ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Левінорин розчин оральний 100 мг/мл, Sandoz Pharmaceuticals (Словенія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВІНОРИН

(LEVINORIN)

Склад

діюча речовина: levetiracetam;

1 мл містить 100 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна моногідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), гліцерин, калію ацесульфам, мальтит рідкий, малиновий сироп, вода очищена.

Лікарcька форма

Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код ATХ N03A X14.

Фармакологiчнi властивості

Фармакодинаміка.

Леветирацетам, активна речовина, похідна піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺ канали N-типу та зниження вивільнення Ca²⁺ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого току, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у процесі досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість (у ранговому порядку) леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не виявляючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини активність препарату підтверджена як щодо парціальних, так і щодо генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівень препарату у плазмі крові можна передбачити за пероральною дозою леветирацетаму, вираженою у міліграмах на кілограм маси тіла. Тому відстежувати плазмовий рівень леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100%. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату 2 рази на добу. C_max зазвичай становить 31 мкг/мл та 43 мкг/мл після одноразової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10%). Об’єм розподілу леветирацетаму становить приблизно від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% від дози), другий — внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9% від дози). Інші невизначені компоненти становили лише 0,6% від дози. Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У процесі досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ печінкового цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на CYP1A1/2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані in vitro та in vivo щодо взаємодії з пероральними контрацептивами, дигоксином і варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами або навпаки малоймовірна.

Виведення

Період напіввиведення препарату з плазми крові у дорослих становив 7 ± 1 годину і не залежав від дози, шляху введення чи повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95% дози, виводилася з сечею (приблизно 93% дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3% дози.

Кумулятивне виведення із сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становить 66% та 24% від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції додатково до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення зростає приблизно на 40% (10–11 годин). Це пов’язано з порушеннями функції нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює з кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримувальну добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом фракційного 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51% леветирацетаму.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції печінки відповідних змін кліренсу леветирацетаму не спостерігалося. У більшості пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижувався більш ніж на 50% через супутнє порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція

Діти віком від 4 до 12 років

Після застосування одноразової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (віком від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 30% вищим, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорального застосування (20–60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (віком від 4 до 12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. C_max досягалася через 0,5–1 годину після прийому дози. C_max та площа під кривою залежності концентрації від часу (AUC) зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин, видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти віком від 1 місяця до 4 років

Після застосування одноразової дози (20 мг/кг) орального розчину 100 мг/мл у хворих на епілепсію дітей (віком від 1 місяця до 4 років) леветирацетам всмоктувався швидко, C_max спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому дози препарату. Фармакокінетичні показники свідчили, що період напіввиведення був коротшим (5,3 години), ніж у дорослих (7,2 години), а видимий кліренс швидшим (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

Результати іншого популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, свідчать про значну кореляцію маси тіла з видимим кліренсом (кліренс зростав при збільшенні маси тіла) та видимим об’ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був більш виражений у немовлят молодшого віку, при зростанні зменшувався та був зникаюче малим у дітей віком приблизно 4 роки.

Дані обох популяційних фармакокінетичних аналізів свідчили про зростання видимого кліренсу леветирацетаму приблизно на 20% при супутньому застосуванні ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів.

Клінічні характеристики

Показання

Левінорин показаний як монотерапія для лікування парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих та дітей віком від 16 років із уперше виявленою епілепсією.

Левінорин показаний як ад’ювантна терапія:

при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих і дітей віком від 1 місяця з епілепсією;
при лікуванні міоклонічних судом у дорослих та дітей віком від 12 років із ювенільною міоклонічною епілепсією;
при лікуванні первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих та дітей віком від 12 років із ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини, до інших похідних піролідону або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протиепілептичні препарати

Передреєстраційні дані, отримані у процесі клінічних досліджень, проведених за участі дорослих пацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, як і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Ретроспективна оцінка фармакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків з епілепсією (віком від 4 до 17 років) підтвердила, що додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20% вищий у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) — препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими.

Метотрексат

Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/подовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування

Ниркова недостатність

Пацієнти із нирковою недостатністю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується провести оцінку функції нирок до призначення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження нирок

Застосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Загальний аналіз крові

Були описані окремі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку із застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендується проводити повний аналіз крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки. Метааналіз результатів рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних лікарських засобів показав деяке збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії та/або суїцидальних думок та поведінки і при необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (або їхніх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок або поведінки своєму лікарю.

Діти

Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на наявність впливу на ріст та статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчання, інтелекту, росту, ендокринних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчені.

Допоміжні речовини

Препарат містить метилпарагідроксибензоат (E 218), що може спричиняти алергічні прояви (можливо, відстрочені). Він також містить мальтит рідкий, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, що пов’язані з непереносимістю фруктози, застосування цього лікарського засобу протипоказано. 1 мл розчину Левінорину містить 1,6 мкг бензилового спирту у складі малинового сиропу, що також може спричиняти реакції підвищеної чутливості (можливо, відстрочені). Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/мл натрію, тобто практично вільний від натрію.

Ненормальна та агресивна поведінка

Леветирацетам може викликати психотичні симптоми і порушення поведінки, включаючи дратівливість та агресивність. Пацієнтів, які отримували лікування леветирацетамом, потрібно контролювати щодо розвитку в них психічних ознак, які свідчать про важливі зміни настрою та/або особистості. Якщо така поведінка помічена, слід розглянути можливість адаптації лікування або поступового припинення їх лікування. При вирішенні питання щодо припинення застосування леветирацетаму необхідно звернутися до інформації, зазначеної у розділі «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів

Як і при застосуванні інших протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму може зрідка збільшити частоту або тяжкість нападу. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомляли протягом першого місяця після початку застосування леветирацетаму або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за консультацією до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії.

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ)

Протягом постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкі випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю пацієнтам із подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що впливають на інтервал QT, або пацієнтам з відповідними існуючими захворюваннями серця або електролітним дисбалансом.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Необхідно надати спеціальні рекомендації жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. За можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов’язане з вищим ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних від вагітних жінок, які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом 1-го триместру), не свідчать про підвищений ризик значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом in utero. Однак наявні епідеміологічні дослідження (приблизно 100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку нервової системи. Леветирацетам можна застосовувати протягом вагітності, якщо після ретельної оцінки таке застосування буде визнане клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Фізіологічні процеси у період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження плазмової концентрації леветирацетаму. Таке зниження найбільш виражене в третьому триместрі (до 60% від вихідної концентрації, яка спостерігалася до вагітності). Вагітним жінкам, які отримують леветирацетам, слід забезпечити належний клінічний нагляд.

Період годування груддю

Леветирацетам виділяється у грудне молоко жінки, тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь і ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на дітородну функцію

У дослідженнях на тваринах не виявлено впливу леветирацетаму на дітородну функцію. Потенційний ризик для людини невідомий, оскільки немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або інші симптоми, пов’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними при занятті діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами та роботи з іншими механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Спосіб застосування та дози

Дози

Монотерапія для дорослих та дітей віком від 16 років

Рекомендована початкова доза — 250 мг 2 рази на добу, яку через два тижні підвищують до початкової терапевтичної дози 500 мг 2 рази на добу. Потім дозу можна підвищити ще на 250 мг 2 рази на добу залежно від клінічної відповіді. Максимальна доза — 1500 мг 2 рази на добу.

Додаткова терапія для дорослих (≥ 18 років) та дітей (12–17 років) з масою тіла ≥ 50 кг

Початкова терапевтична доза — 500 мг 2 рази на добу. Цю дозу можна застосовувати з першого дня лікування. Залежно від клінічної відповіді і толерантності денну дозу можна підвищити до 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу можна, підвищуючи або понижуючи її на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні.

Спеціальні популяції

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Рекомендується коригувати дозу для пацієнтів літнього віку із порушеннями функції нирок.

Ниркова недостатність. Слід індивідуально підбирати денну дозу відповідно до функції нирок.

Для дорослих пацієнтів див. наступну таблицю; дозу коригують, як вказано у таблиці нижче. Для користування цією таблицею слід оцінити кліренс креатиніну пацієнта (КЛкр) у мілілітрах на хвилину для дорослих та дітей з масою тіла ≥ 50 кг. КЛкр у мілілітрах на хвилину можна визначити за значенням креатиніну сироватки (мг/дл) за допомогою такої формули:

КЛкр (мл/хв) =	[140 ̶ вік (роки)] × маса тіла (кг)	(× 0,85 для жінок).
	72 × креатинін сироватки (мг/дл)

Потім КЛкр коригують за площею поверхні тіла (ППТ) таким чином:

КЛкр (мл/хв/1,73 м²) =	КЛкр (мл/хв)	× 1,73
	ППТ (м²)

Коригування дози для дорослих та дітей з масою тіла ≥ 50 кг із порушеннями функції нирок.

Ниркова функція	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Доза
Нормальна	≥ 80	500–1500 мг 2 рази на добу
Порушення легкого ступеня	50–79	500–1000 мг 2 рази на добу
Порушення середнього ступеня	30–49	250–750 мг 2 рази на добу
Порушення тяжкого ступеня	< 30	250–500 мг 2 рази на добу
Термінальна стадія — пацієнти на діалізі ⁽¹⁾		Від 500 до 1000 мг 1 раз на добу ⁽²⁾

⁽¹⁾ У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 750 мг.

⁽²⁾ Після діалізу рекомендується додаткова доза 250–500 мг.

Для дітей із нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до функції нирок, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із функцією нирок. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю.

Для дітей кліренс креатиніну у мл/хв/1,73 м² можна вирахувати, виходячи зі значення креатиніну сироватки (мг/дл), за допомогою такої формули (формула Шварца):

КЛкр (мл/хв/1,73 м²) =	Зріст (см) × ks
	Креатинін сироватки (мг/дл)

ks = 0,45 у доношених дітей віком до 1 року; ks = 0,55 у дітей віком до 13 років та дівчат віком від 13 років ; ks = 0,7 у хлопців віком від 13 років.

Коригування дози для немовлят, дітей та підлітків з масою тіла < 50 кг із порушеннями функції нирок

Ниркова функція	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Доза ⁽¹⁾
Ниркова функція	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Немовлята віком від 1 до 6 місяців	Діти віком від 6 місяців з масою тіла < 50 кг
Нормальна	≥ 80	7–21 мг/кг (0,07–0,21 мл/кг) 2 рази на добу	10–30 мг/кг (0,10–0,30 мл/кг) 2 рази на добу
Порушення легкого ступеня	50–79	7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 2 рази на добу	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 2 рази на добу
Порушення середнього ступеня	30–49	3,5–10,5 мг/кг (0,035– 0,105 мл/кг) 2 рази на добу	5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 рази на добу
Порушення тяжкого ступеня	< 30	3,5–7 мг/кг (0,035– 0,07 мл/кг) 2 рази на добу	5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг) 2 рази на добу
Термінальна стадія ниркового захворювання у пацієнтів, які проходять діаліз		7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 1 раз на добу^{(2) (4)}	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз на добу ^{(3) (5)}

⁽¹⁾ Леветирацетам розчин для перорального застосування, використовується при призначенні доз менше 250 мг та для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки.

⁽²⁾ У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾ У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾ Після діалізу рекомендується додаткова доза 3,5 ̶ 7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾ Після діалізу рекомендується додаткова доза 5 ̶ 10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Для пацієнтів зі слабко вираженою або помірною печінковою недостатністю коригувати дозу не потрібно. У пацієнтів із серйозною печінковою недостатністю кліренс креатиніну може зменшувати ниркову недостатність. Тому при кліренсі креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м²рекомендоване зниження щоденної підтримувальної дози на 50%.

Монотерапія

Безпека та ефективність застосування леветирацетаму як монотерапії для дітей віком до 16 років не встановлена. Даних немає.

Додаткова терапія для дітей віком від 6 місяців з масою тіла < 50 кг.

Початкова терапевтична доза — 10 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Підвищення або зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Дозування для дітей з масою тіла ≥ 50 кг таке ж, як для дорослих.

Рекомендовані дози для дітей віком від 6 місяців

Маса тіла	Початкова доза: 10 мг/кг 2 рази на добу	Максимальна доза: 30 мг/кг 2 рази на добу
6 кг⁽¹⁾	60 мг (0,6 мл) 2 рази на добу	180 мг (1,8 мл) 2 рази на добу
10 кг⁽¹⁾	100 мг (1 мл) 2 рази на добу	300 мг (3 мл) 2 рази на добу
15 кг⁽¹⁾	150 мг (1,5 мл) 2 рази на добу	450 мг (4,5 мл) 2 рази на добу
20 кг⁽¹⁾	200 мг (2 мл) 2 рази на добу	600 мг (6 мл) 2 рази на добу
25 кг	250 мг 2 рази на добу	750 мг 2 рази на добу
≥ 50 кг⁽²⁾	500 мг 2 рази на добу	1500 мг 2 рази на добу

⁽¹⁾ Діти з масою тіла ≤ 25 кг повинні починати лікування зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді розчину для перорального застосування.

⁽²⁾ Доза для дітей з масою тіла ≥ 50 кг така, як для дорослих.

Додаткова терапія для немовлят віком від 1 до 6 місяців

Початкова терапевтична доза — 7 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 21 мг/кг 2 рази на добу. Підвищення або зниження дози не повинно перевищувати 7 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Лікування немовлят потрібно починати зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді розчину для перорального застосування.

Рекомендовані дози для немовлят віком від 1 до 6 місяців:

Маса тіла	Початкова доза: 7 мг/кг 2 рази на добу	Максимальна доза: 31 мг/кг 2 рази на добу
4 кг	28 мг (0,3 мл) 2 рази на добу	84 мг (0,85 мл) 2 рази на добу
5 кг	35 мг (0,35 мл) 2 рази на добу	105 мг (1,05 мл) 2 рази на добу
7 кг	49 мг (0,5 мл) 2 рази на добу	147 мг (1,5 мл) 2 рази на добу

Упаковка лікарського засобу містить флакон по 300 мл розчину, шприц об’ємом 10 мл (що відповідає 1000 мг леветирацетаму) з ціною поділки 0,25 мл (відповідає 25 мг).

Цю форму слід призначати дітям віком від 4 років і дорослим.

Спосіб застосування.

Розчин для перорального застосування можна розбавити водою у склянці або дитячій пляшечці і приймати з їжею або без неї. Градуйований шприц для перорального застосування, адаптер для шприца та інструкція додаються.

Денну дозу застосовують, розділивши її на дві однакові частини.

Припинення лікування.

У разі необхідності відміни лікування припинення прийому леветирацетаму рекомендується проводити поступово (наприклад, дорослим та підліткам з масою тіла від 50 кг зменшувати дозу на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; немовлятам віком від 6 місяців, дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг слід зменшувати дозу не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні; немовлятам віком до 6 місяців дозу слід зменшувати не більше ніж на 7 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні).

Діти

Лікарський засіб Левінорин, розчин оральний, можна призначати дітям віком від 1 місяця. Лікар проводить підбір оптимальної лікарської форми, сили дії залежно від віку, маси тіла та дози. Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності такого застосування. Необхідно мати на увазі, що не можна застосовувати препарат у формі таблеток для початкового лікування дітей з масою тіла нижче 25 кг у разі призначення високих доз; пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки; для застосування у дозах, нижче 250 мг. У таких випадках необхідно застосовувати лікарський засіб у формі розчину для перорального застосування.

Безпека застосування препарату як монотерапії для дітей та підлітків віком до 16 років не встановлена.

Передозування

Симптоми.

При передозуванні препаратом спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування.

У разі гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Специфічного антидота леветирацетаму немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т. ч. з використанням гемодіалізу (виводиться 60% леветирацетаму та 74% основного метаболіту).

Побічні реакції

Профіль побічних явищ, поданий нижче, ґрунтується на аналізі результатів зведених плацебо-контрольованих клінічних випробувань за всіма дослідженими показаннями, із загальною кількістю 3416 пацієнтів, яких лікували леветирацетамом. Ці дані стосуються застосування леветирацетаму у відповідних відкритих розширених дослідженнях, а також у післяреєстраційний період. Найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, втома і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму загалом однаковий у різних вікових групах (дорослі та педіатричні пацієнти) та при всіх затверджених показаннях.

Небажані реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень у дорослих та дітей віком від 1 місяця) та про які відомо з постмаркетингового досліду, наведені нижче в таблиці відповідно до органів та систем і за частотою. Частота визначається таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 100); поодинокі (від ≥ 1/ 10 000 до < 1/1000) та рідкісні (< 1/10 000).

Органи та системи за MedDRA	Категорія частоти
Органи та системи за MedDRA	Дуже часті	Часті	Нечасті	Поодинокі
Інфекції та інвазії	Назофарингіт			Інфекція
З боку кровоносної та лімфатичної системи			Тромбоцитопенія, лейкопенія	Панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз
З боку імунної системи				Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), підвищена чутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)
З боку метаболізму та обміну речовин		Анорексія	Зменшення маси тіла, збільшення маси тіла	Гіпонатріємія
З боку психіки		Депресія, ворожість/ агресія, занепокоєність, інсомнія, нервозність/ дратівливість	Спроби суїциду, суїцидальний настрій, психотичні порушення, аномальна поведінка, галюцинації, злість, сплутаність свідомості, панічні атаки, афективна лабільність/зміни настрою, збудженість	Суїцид, розлад особистості, розлади мислення, делірій, посилення судом
З боку нервової системи	Сонливість, головний біль	Судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор	Амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації, парестезія, розлади уваги	Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз, порушення ходи, енцефалопатія
З боку органів зору			Диплопія, розмитість зору
З боку серця				Подовження інтервалу QT на ЕКГ
З боку органів слуху та вушного лабіринту		Вертиго
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення		Кашель
З боку шлунково-кишкового тракту		Біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота		Панкреатит
З боку печінки та жовчного міхура			Відхилення в результатах печінкових проб	Печінкова недостатність, гепатит
З боку шкіри та підшкірної основи		Висипання	Алопеція, екзема, свербіж	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса ̶ Джонсона, мультиформна еритема
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини			Слабкість м’язів, міалгія	Рабдоміоліз, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*
З боку нирок та сечовивідних шляхів				Гостре ураження нирок
Загальні порушення та реакції в місці введення		Астенія/ стомленість
Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з процедурою			Поранення

*Поширеність у пацієнтів з Японії значно вища, порівняно з іншими пацієнтами.

Рідко спостерігалися випадки енцефалопатії після прийому леветирацетаму, які виникали зазвичай на початку лікування (від кількох днів до кількох місяців), та минали після припинення лікування.

Опис окремих небажаних реакцій

Ризик анорексії є вищим у разі одночасного застосування топірамату та леветирацетаму. У декількох випадках алопеції повернення до нормального стану спостерігалося після припинення прийому леветирацетаму.

У деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

Діти

Серед пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів проходили лікування леветирацетамом у межах плацебо-контрольованих досліджень і розширених досліджень із відкритою етикеткою. 60 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебо-контрольованих досліджень. Серед пацієнтів віком від 4 до 16 років усього 645 осіб проходили лікування леветирацетамом у межах плацебо-контрольованих досліджень і розширених досліджень із відкритою етикеткою. 223 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебо-контрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах до цих даних додавалися дані постмаркетингового періоду застосування леветирацетаму.

Крім цього, 101 немовля віком до 12 місяців було залучено до післяреєстраційного дослідження з вивчення безпеки. Жодні нові проблеми безпеки леветирацетаму не були виявлені щодо немовлят віком до 12 місяців, хворих на епілепсію.

Профіль небажаних явищ, пов’язаних із леветирацетамом, загалом є таким самим у різних групах. Результати, пов’язані з безпечністю для дітей під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, були порівнянними з профілем безпечності леветирацетаму для дорослих, за винятком небажаних реакцій, пов’язаних із поведінкою, а також небажаних реакцій з боку психіки, які були більш поширеними у дітей, ніж у дорослих. У дітей віком від 4 до 16 років спостерігалися блювання (11,2%), збудженість (3,4%), зміна настрою (2,1%), афективна лабільність (1,7%), агресія (8,2%), відхилення у поведінці (5,6%) та апатичність (3,9%) частіше, ніж в інших вікових групах. У дітей віком від 1 місяця до 4 років спостерігалися дратівливість (11,7%) та порушення координації рухів (3,3%) частіше, ніж в інших вікових групах.

У межах подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження спрямованого на вивчення безпеки застосування препарату для дітей, проводилася оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років із нападами парціальних судом.

Леветирацетам не відрізнявся (не виявляв меншої ефективності) від плацебо щодо змін порівняно з вихідними показниками за шкалою «Увага та пам'ять — Лейтер Р», сумарного балу скринінгу пам’яті у популяції за протоколом. Поведінкова та емоційна функція погіршувалися у пацієнтів, які приймали леветирацетам, що проявлялося у агресивній поведінці. Однак, у пацієнтів, які приймали леветирацетам у межах довготривалого дослідження з відкритою етикеткою з відстеженням віддалених результатів, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкової та емоційної функції; зокрема, показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідні показники.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після отримання дозволу на лікарський засіб. Медиків просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою вітчизняної системи надання звітів.

Рабдоміоліз

Пацієнти повинні перебувати під регулярним контролем лікаря. Якщо з’являються такі симптоми як біль у м’язах, слабкість, підвищення рівня креатинкінази (креатинфосфокінази), підвищення рівня міоглобіну в крові та сечі, застосування цього препарату потрібно припинити та вжити відповідних заходів.

Термін придатності

2 роки.

Після першого відкриття — 7 місяців.

Умови зберігання

Спеціальні умови зберігання не вимагаються.

Зберігати в оригінальному контейнері для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Картонна коробка, що містить 1 флакон по 300 мл та оральний шприц.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Випуск серій:

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbН.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.