ЛЕВІНОРИН (LEVINORIN) (266471) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: levetiracetam;

1 мл містить 100 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна моногідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), гліцерин, калію ацесульфам, мальтит рідкий, малиновий сироп, вода очищена.

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код ATХ N03A X14.

Левінорин показаний як монотерапія для лікування парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих та дітей віком від 16 років із уперше виявленою епілепсією.

Левінорин показаний як ад’ювантна терапія:

• при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих і дітей віком від 1 місяця з епілепсією;
• при лікуванні міоклонічних судом у дорослих та дітей віком від 12 років із ювенільною міоклонічною епілепсією;
• при лікуванні первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих та дітей віком від 12 років із ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Підвищена чутливість до діючої речовини, до інших похідних піролідону або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Протиепілептичні препарати

Передреєстраційні дані, отримані у процесі клінічних досліджень, проведених за участі дорослих пацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, як і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Ретроспективна оцінка фармакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків з епілепсією (віком від 4 до 17 років) підтвердила, що додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20% вищий у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) — препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими.

Метотрексат

Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/подовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Ниркова недостатність

Пацієнти із нирковою недостатністю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується провести оцінку функції нирок до призначення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження нирок

Застосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Загальний аналіз крові

Були описані окремі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку із застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендується проводити повний аналіз крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки. Метааналіз результатів рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних лікарських засобів показав деяке збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії та/або суїцидальних думок та поведінки і при необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (або їхніх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок або поведінки своєму лікарю.

Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на наявність впливу на ріст та статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчання, інтелекту, росту, ендокринних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчені.

Допоміжні речовини

Препарат містить метилпарагідроксибензоат (E 218), що може спричиняти алергічні прояви (можливо, відстрочені). Він також містить мальтит рідкий, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, що пов’язані з непереносимістю фруктози, застосування цього лікарського засобу протипоказано. 1 мл розчину Левінорину містить 1,6 мкг бензилового спирту у складі малинового сиропу, що також може спричиняти реакції підвищеної чутливості (можливо, відстрочені). Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/мл натрію, тобто практично вільний від натрію.

Ненормальна та агресивна поведінка

Леветирацетам може викликати психотичні симптоми і порушення поведінки, включаючи дратівливість та агресивність. Пацієнтів, які отримували лікування леветирацетамом, потрібно контролювати щодо розвитку в них психічних ознак, які свідчать про важливі зміни настрою та/або особистості. Якщо така поведінка помічена, слід розглянути можливість адаптації лікування або поступового припинення їх лікування. При вирішенні питання щодо припинення застосування леветирацетаму необхідно звернутися до інформації, зазначеної у розділі «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів

Як і при застосуванні інших протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму може зрідка збільшити частоту або тяжкість нападу. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомляли протягом першого місяця після початку застосування леветирацетаму або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за консультацією до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії.

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ)

Протягом постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкі випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю пацієнтам із подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що впливають на інтервал QT, або пацієнтам з відповідними існуючими захворюваннями серця або електролітним дисбалансом.

Лікарський засіб Левінорин, розчин оральний, можна призначати дітям віком від 1 місяця. Лікар проводить підбір оптимальної лікарської форми, сили дії залежно від віку, маси тіла та дози. Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності такого застосування. Необхідно мати на увазі, що не можна застосовувати препарат у формі таблеток для початкового лікування дітей з масою тіла нижче 25 кг у разі призначення високих доз; пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки; для застосування у дозах, нижче 250 мг. У таких випадках необхідно застосовувати лікарський засіб у формі розчину для перорального застосування.

Безпека застосування препарату як монотерапії для дітей та підлітків віком до 16 років не встановлена.

Серед пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів проходили лікування леветирацетамом у межах плацебо-контрольованих досліджень і розширених досліджень із відкритою етикеткою. 60 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебо-контрольованих досліджень. Серед пацієнтів віком від 4 до 16 років усього 645 осіб проходили лікування леветирацетамом у межах плацебо-контрольованих досліджень і розширених досліджень із відкритою етикеткою. 223 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебо-контрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах до цих даних додавалися дані постмаркетингового періоду застосування леветирацетаму.

Крім цього, 101 немовля віком до 12 місяців було залучено до післяреєстраційного дослідження з вивчення безпеки. Жодні нові проблеми безпеки леветирацетаму не були виявлені щодо немовлят віком до 12 місяців, хворих на епілепсію.

Профіль небажаних явищ, пов’язаних із леветирацетамом, загалом є таким самим у різних групах. Результати, пов’язані з безпечністю для дітей під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, були порівнянними з профілем безпечності леветирацетаму для дорослих, за винятком небажаних реакцій, пов’язаних із поведінкою, а також небажаних реакцій з боку психіки, які були більш поширеними у дітей, ніж у дорослих. У дітей віком від 4 до 16 років спостерігалися блювання (11,2%), збудженість (3,4%), зміна настрою (2,1%), афективна лабільність (1,7%), агресія (8,2%), відхилення у поведінці (5,6%) та апатичність (3,9%) частіше, ніж в інших вікових групах. У дітей віком від 1 місяця до 4 років спостерігалися дратівливість (11,7%) та порушення координації рухів (3,3%) частіше, ніж в інших вікових групах.

У межах подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження спрямованого на вивчення безпеки застосування препарату для дітей, проводилася оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років із нападами парціальних судом.

Леветирацетам не відрізнявся (не виявляв меншої ефективності) від плацебо щодо змін порівняно з вихідними показниками за шкалою «Увага та пам'ять — Лейтер Р», сумарного балу скринінгу пам’яті у популяції за протоколом. Поведінкова та емоційна функція погіршувалися у пацієнтів, які приймали леветирацетам, що проявлялося у агресивній поведінці. Однак, у пацієнтів, які приймали леветирацетам у межах довготривалого дослідження з відкритою етикеткою з відстеженням віддалених результатів, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкової та емоційної функції; зокрема, показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідні показники.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після отримання дозволу на лікарський засіб. Медиків просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою вітчизняної системи надання звітів.

Рабдоміоліз

Пацієнти повинні перебувати під регулярним контролем лікаря. Якщо з’являються такі симптоми як біль у м’язах, слабкість, підвищення рівня креатинкінази (креатинфосфокінази), підвищення рівня міоглобіну в крові та сечі, застосування цього препарату потрібно припинити та вжити відповідних заходів.

Жінки репродуктивного віку

Необхідно надати спеціальні рекомендації жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. За можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов’язане з вищим ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних від вагітних жінок, які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом 1-го триместру), не свідчать про підвищений ризик значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом in utero. Однак наявні епідеміологічні дослідження (приблизно 100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку нервової системи. Леветирацетам можна застосовувати протягом вагітності, якщо після ретельної оцінки таке застосування буде визнане клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Фізіологічні процеси у період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження плазмової концентрації леветирацетаму. Таке зниження найбільш виражене в третьому триместрі (до 60% від вихідної концентрації, яка спостерігалася до вагітності). Вагітним жінкам, які отримують леветирацетам, слід забезпечити належний клінічний нагляд.

Період годування груддю

Леветирацетам виділяється у грудне молоко жінки, тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь і ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на дітородну функцію

У дослідженнях на тваринах не виявлено впливу леветирацетаму на дітородну функцію. Потенційний ризик для людини невідомий, оскільки немає доступних клінічних даних.

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або інші симптоми, пов’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними при занятті діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами та роботи з іншими механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Дози

Монотерапія для дорослих та дітей віком від 16 років

Рекомендована початкова доза — 250 мг 2 рази на добу, яку через два тижні підвищують до початкової терапевтичної дози 500 мг 2 рази на добу. Потім дозу можна підвищити ще на 250 мг 2 рази на добу залежно від клінічної відповіді. Максимальна доза — 1500 мг 2 рази на добу.

Додаткова терапія для дорослих (≥ 18 років) та дітей (12–17 років) з масою тіла ≥ 50 кг

Початкова терапевтична доза — 500 мг 2 рази на добу. Цю дозу можна застосовувати з першого дня лікування. Залежно від клінічної відповіді і толерантності денну дозу можна підвищити до 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу можна, підвищуючи або понижуючи її на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні.

Спеціальні популяції

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Рекомендується коригувати дозу для пацієнтів літнього віку із порушеннями функції нирок.

Ниркова недостатність. Слід індивідуально підбирати денну дозу відповідно до функції нирок.

Для дорослих пацієнтів див. наступну таблицю; дозу коригують, як вказано у таблиці нижче. Для користування цією таблицею слід оцінити кліренс креатиніну пацієнта (КЛкр) у мілілітрах на хвилину для дорослих та дітей з масою тіла ≥ 50 кг. КЛкр у мілілітрах на хвилину можна визначити за значенням креатиніну сироватки (мг/дл) за допомогою такої формули:

Потім КЛкр коригують за площею поверхні тіла (ППТ) таким чином:

Коригування дози для дорослих та дітей з масою тіла ≥ 50 кг із порушеннями функції нирок.

⁽¹⁾ У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 750 мг.

⁽²⁾ Після діалізу рекомендується додаткова доза 250–500 мг.

Для дітей із нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до функції нирок, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із функцією нирок. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю.

Для дітей кліренс креатиніну у мл/хв/1,73 м² можна вирахувати, виходячи зі значення креатиніну сироватки (мг/дл), за допомогою такої формули (формула Шварца):

ks = 0,45 у доношених дітей віком до 1 року; ks = 0,55 у дітей віком до 13 років та дівчат віком від 13 років ; ks = 0,7 у хлопців віком від 13 років.

Коригування дози для немовлят, дітей та підлітків з масою тіла < 50 кг із порушеннями функції нирок

⁽¹⁾ Леветирацетам розчин для перорального застосування, використовується при призначенні доз менше 250 мг та для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки.

⁽²⁾ У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾ У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾ Після діалізу рекомендується додаткова доза 3,5 ̶ 7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾ Після діалізу рекомендується додаткова доза 5 ̶ 10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Для пацієнтів зі слабко вираженою або помірною печінковою недостатністю коригувати дозу не потрібно. У пацієнтів із серйозною печінковою недостатністю кліренс креатиніну може зменшувати ниркову недостатність. Тому при кліренсі креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м² рекомендоване зниження щоденної підтримувальної дози на 50%.

Монотерапія

Безпека та ефективність застосування леветирацетаму як монотерапії для дітей віком до 16 років не встановлена. Даних немає.

Додаткова терапія для дітей віком від 6 місяців з масою тіла < 50 кг.

Початкова терапевтична доза — 10 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Підвищення або зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Дозування для дітей з масою тіла ≥ 50 кг таке ж, як для дорослих.

Рекомендовані дози для дітей віком від 6 місяців

⁽¹⁾ Діти з масою тіла ≤ 25 кг повинні починати лікування зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді розчину для перорального застосування.

⁽²⁾ Доза для дітей з масою тіла ≥ 50 кг така, як для дорослих.

Додаткова терапія для немовлят віком від 1 до 6 місяців

Початкова терапевтична доза — 7 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 21 мг/кг 2 рази на добу. Підвищення або зниження дози не повинно перевищувати 7 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Лікування немовлят потрібно починати зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді розчину для перорального застосування.

Рекомендовані дози для немовлят віком від 1 до 6 місяців:

Упаковка лікарського засобу містить флакон по 300 мл розчину, шприц об’ємом 10 мл (що відповідає 1000 мг леветирацетаму) з ціною поділки 0,25 мл (відповідає 25 мг).

Цю форму слід призначати дітям віком від 4 років і дорослим.

Спосіб застосування.

Розчин для перорального застосування можна розбавити водою у склянці або дитячій пляшечці і приймати з їжею або без неї. Градуйований шприц для перорального застосування, адаптер для шприца та інструкція додаються.

Денну дозу застосовують, розділивши її на дві однакові частини.

Припинення лікування.

У разі необхідності відміни лікування припинення прийому леветирацетаму рекомендується проводити поступово (наприклад, дорослим та підліткам з масою тіла від 50 кг зменшувати дозу на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; немовлятам віком від 6 місяців, дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг слід зменшувати дозу не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні; немовлятам віком до 6 місяців дозу слід зменшувати не більше ніж на 7 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні).

Симптоми.

При передозуванні препаратом спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування.

У разі гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Специфічного антидота леветирацетаму немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т. ч. з використанням гемодіалізу (виводиться 60% леветирацетаму та 74% основного метаболіту).

Профіль побічних явищ, поданий нижче, ґрунтується на аналізі результатів зведених плацебо-контрольованих клінічних випробувань за всіма дослідженими показаннями, із загальною кількістю 3416 пацієнтів, яких лікували леветирацетамом. Ці дані стосуються застосування леветирацетаму у відповідних відкритих розширених дослідженнях, а також у післяреєстраційний період. Найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, втома і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму загалом однаковий у різних вікових групах (дорослі та педіатричні пацієнти) та при всіх затверджених показаннях.

Небажані реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень у дорослих та дітей віком від 1 місяця) та про які відомо з постмаркетингового досліду, наведені нижче в таблиці відповідно до органів та систем і за частотою. Частота визначається таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 100); поодинокі (від ≥ 1/ 10 000 до < 1/1000) та рідкісні (< 1/10 000).

*Поширеність у пацієнтів з Японії значно вища, порівняно з іншими пацієнтами.

Рідко спостерігалися випадки енцефалопатії після прийому леветирацетаму, які виникали зазвичай на початку лікування (від кількох днів до кількох місяців), та минали після припинення лікування.

Опис окремих небажаних реакцій

Ризик анорексії є вищим у разі одночасного застосування топірамату та леветирацетаму. У декількох випадках алопеції повернення до нормального стану спостерігалося після припинення прийому леветирацетаму.

У деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

2 роки.

Після першого відкриття — 7 місяців.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються.

Зберігати в оригінальному контейнері для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Картонна коробка, що містить 1 флакон по 300 мл та оральний шприц.

За рецептом.

Випуск серій:

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbН.

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.