляцію емприцитабіну. Додатково механізм вірусної резистентності до ламівудину та емприцитабіну опосередковується через мутацію одного і того ж гена вірусної оберненої транскриптази (M184V), і тому терапевтична ефективність цих препаратів у комбінації може бути обмеженою. Зидолам не рекомендується застосовувати у комбінації з емприцитабіном або препаратами фіксованої комбінації, до складу яких входить емприцитабін.

Взаємодії стосовно зидовудину.

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, можуть пригнічувати метаболізм зидовудину.

Атоваквон.

Інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквану немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атовакван зменшує рівень метаболізму зидовудину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовудину збільшується на 33%, а пік концентрації глюкуроніду у плазмі крові зменшується на 19%). При дозуванні 500 або 600 мг/добу протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов’язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин.

Таблетки зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись дво-годинного інтервалу між застосуванням цих препаратів.

Ламівудин.

Збільшення експозициї на 13% та помірне збільшення C_max (28%) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, але його загальний рівень (AUC) істотно не зменшується Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн.

При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, які приймають Зидолам та фенітоїн.

Вальпроєва кислота, флюконазол або метадон.

Було показано, що при сумісному застосуванні з зидовудином збільшується його AUC з відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину.

Пробенецид.

Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) при наявності пробенециду зменшується.

Рибавірин.

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Рифампіцин.

Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34%. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин.

Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні двох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати в поєднанні з Зидоламом.

Інші препарати, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому потрібно обережно призначати ці препарати у комбінації з Зидоламом, особливо для тривалого лікування.

Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Зидоламу та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторування функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи кількох складників терапії.

Враховуючи, що в пацієнтів, які одержують Зидолам, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Особливості застосування

Спеціальні застереження стосуються кожного зі складників препарату, а саме — ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено. У разі якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатися до інформації щодо кожного з цих препаратів.

Пацієнтів слід попередити з обережністю застосовувати препарати для самостійного вживания (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зидолам, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати вживати адекватних заходів безпеки. У пацієнтів, незважаючи на застосування Зидоламу або будь-якої іншої антиретровіруспої терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна в результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200–1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції») Тому пацієнтам, які отримують Зидолам, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).

Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4–6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць, у подальшому в пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад 1 раз на 1–3 місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування Зидоламом або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 10⁹/л) може бути потрібним зниження дози зидовудину. У зв’язку з неможливістю зниження дози Зидоламу потрібно призначити зидовудин та ламівудин в ізольованих формах випуску (див. розділ «Протипоказання»).

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і припинити прийом Зидоламу до виключення діагнозу панкреатит.

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або більше місяців лікування. У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

3 обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь).

Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином. За такими пацієнтами необхідне подальше спостереження.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. Такі педіатричні пацієнти потребують повнного обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень. Комбінована антиретровірусиа терапія асоцїюється э перерозподілом жирових відкладень (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цього на даний час невідомі. Механізм виникнення їх вивчений недостатньо. Є припущення про взаємозв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеаз та ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Існують індивідуальні фактори підвищеного ризику ліподистрофії, такі як літній вік, та медикаментознозалежні фактори, такі як тривалість антиретровірусної терапії та супутні метаболічні розлади. Під час клінічного обстеження слід оцінювати фізичні ознаки жирового перерозподілу, визначати рівень ліпідів сироватки крові та рівень глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, полімірзит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки. Безпека та ефективність зидовудину при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не встановлені.

При комбінованій антиретровірусній терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутнього застосування антивірусних препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих препаратів.

Якщо лікування Зидоламом пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінкові тести та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки припинення застосування ламівудину може спричинити загострення гепатиту.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С.

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомлялося головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Зидолам не слід призначати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.

Не рекомендується комбіноване застосування ламівудину та кладрибіну.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність.

За даними досліджень на щурах не було виявлено ознак впливу ні зидовудину, ні ламівудину на жіночу та чоловічу фертильність. Даних щодо впливу цих двох препаратів на фертильність людини немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність.

Безпека застосування ламівудину у період вагітності для людини не встановлена. Застосування одного зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину. Призначати Зидолам у перші три місяці вагітності не рекомендується, застосовувати його потрібно тільки тоді, коли ефект, що очікується від лікування, перевищує можливий ризик.

На підставі дослідів, пов’язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна.

Повідомлялося про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази внутрішньоутробно або під час пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій із застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Годування груддю.

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. I ламівудин, і зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці крові. Оскільки ламівудин, зидовудин та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, жінкам, які лікуються Зидоламом, не рекомендується годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Зидоламу.

Спосіб застосування та дози

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Зидолам можна застосовувати під час їди або натще.

3 метою гарантування застосування повної дози препарату бажано таблетку проковтувати цілою, не подрібнюючи. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, ЇЇ можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини та вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та діти, маса тіла яких не менше 30 кг.

Рекомендована доза Зидоламу — 1 таблетка 2 рази на добу.

Ниркова недостатність.

У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Печінкова недостатність.

У пацієнтів з печінковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину. Тому хворим на тяжку печінкову недостатність слід застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними ефектами.

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження гемоглобіну до рівня менше 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л або ж зниження кількості нейтрофілів до рівня менше 1,0 х 10⁹/л. Внаслідок того, що коригування дози Зидоламу неможливе, потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Дозування для хворих літнього віку.

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Діти. У даній лікарській формі Зидолам не слід застосовувати дітям з масою тіла до 30 кг.

Передозування

Ознаками гострого передозування можуть бути симптоми, описані в розділі побічних ефектів.

У разі передозування пацієнт повинен має перебувати під наглядом лікаря з метою виявлення токсичності, при необхідності слід провести стандартну підтримуючу терапію. Специфічного антидоту немає. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту.

Побічні реакції

Існують повідомлення про побічні дії у процесі лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням ламівудину і зидовудину окремо або в комбінації. Для багатьох з цих явищ невідомо, чи пов’язані вони з ламівудином, зидовудином, широким спектром лікарських засобів, що застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, або вони є результатом основного захворювання.

Оскільки Зидолам містить ламівудин і зидовудин, можливі різні види і ступінь тяжкості побічних реакцій, що пов’язані з кожною з цих сполук. Не існує ніяких даних щодо додаткової токсичності після сумісного застосування цих двох сполук. Повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, що зазвичай супроводжувалися гепатомегалією тяжкого ступеня і печінковим стеатозом при застосуванні нуклеозидних аналогів.

Комбінована антиретровірусна терапія супроводжується перерозподілом жирів (ліподистрофія) в організмі хворих з ВІЛ, в тому числі втратою периферичного та лицьового підшкірного жиру, надмірною кількістю внутрішньочеревного та вісцерального жиру, гіпертрофією грудей та дорсоцервікальним накопиченням жиру «горб бізона». Комбінована антиретровірусна терапія супроводжується метаболічними змінами, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність; гіперглікемія та гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції. Також біли повідомлення про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Ламівудин.

Метаболічні розлади: гіперлактатемія, лактоацидоз.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія та анемія (в обох випадках тяжкі), тромбоцитопенія, справжня еритроцитарна аплазія.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, периферична нейропатія, парестезії.

З боку дихальної системи: кашель, нежить.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль у животі або спазми, діарея, підвищення рівня амілази в сироватці крові, панкреатит, гепатит, тимчасове підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АлАТ), гепатит.

З боку шкіри та її похідних: висипання, алопеція, ангіоневротичний набряк.

З боку скелетно-м‘язової системи: артралгія, м’язові розлади, рабдоміоліз.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

Зидовудин.

Профіль побічних реакцій однаковий для дорослих і дітей.

Найбільш тяжкі побічні реакції — анемія (яка може вимагати переливання крові), нейтропенія та лейкопенія. Частіше вони зустрічаються при застосуванні вищих доз (1 200–1 500 мг/добу) та у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією (особливо за наявності порушень функції кісткового мозку до початку лікування), і, зокрема, у пацієнтів з кількістю клітин CD₄ менше 100/мм³. Може виникнути необхідність у зменшенні дозування або припиненні лікування.

Вірогідність розвитку нейтропенії також існує у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином спостерігалися низькі показники кількості нейтрофілів, рівня гемоглобіну і рівня вітаміну B₁₂ в сироватці крові.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія та лейкопенія, тромбоцитопенія та панцитопенія (з гіпоплазією кісткового мозку), справжня еритроцитарна аплазія, апластична анемія.

Порушення метаболізму: лактоацидоз у разі відсутності гіпоксемії, анорексія.

Психічні розлади: занепокоєння і депресія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, сонливість, втрата ясності мислення, судоми.

З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.

З боку дихальної системи: задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі та діарея, підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну в крові, метеоризм, підвищене слиновиділення, пігментація, спотворення смаку і диспепсія, панкреатит, дисфункція печінки, наприклад, гепатомегалія тяжкого ступеня зі стеатозом, гіперлактатемія.

З боку шкіри та її похідних: висипання і свербіж, пігментація нігтів і шкіри, кропив’янка та посилене потовиділення.

З боку скелетно-м‘язові системи: міалгія, міопатія.

З боку сечовидільної системи: зміни частоти сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Загальні розлади: загальне нездужання, гарячка, загальний біль і астенія, озноб, біль у грудях і грипоподібний синдром.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у щільно закритій упаковці, при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД (HETERO LABS LIMITED).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Юніт-ІІІ, Блок А і Б, Формулейшнз, Плот № 22–110, Індастріал Айріа Джідиметла, Хайдерабад 500 055, Андра Прадеш, Індія.

(Unit-ІІІ, Block A & B, Formulations, Plot № 22–110 Indastrial Area Jeedimetla, Hyderabad 500 055 Andhra Pradesh, India).