Триномія^® (Trinomia^®)

Кислота ацетилсаліцилова - 100 мг

Аторвастатин - 20 мг

Раміприл - 5 мг

фармакодинаміка. Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів. Цей вплив на тромбоцити зумовлений ацетилуванням ЦОГ. Це необоротно інгібує синтез тромбоксану А₂ (який стимулює агрегацію тромбоцитів і має судинозвужувальну дію) в тромбоцитах. Цей ефект є постійним і зазвичай зберігається протягом всієї 8-денної тривалості життя тромбоцитів.
Ацетилсаліцилова кислота також пригнічує синтез простацикліну (простагландину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, але має судинорозширювальну дію) в ендотеліальних клітинах кровоносних судин. Цей ефект носить тимчасовий характер. Після того як ацетилсаліцилова кислота виводиться з крові, ядровмісні ендотеліальні клітини знову починають синтезувати простациклін. У результаті одна низька добова доза ацетилсаліцилової кислоти (<100 мг/добу) спричиняє інгібування тромбоксану А₂ в тромбоцитах без суттєвого впливу на синтез простацикліну.
Ацетилсаліцилова кислота належить до групи кислотоутворювальних НПЗП зі знеболювальними, жарознижувальними і протизапальними властивостями. Механізм їх дії полягає в необоротному інгібуванні ферментів ЦОГ, які беруть участь у синтезі простагландинів. Більш високі дози ацетилсаліцилової кислоти застосовують для лікування болю легкого та помірного ступеня, підвищеної температури тіла, а також для лікування гострих і хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит.
Експериментальні дані показали, що в разі одночасного застосування з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти ібупрофен може пригнічувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні, під час якого порівнювали ефект прийому одноразової дози ібупрофену 400 мг за 8 год до або за 30 хв до прийому 81 мг ацетилсаліцилової кислоти (у вигляді таблетки з негайним вивільненням), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на формування тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Проте ці дані є обмеженими, оскільки існує невизначеність щодо їх екстраполяції на клінічну практику. Тому немає відповідного висновку щодо регулярного використання ібупрофену, і дані стосовно відповідного клінічного ефекту, який може вважатися повʼязаним з епізодичним застосуванням ібупрофену, відсутні.
Аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази — ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема ХС. ТГ та ХС у печінці вбудовуються в молекули ЛПДНЩ, надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються головним чином шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ.
Аторвастатин знижує рівень ХС у плазмі крові та концентрації ліпопротеїнів у сироватці крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, а згодом — біосинтезу ХС у печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.
Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин викликає виражене і тривале підвищення активності рецептора ЛПНЩ у поєднанні зі сприятливою зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень ХС ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією (група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними лікарськими засобами).
Аторвастатин продемонстрував здатність до зниження концентрації загального ХС (30‒46%), ХС ЛПНЩ (41‒61%), аполіпопротеїну В (34‒50%) і ТГ (14‒33%), одночасно викликаючи змінне підвищення концентрацій ХС ЛПВЩ і аполіпопротеїну А₁ у ході дослідження, у якому вивчалася дозозалежність такого ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом. Було доведено, що зниження рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В знижує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смертності від цих захворювань.
Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидил-карбоксипептидазу І (синоніми: АПФ; кіназа II). У плазмі крові і тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну речовину судинозвужувальної дії ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зниження утворення ангіотензину II та інгібування розпаду брадикініну призводить до розширення судин.
Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зниження секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з АГ (як правило, хворі з АГ з низьким рівнем реніну), середня відповідь на монотерапію інгібітором АПФ була нижчою, ніж у представників інших рас.
Антигіпертензивні властивості. Застосування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай нирковий плазмотік та швидкість клубочкової фільтрації не змінюються. Застосування раміприлу у пацієнтів з АГ спричиняє зниження АТ у положенні стоячи та лежачи, без компенсаторного зростання ЧСС. У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози антигіпертензивна дія проявляється через 1‒2 год, а максимальний ефект — через 3–6 год та зазвичай триває 24 год. При продовженні застосування раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3–4 тиж. Встановлено, що при довгостроковій терапії антигіпертензивний ефект підтримується протягом 2 років. Раптове припинення лікування раміприлом не викликає швидкого і надмірного рикошетного підвищення АТ.
Серцева недостатність. Як доповнення до терапії діуретиками та серцевими глікозидами, раміприл продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональних класів II–IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. Препарат чинить сприятливу дію на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, зниження загального периферичного судинного опору, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу). Він також знижував нейроендокринну активацію.
Фармакокінетика. Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота метаболізується в її основний активний метаболіт, саліцилову кислоту, до, під час і після абсорбції. Метаболіти виводяться переважно нирками. Крім саліцилової кислоти основними метаболітами ацетилсаліцилової кислоти є конʼюгат гліцину саліцилової кислоти (саліцилсечова кислота), глюкуронідовий ефір і складний ефір саліцилової кислоти (саліцилфенол глюкуронід та саліцилацил глюкуронід), а також гентизинова кислота, що утворюється шляхом окиснення саліцилової кислоти та її конʼюгата гліцину.
Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти після перорального застосування є швидкою, повною та залежною від галенових препаратів. Гідроліз ацетилового залишку ацетилсаліцилової кислоти деякою мірою відбувається при проходженні через слизову оболонку ШКТ. C_max у плазмі крові досягаються через 10–20 хв після прийому (ацетилсаліцилова кислота), або через 0,3–2 год (загальний саліцилат).
Кінетика виведення саліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки здатність метаболізувати саліцилову кислоту обмежена (Т_½ коливається від 2 до 30 год).
Т_½ ацетилсаліцилової кислоти становить усього декілька хвилин; Т_½ саліцилової кислоти становить 2 год після прийому дози 0,5 г ацетилсаліцилової кислоти, 4 год після прийому 1 г і збільшується до 20 год після прийому одноразової дози 5 г.
Звʼязування з білками плазми крові у людини залежить від концентрації; були зареєстровані значення в діапазоні від 49% до більш ніж 70% (ацетилсаліцилова кислота) і від 66 до 98% (саліцилова кислота). Саліцилова кислота виявляється в лікворі і синовіальній рідині після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саліцилова кислота проходить через плаценту і проникає в грудне молоко.
Аторвастатин. Абсорбція. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального застосування; C_max досягаються протягом 1–2 год. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального застосування біодоступність аторвастатину у формі таблеток, вкритих оболонкою, та у формі перорального розчину становить 95 та 99% відповідно.
Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази — близько 30%. Низька системна доступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці ШКТ та/або печінковим пресистемним метаболізмом.
Розподіл. V_d розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥98%.
Біотрансформація. Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 3А4 до орто- і парагідроксильованих похідних та інших продуктів бета-окиснення. Окрім інших шляхів метаболізму, ці продукти далі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.
Виведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин не підлягає значній печінковій рециркуляції. Середній Т_½ аторвастатину з плазми крові людини становить близько 14 год. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 год завдяки наявності активних метаболітів.
Раміприл. Абсорбція. Після перорального застосування раміприл швидко всмоктується зі ШКТ: C_max раміприлу в плазмі крові досягаються протягом 1 год. З урахуванням виведення з сечею ступінь поглинання становить щонайменше 56% і істотно не залежить від наявності їжі в ШКТ. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального застосування 2,5 і 5 мг раміприлу становить 45%.
C_max раміприлату у плазмі крові, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються за 2–4 год після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу C_ss раміприлату в плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові раміприлу становить приблизно 73% та раміприлату — близько 56%.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також глюкуронідів раміприлу і раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичене звʼязування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлaт демонструє пролонговану термінальну фазу виведення навіть при дуже низьких плазмових концентраціях.
Ефективний Т_½ раміприлату після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 год і довший при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.
Після перорального застосування разової дози ні раміприл, ні його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

вторинна профілактика ускладнень з боку серцево-судинної системи у дорослих пацієнтів як замісна терапія, коли забезпечується адекватний контроль при терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.

препарат Триномія, капсули тверді, призначений для перорального застосування. Препарат слід приймати 1 раз на добу, бажано після прийому їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи достатньою кількістю води. Капсулу не можна розжовувати, подрібнювати і відкривати. Система закупорювання капсули забезпечує збереження фармакологічних властивостей активних речовин.
Під час лікування препаратом Триномія не рекомендується вживати грейпфрутовий сік.
Дорослі
Пацієнти, у яких забезпечується адекватний контроль при терапії ацетилсаліциловою кислотою, аторвастатином та раміприлом в еквівалентних терапевтичних дозах, можуть перейти на терапію препаратом Триномія, капсули тверді.
Розпочинати лікування слід під наглядом лікаря (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Для запобігання виникненню ускладнень з боку серцево-судинної системи підтримувальна доза раміприлу повинна становити 10 мг 1 раз на добу.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю. Слід враховувати показник кліренсу креатиніну при визначенні добової дози препарату для пацієнтів із нирковою недостатністю:
– якщо кліренс креатиніну ≥60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу має становити 10 мг;
– якщо кліренс креатиніну 30‒60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу повинна становити 5 мг.
Препарат Триномія протипоказано застосовувати у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, та/або з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пацієнти з печінковою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати препарат Триномія у пацієнтів з печінковою недостатністю. Необхідно проводити функціональні проби печінки перед початком та періодично під час лікування препаратом. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми або ознаки ушкодження печінки, слід провести функціональні проби печінки. Необхідно спостерігати за пацієнтами, у яких було виявлено підвищення рівнів трансаміназ, поки відхилення не будуть усунуті. У разі якщо рівні трансаміназ у 3 рази перевищують верхню межу норми, слід відмінити застосування препарату Триномія (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Крім того, максимальна добова доза раміприлу для цієї категорії пацієнтів має становити 2,5 мг.
Препарат Триномія протипоказано застосовувати у пацієнтів з тяжкою або гострою печінковою недостатність (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пацієнти літнього віку. Через високий ризик розвитку побічних реакцій слід з обережністю розпочинати лікування у пацієнтів літнього віку та дуже слабких хворих.

– гіперчутливість до активних речовин або інших компонентів препарату, інших саліцилатів, НПЗП, інших інгібіторів АПФ або тартразину;
– гіперчутливість до сої або арахісу;
– БА в анамнезі або інші алергічні реакції, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних анальгетиків/протизапальних засобів;
– гострі пептичні виразки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– гемофілія та інші порушення згортання крові (тромбоцитопенія, геморагічний діатез);
– ниркова та печінкова недостатність тяжкого ступеня (див. ЗАСТОСУВАННЯ);
– протипоказано пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
– серцева недостатність тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія, гемодинамічно нестабільні стани;
– одночасне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг/тиж або вище (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
– назальні поліпи, пов’язані з БА, що спричинена або загострюється при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти;
– захворювання печінки або постійне підвищення рівня трансаміназ сироватки крові більш ніж у 3 рази порівняно з нормою, що не має пояснень (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– період вагітності, годування грудьми. Протипоказано жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми);
– одночасне застосування з типранавіром або ритонавіром (через ризик розвитку рабдоміолізу) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
– одночасне застосування з циклоспорином (через ризик розвитку рабдоміолізу) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
– комбінація з метотрексатом;
– ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або спричинений застосуванням інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ);
– екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
– виражений двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркових артерій в одній функціонуючій нирці;
– раміприл не слід застосовувати у пацієнтів з гіпотензивними або гемодинамічно нестабільними станами;
– діти та підлітки віком до 18 років. У дітей до 16 років при гарячці, грипі або вітряній віспі існує ризик розвитку синдрому Рейє;
– нещодавно перенесені травми, хірургічні втручання.

небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).
Нижче наведені побічні ефекти, що можуть виникати в результаті монотерапії однією з активних речовин.
Ацетилсаліцилова кислота
З боку крові та лімфатичної системи: рідко/дуже рідко — повідомлялося про сильні кровотечі, які в деяких випадках можуть бути небезпечними для життя, наприклад крововилив у мозок, особливо у пацієнтів з неконтрольованою АГ та/або при супутній терапії антикоагулянтами. Спостерігалися такі види кровотеч із можливим продовженням часу згортання крові: носові, шкірні кровотечі, кровотечі ясен, кровотечі урогенітального тракту (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Цей ефект може тривати від 4 до 8 днів після прийому.
З боку ШКТ: дуже часто — розлади з боку ШКТ, такі як печія, нудота, блювання, біль у шлунку та діарея, невеликі крововтрати у ШКТ (мікрокровотеча); нечасто — пептичні виразки, шлунково-кишкові кровотечі, залізодефіцитна анемія у зв’язку з прихованою кровотечею у ШКТ після довготривалого прийому, запальні процеси ШКТ; дуже рідко — перфорація пептичної виразки. Слід негайно повідомити лікаря у випадку мелени або блювання з кровʼю (ознаки сильної шлункової кровотечі).
З боку органів дихання: часто — пароксизмальний бронхоспазм, сильна задишка, риніт, закладеність носа.
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, порушення слуху або шум у вухах (тинітус) та сплутаність свідомості можуть бути симптомами передозування (див. ПЕРЕДОЗУВАННЯ).
З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто — шкірні реакції; дуже рідко — мультиформна еритема.
З боку імунної системи: рідко — реакції гіперчутливості шкіри, дихальних шляхів, ШКТ, серцево-судинної системи, особливо у пацієнтів з БА (з наступними можливими симптомами: зниження АТ, задишка, риніт, закладеність носа, анафілактичний шок, набряк Квінке).
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко — підвищення показників функціональних проб печінки.
З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко — ниркова недостатність.
Метаболізм та порушення харчування: дуже рідко — гіпоглікемія. Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах знижує виведення сечової кислоти. У сприйнятливих пацієнтів це може спричинити напади подагри.
Аторвастатин
Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням аторвастатину за участю 16 066 пацієнтів (8755 приймали аторвастатин, 7311 — плацебо), які лікувалися в середньому протягом 53 тиж, 5,2% пацієнтів, які приймали аторвастатин, припинили лікування через розвиток побічних реакцій порівняно з 4% пацієнтів плацебо-групи.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повідомлялося про підвищення рівня трансаміназ сироватки крові у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Ці зміни були переважно легкими, короткочасними та не вимагали припинення лікування. Клінічно значуще підвищення рівня трансаміназ сироватки (>3 рази від верхньої межі норми) виникали у 0,8% пацієнтів, які приймали аторвастатин. Таке підвищення було дозозалежним та зворотним у всіх пацієнтів.
Підвищення рівнів креатинкінази більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми зазвичай спостерігалося у 2,5% пацієнтів, які приймали аторвастатин, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази під час клінічних досліджень. Підвищення рівнів у понад 10 разів порівняно з верхньою межею норми спостерігалося у 0,4% пацієнтів, які приймали аторвастатин (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Повідомлялось про розвиток таких побічних реакцій при застосуванні деяких статинів:
– статева дисфункція;
– депресія;
– виняткові випадки розвитку інтерстиціальних захворювань легень, особливо при довготривалому лікуванні (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– цукровий діабет: частота побічної реакції залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ в анамнезі).
Інфекційні та паразитарні захворювання; часто — назофарингіт.
З боку крові та лімфатичної системи: рідко — тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: часто — алергічні реакції; дуже рідко — анафілаксія.
Метаболізм та порушення харчування; часто — гіперглікемія; нечасто — гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.
З боку психіки: нечасто — кошмарні сновидіння, безсоння.
З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко — периферична нейропатія.
З боку органа зору: нечасто — затуманення зору; рідко — порушення зору.
З боку органа слуху: нечасто — шум у вухах; дуже рідко — втрата слуху.
З боку органів дихання: часто — фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.
З боку ШКТ: часто — запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея; нечасто — блювання, біль у верхній та нижній частині живота, відрижка, панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто — гепатит; рідко — холестаз; дуже рідко — печінкова недостатність.
З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто — кропив’янка, висип, свербіж, алопеція; рідко — ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто — міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, біль у спині; нечасто — біль у шиї, мʼязова втома; рідко — міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендинопатія (інколи ускладнена розривом сухожилля).
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко — гінекомастія.
Загальні розлади: нечасто — нездужання, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність, пірексія.
Лабораторні показники: часто — відхилення функціональних проб печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові; нечасто — наявність лейкоцитів у сечі.
Раміприл
Під час застосування раміприлу можуть виникати постійний сухий кашель та побічні реакції, пов’язані з артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реакцій належать: ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, ниркова або печінкова недостатність, панкреатит, тяжкі шкірні реакції та нейтропенія/агранулоцитоз.
З боку серцевої системи: нечасто — ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда, тахікардія, аритмія, прискорене серцебиття, периферичний набряк.
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — еозинофілія; рідко — зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, тромбоцитів (тромбоцитопенія); невідомо — ураження кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія.
З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; нечасто — вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія; рідко — тремор, порушення рівноваги; невідомо — церебральна ішемія, включаючи ішемічний інсульт і транзиторні ішемічні напади, погіршення психомоторних навичок, відчуття печії, паросмія.
З боку органа зору: нечасто — порушення зору, включаючи затуманення зору; рідко — кон’юнктивіт.
З боку органа слуху: рідко — погіршення слуху, шум у вухах.
З боку дихальної системи: часто — непродуктивний подразнювальний кашель, бронхіт, синусит, задишка. Нечасто: бронхоспазм, включаючи загострення БА, закладеність носа.
З боку ШКТ: часто — запалення ШКТ, розлади травлення, відчуття дискомфорту в животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання; нечасто — панкреатит (у виняткових випадках при застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про летальні наслідки), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкої кишки, біль у верхній частині живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті; рідко — глосит; невідомо — афтозний стоматит.
З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто — порушення з боку нирок, у тому числі гостра ниркова недостатність, збільшення продукції сечі, посилення наявної протеїнурії, підвищення рівня сечовини в крові, креатиніну в крові.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — висипання, зокрема макулопапульозні; нечасто — ангіоневротичний набряк; у виняткових випадках внаслідок обструкції дихальних шляхів спостерігалися летальні наслідки; свербіж, гіпергідроз; рідко — ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис; дуже рідко — реакції фотосенсибілізації; невідомо — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, псоріаз з ускладненнями, псоріазоформний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто — спазми мʼязів, міалгія; нечасто — артралгія.
Метаболізм та порушення харчування: часто — підвищення рівня калію в крові; нечасто — анорексія, зниження апетиту; невідомо — зниження рівня натрію в крові.
З боку судинної системи: часто — артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження АТ, непритомність; нечасто — припливи; рідко — васкулярний стеноз, гіпоперфузія, васкуліт; невідомо — синдром Рейно.
Загальні розлади: часто — біль у грудях, стомлюваність; нечасто — пірексія; рідко — астенія.
З боку імунної системи: невідомо — анафілактичні або анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто — зростання кількості печінкових ферментів та/або кон’югованого білірубіну; рідко — холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні порушення; невідомо — гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у виняткових випадках спостерігалися летальні наслідки).
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — тимчасова еректильна імпотенція, зниження лібідо; невідомо — гінекомастія.
З боку психіки: нечасто — депресивний настрій, тривожність, нервозність, невгамовність, порушення сну, включаючи безсоння; рідко — сплутаність свідомості; невідомо — порушення уваги.

застереження для особливих груп пацієнтів
Рекомендується здійснювати особливо ретельний медичний нагляд у таких випадках:
– гіперчутливість до інших анальгетиків/протизапальних/жарознижувальних/протиревматичних засобів або інших алергенів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– алергічні реакції (наприклад шкірні реакції, свербіж, кропив’янка), БА, поліноз, набряк слизової оболонки носа (аденоїдні вегетації) або інші хронічні захворювання дихальної системи (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– пептичні виразки або шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– знижена функція печінки та/або нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ);
– ризик розвитку артеріальної гіпотензії: у пацієнтів з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, транзиторною або персистувальною серцевою недостатністю після інфаркту міокарда, у пацієнтів з ризиком виникнення серцевої або церебральної ішемії, у разі гострої артеріальної гіпотензії необхідно проводити моніторинг АТ для зменшення ризику розвитку гостро вираженого зниження АТ та погіршення функції нирок у зв’язку з прийомом інгібіторів АПФ (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– порушення кровообігу (вазоренальна АГ, застійна серцева недостатність, дегідратація, велике оперативне втручання, сепсис або серйозні геморагічні ускладнення);
– дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;
– ризик підвищення рівня сечової кислоти;
– вживання алкоголю у високих дозах та/або захворювання печінки в анамнезі;
– вагітність: слід негайно припинити лікування препаратом та, у разі необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас.
Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може мати нижчу ефективність при зниженні АТ у пацієнтів негроїдної раси через високе поширення АГ з низьким рівнем реніну у представників цієї раси.
Необхідний моніторинг стану пацієнта під час лікування у разі:
– одночасного застосування із НПЗП, ГКС, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, антиагрегантними засобами, антикоагулянтами;
– одночасного застосування з ібупрофеном;
– розвитку ознак або симптомів ушкодження печінки.
Оперативне втручання: лікування препаратом Триномія слід тимчасово призупинити за декілька днів до великого оперативного втручання або у разі виникнення серйозного медичного або хірургічного стану. У випадках незначних втручань, таких як видалення зуба, прийом препарату може впливати на продовження часу кровотечі.
Необхідно проводити особливо ретельний моніторинг стану пацієнтів з нирковою недостатністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Є ризик розвитку порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після трансплантації нирок.
У пацієнтів із ризиком розвитку гіперкаліємії, тобто ниркової недостатності, віком >70 років, пацієнтів з неконтрольованим цукровим діабетом, хворих з такими станами, як дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз, у пацієнтів, які поєднано застосовують солі калію, калійзберігаючі діуретики або інші речовини, що підвищують рівень калію в плазмі крові, рекомендується проводити регулярний моніторинг рівня калію в сироватці крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застереження щодо особливих побічних ефектів
З боку печінки. Слід періодично проводити функціональні проби печінки.
З боку скелетних м’язів. Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у рідкісних випадках може впливати на скелетні мʼязи і викликати міалгію, міозит і міопатію, які можуть прогресувати до рабдоміолізу, потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується значно підвищеним рівнем креатинкінази (>10 разів від верхньої межі норми), міогемоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до розвитку ниркової недостатності. Якщо на початку лікування рівень креатинкінази значно підвищений (>5 разів від верхньої межі норми), не слід розпочинати лікування. Слід припинити застосування препарату Триномія у разі клінічно значущого підвищення рівня креатинкінази (>10 разів від верхньої межі норми) або у разі діагностування чи появи підозри на рабдоміоліз. Креатинкіназу не слід вимірювати після фізичних навантажень або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення рівня креатинкінази, оскільки це ускладнює інтерпретацію показників. Якщо на початку лікування рівень креатинкінази значно підвищений (>5 разів від верхньої межі норми), необхідно протягом 5‒7 днів провести його повторне вимірювання з метою підтвердження результатів.
Ризик рабдоміолізу і повʼязаних з ним явищ (тобто міопатії) підвищується при одночасному застосуванні препарату Триномія з потужними інгібіторами CYP 3A4 або транспортних білків, похідними фіброєвої кислоти (включаючи гемфіброзил), еритроміцином, ніацином і езетимібом. У разі необхідності одночасного застосування цих лікарських засобів із препаратом Триномія слід ретельно зважити користь та ризик такого лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У ході лікування:
- пацієнтів слід поінформувати про необхідність негайно повідомляти про біль у м’язах, судоми або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою;
- якщо такі симптоми виникають у той час, коли пацієнт отримує лікування із застосуванням аторвастатину, необхідно виміряти рівні креатинкінази. Якщо ці рівні виявляються значно підвищеними (>5 разів від верхньої межі норми), слід припинити лікування;
- якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, слід розглянути можливість припинення лікування навіть на фоні підвищення рівнів креатинкінази в 5 разів від верхньої межі норми;
- якщо симптоми зникають, а рівні креатинкінази повертаються до норми, слід розглянути можливість повторного застосування аторвастатину або прийому альтернативного статину із проведенням ретельного моніторингу;
- застосування препарату Триномія слід припинити у разі клінічно значущого зростання рівнів креатинкінази (>10 разів від верхньої межі норми) або діагностування чи появи підозри на рабдоміоліз.
Інтерстиціальні захворювання легень. У виняткових випадках при застосуванні статинів, особливо при довготривалій терапії, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). У разі підозри на розвиток цих захворювань слід припинити терапію статинами.
Цукровий діабет. Слід проводити клінічний та біохімічний моніторинг стану пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ) згідно з рекомендаціями.
Ангіоневротичний набряк. Повідомлялося про розвиток ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). У разі виникнення ангіоневротичного набряку слід припинити застосування препарату Триномія.
Слід негайно призначити термінову терапію. Пацієнт повинен перебувати під наглядом протягом принаймні 12‒24 год або до повного зникнення симптомів.
Повідомлялося про розвиток інтестинального набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). У цих пацієнтів виникав біль у животі (з нудотою, блюванням або без таких).
Анафілактичні реакції під час десенсибілізації. Імовірність виникнення та тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій, спричинених отрутою комах та іншими алергенами, підвищується при інгібуванні АПФ. Слід розглянути доцільність тимчасового призупинення лікування препаратом Триномія до проведення десенсибілізації.
Нейтропенія/агранулоцитоз. Рідко спостерігався розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. Повідомлялося про розвиток пригнічення діяльності кісткового мозку. Рекомендується проводити моніторинг кількості лейкоцитів. Більш частий контроль слід проводити на початку лікування у пацієнтів з порушенням функції печінки, супутнім колагенозом (наприклад червоним вовчаком або склеродермією) та пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть вплинути на гематологічний статус (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Зазвичай кашель має непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно врахувати при диференційній діагностиці кашлю.
Препарат Триномія містить лактозу. Тому його не слід призначати пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення абсорбції глюкози-галактози.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Препарат Триномія протипоказано застосовувати у вагітних, жінок, які планують або підозрюють вагітність. Слід припинити застосування препарату на весь термін вагітності або поки не буде підтверджено її відсутність (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Годування грудьми. Невелика кількість ацетилсаліцилової кислоти та її метаболітів проникає у грудне молоко.
Невідомо, чи аторвастатин або його метаболіти проникають у грудне молоко людини. Крім того, немає достатньої інформації щодо застосування раміприлу під час годування грудьми.
У зв’язку з тим що багато лікарських засобів проникають у грудне молоко людини і можуть викликати розвиток серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають препарат Триномія, не слід годувати немовля грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Фертильність. Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами
Ацетилсаліцилова кислота та аторвастатин не мають або мають незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
У зв’язку з вмістом раміприлу деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження АТ, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами). Це можливо особливо при переході з лікування іншими препаратами або при підвищенні дози. Тому протягом кількох годин після застосування препарату Триномія не рекомендується керувати транспортними засобами або іншими механізмами.
Діти. Препарат Триномія протипоказано застосовувати у дітей (віком до 18 років) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

ацетилсаліцилова кислота: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії
Антикоагулянтна та тромболітична терапія. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик розвитку кровотечі у разі застосування до або під час антикоагулянтної та тромболітичної терапії. Тому слід наглядати за пацієнтами, які потребують антикоагулянтного та тромболітичного лікування, щодо ознак зовнішньої або внутрішньої кровотечі.
Інші інгібітори агрегації тромбоцитів. Інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як тиклопідин і клопідогрел, можуть подовжити час згортання крові.
Інші нестероїдні анальгетики/протизапальні та протиревматичні засоби. Ці препарати підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч і виразок.
Системні ГКС (за винятком гідрокортизону як замісної терапії при хворобі Аддісона). Системні ГКС підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.
Алкоголь. Алкоголь підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.
Дигоксин. НПЗП підвищують концентрацію дигоксину в плазмі крові. При одночасному застосуванні з препаратом Триномія або при його відміні рекомендується проводити моніторинг рівня дигоксину в плазмі крові.
Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Одночасне застосування препарату Триномія з протидіабетичними засобами, включаючи інсулін, підвищує гіпоглікемічний ефект цих засобів. Рекомендується проводити моніторинг рівня глюкози в крові (див. нижче Раміприл: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії, Запобіжні заходи при застосуванні).
Метотрексат. Саліцилати можуть витісняти метотрексат зі зв’язків з білками плазми крові і зменшувати його нирковий кліренс, що призводить до токсичних концентрацій метотрексату в плазмі крові. Одночасне застосування з метотрексатом в дозі 15 мг або вище на тиждень протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). У разі прийому дози метотрексату нижче 15 мг/тиж слід проводити моніторинг функції нирок та клінічного аналізу крові, особливо на початку лікування.
Вальпроєва кислота. Саліцилати можуть витісняти вальпроєву кислоту зі зв’язків з білками плазми крові і зменшувати її метаболізм шляхом підвищення її плазмових концентрацій.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну підвищують ризик розвитку кровотечі, зокрема шлунково-кишкової, внаслідок синергічного впливу.
Діуретики. НПЗП можуть викликати гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з дегідратацією. У разі одночасного застосування препарату Триномія та діуретиків рекомендується контролювати належну гідратацію пацієнтів.
Урикозуричні засоби. Одночасне застосування із препаратом Триномія знижує ефект засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, та підвищує плазмові рівні ацетилсаліцилової кислоти шляхом зниження її виведення.
Інгібітори АПФ. Хоча були отримані повідомлення про те, що ацетилсаліцилова кислота може зменшити позитивний вплив інгібіторів АПФ шляхом зниження синтезу вазодилататорних простагландинів, деякі дослідження виявили, що негативна взаємодія з інгібіторами АПФ виникає у разі застосування високих (тобто ≥325 мг), а не низьких (тобто ≤100 мг) доз ацетилсаліцилової кислоти.
Ібупрофен. Дані щодо можливої взаємодії у разі одночасного застосування ацетилсаліцилової кислоти та ібупрофену, який приймають тривалий час, відсутні, хоча результати деяких досліджень показали зниження впливу на агрегацію тромбоцитів.
Циклоспорин. НПЗП можуть підвищити нефротоксичність циклоспорину через ефекти, опосередковані нирковими простагландинами. Рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів похилого віку.
Ванкоміцин. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик виникнення ототоксичності ванкоміцину.
Інтерферон α. Ацетилсаліцилова кислота знижує активність інтерферону α.
Літій. НПЗП знижують виведення літію, підвищуючи його плазмові рівні, які можуть досягти токсичних значень. Одночасне застосування літію та НПЗП не рекомендується. Якщо застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати плазмові концентрації літію на початку, під час коригування дози та при відміні лікування.
Антациди. Антациди можуть підвищити ниркове виведення саліцилатів шляхом підлужування сечі.
Барбітурати. Ацетилсаліцилова кислота підвищує плазмові рівні барбітуратів.
Зидовудин. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні зидовудину шляхом конкурентного інгібування утворення його глюкуроніду або безпосереднього пригнічення метаболізму зидовудину мікросомальними ферментами печінки.
Фенітоїн. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні фенітоїну.
Лабораторні дослідження. Ацетилсаліцилова кислота може вплинути на результати таких аналізів. Кров: підвищення рівнів (біологічне) трансаміназ (АлАТ і АсАТ), лужної фосфатази, аміаку, білірубіну, ХС, креатинкінази, дигоксину, вільного тироксину, ЛДГ, тироксинзв’язуючого глобуліну, ТГ, сечової кислоти і вальпроєвої кислоти; підвищення рівнів (аналітичне втручання) глюкози, парацетамолу та загальної кількості білків; зниження рівнів (біологічне) вільного тироксину, глюкози, фенітоїну, ТТГ, ТТГ-рилізинг гормону, тироксину, ТГ, трийодтироніну, сечової кислоти та кліренсу креатиніну; зниження рівнів (аналітичне втручання) трансаміназ (АлАТ), альбуміну, лужної фосфатази, ХС, креатинкінази, ЛДГ та загальної кількості білків. Сеча: зниження рівнів (біологічне) естріолу; зниження рівнів (аналітичне втручання) 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, 4-гідрокси-3-метоксимигдалевої кислоти, загальної кількості естрогенів та глюкози.
Аторвастатин: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії
Вплив лікарських засобів, що застосовуються поєднано, на аторвастатин
Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4) і є субстратом для транспортних білків, наприклад печінкового транспортера захоплення OATP1B1. Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP 3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення плазмової концентрації аторвастатину і підвищення ризику розвитку міопатії. Ризик також підвищується у разі одночасного застосування аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати міопатію, наприклад похідними фіброєвої кислоти та езетимібом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інгібітори CYP 3A4. Як зазначалося, потужні інгібітори CYP 3A4 викликають значне підвищення концентрацій аторвастатину (див. табл. 1 та відповідну інформацію нижче). За можливості слід уникати одночасного застосування сильнодіючих інгібіторів CYP 3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір та ін.). У випадках, коли не можна уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином, рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. табл. 1).
Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. табл. 1). При одночасному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії. Дослідження взаємодій, які б оцінювали ефект аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. Аміодарон та верапаміл, як відомо, інгібують активність CYP 3A4, і одночасне застосування з аторвастатином може призвести до підвищення експозиції аторвастатину.
Тому при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP 3A4 рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний моніторинг рекомендується після початку лікування або після коригування дози інгібітора.
Індуктори CYP 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренз, рифампіцин, звіробій звичайний) може викликати змінне зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Через подвійну взаємодію рифампіцину (індукування CYP 3A та інгібування печінкового транспортера захоплення OATP1B1) рекомендується одночасний початок застосування аторвастатину та рифампіцину, оскільки відстрочений прийом аторвастатину після прийому рифампіцину асоціюється зі значним зниженням плазмових концентрацій аторвастатину. Однак вплив рифампіцину на концентрації аторвастатину в гепатоцитах невідомий, отже, у тих випадках, коли не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг їх ефективності у пацієнтів.
Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати системну експозицію аторвастатину (див. табл. 1). Вплив інгібування печінкових транспортерів захоплення на концентрації аторвастатину в гепатоцитах невідомий. У випадках, коли не можна уникнути одночасного застосування, рекомендовано проводити клінічний моніторинг ефективності (див. табл. 1).
Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти. Застосування фібратів як монотерапії іноді асоціюється з виникненням реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. При одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину ризик появи таких явищ зростає. У випадках, коли одночасного застосування уникнути не можна, рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії асоціюється з виникненням реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. При одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик появи таких явищ підвищується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Колестипол. При одночасному застосуванні колестиполу та аторвастатину плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів знижувалися (приблизно на 25%). Однак ліпідні ефекти були більшими у випадку одночасного прийому аторвастатину та колестиполу, ніж у разі застосування будь-якого лікарського засобу як монотерапії.
Фузидієва кислота. Дослідження взаємодій аторвастатину та фузидієвої кислоти не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, при одночасному прийомі аторвастатину та фузидієвої кислоти протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про розвиток реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії невідомий. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, при цьому може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.
Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються поєднано
Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину відзначалося незначне підвищення концентрації дигоксину в рівноважному стані. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.
Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводить до підвищення плазмових концентрацій норетистерону та етинілестрадіолу.
Варфарин. Під час клінічного дослідження у пацієнтів, які отримували тривалу терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг/добу та варфарину викликало невелике скорочення протромбінового часу майже на 1,7 с протягом перших 4 днів прийому, який повернувся до норми протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча дуже рідко повідомлялося про випадки клінічно значущої антикоагулянтної взаємодії, необхідно визначати протромбіновий час до початку терапії аторвастатином у пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти, і досить часто на початку лікування для забезпечення відсутності істотних змін протромбінового часу. Після реєстрації стабільного протромбінового часу можна проводити його моніторинг з періодичністю, яка зазвичай рекомендується для пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти. При припиненні лікування препаратом Триномія слід повторити ту саму процедуру. Терапія аторвастатином не асоціювалася з виникненням кровотечі або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.
Таблиця 1
Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

^&Дані, представлені у разах, являють собою просте співвідношення між поєднаним застосуванням та монотерапією аторвастатином (тобто 1 раз = без змін). Дані, представлені у відсотках, являють собою відмінності щодо монотерапії аторвастатином (тобто 0% = без змін).
^#Див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ для визначення клінічної значущості.
^*Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищити плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP 3A4. Вживання 1 склянки соку грейпфрута (240 мл) також спричиняє зниження AUC активного ортогідроксиметаболіту на 20,4%. Велика кількість соку грейпфрута (більш ніж 1,2 л на день протягом 5 днів) збільшувала AUC у 2,5 раза та AUC його активного метаболіту.
^{^}Повна еквівалентна активність аторвастатину.
Збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓».
Таблиця 2
Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що одночасно застосовуються

^&Дані, представлені у відсотках, являють собою відмінності щодо монотерапії аторвастатином (тобто 0% = без змін).
^*Одночасне застосування багатократних доз аторвастатину та феназону показало незначний вплив або його відсутність на кліренс феназону.
Збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓».
Раміприл: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії
Комбінації, що протипоказані
Екстракорпоральні методи лікування, що призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрильних мембран) і аферез ЛПНЩ із застосуванням декстрану сульфату, через підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо існує необхідність у такому лікуванні, слід розглянути можливість використання іншого типу мембрани для діалізу або іншого класу антигіпертензивних засобів.
Запобіжні заходи при застосуванні
Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, які підвищують рівень калію в плазмі крові (у тому числі антагоністи ангіотензину II, триметоприм, такролімус): можливе виникнення гіперкаліємії, тому потрібно проводити ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові .
Антигіпертензивні засоби (наприклад діуретики) та інші речовини, які можуть знизити АТ (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь у високих дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): слід очікувати підвищення ризику розвитку артеріальної гіпотензії.
Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад ізопротеренол, добутамін, допамін, адреналін), які можуть зменшити гіпотензивний ефект раміприлу: рекомендується проводити моніторинг АТ.
Алопуринол, імунодепресанти, ГКС, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, які можуть змінити кількість клітин крові: підвищена ймовірність гематологічних реакцій (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Солі літію: екскреція літію може бути зменшена при застосуванні інгібіторів АПФ, що може призвести до підвищення токсичності літію. Слід проводити моніторинг рівня літію.
Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін: можливе виникнення гіпоглікемічних реакцій. Рекомендовано проводити моніторинг рівня глюкози в крові.

ацетилсаліцилова кислота
При хронічному передозуванні ацетилсаліцилової кислоти найбільш характерними порушеннями з боку ЦНС є сонливість, запаморочення, сплутаність свідомості або нудота (саліцилізм). Про гостру інтоксикацію ацетилсаліциловою кислотою свідчить виражена зміна кислотно-лужного балансу. Навіть у межах терапевтичних доз підвищення частоти дихання призводить до розвитку дихального алкалозу, який компенсується збільшенням ниркової екскреції гідрокарбонату для підтримки нормального рівня рН крові. При застосуванні токсичних доз компенсація не є достатньою, і рівень рН крові, а також концентрація гідрокарбонату знижуються. У плазмі крові рСО₂ періодично може бути в нормі. Такий стан — це метаболічний ацидоз, хоча він є комбінацією респіраторного та метаболічного ацидозу. Його спричиняють пригнічення дихання у зв’язку з прийомом токсичних доз; накопичення кислот, частково через їх знижене виведення нирками (сірчана та фосфорна кислота, а також саліцилова кислота, молочна кислота, ацетооцтова кислота та інші) та як результат тяжких порушень вуглеводного обміну. Крім того, спостерігаються електролітний дисбаланс та значні втрати калію.
Симптоми гострої інтоксикації
Крім порушення кислотно-лужного балансу та обміну електролітів (наприклад втрата калію), гіпоглікемії, шкірного висипу та шлунково-кишкової кровотечі, виявляється ряд інших симптомів, а саме гіпервентиляція, шум у вухах, нудота, блювання, розлад зору та слуху, головний біль, запаморочення та дезорієнтація. При значному передозуванні (понад 400 мкг/мл) розвиваються делірій, тремор, респіраторний дистрес-синдром, потовиділення, зневоднення, гіпертермія та кома. У випадку летальної інтоксикації смерть зазвичай спричинена відсутністю функцій дихального центру.
Лікування інтоксикації
Лікування гострої інтоксикації, спричиненої передозуванням ацетилсаліцилової кислоти, визначається ступенем тяжкості та клінічними симптомами інтоксикації. Застосовуються загальновживані заходи з метою зменшення всмоктування активної речовини, відновлення водного та електролітного балансу, а також відновлення регуляції температури тіла та дихання. Заходи повинні бути спрямовані на виведення активної речовини і нормалізацію кислотно-лужного та електролітного балансу. Разом із введенням розчинів натрію бікарбонату та калію хлориду призначають діуретики. Рівень рН сечі повинен бути в нормі для підвищення ступеня іонізації саліцилової кислоти, що знижує канальцеву реабсорбцію. Рекомендується проводити контроль показників крові (рівень рН, рСО₂, бікарбонату, калію). У тяжких випадках проводять гемодіаліз.
У разі підозри на передозування слід спостерігати за пацієнтом протягом 24 год, оскільки поява симптомів передозування та саліцилатів у плазмі крові займає декілька годин.
Аторвастатин
Специфічного лікування передозування аторвастатином немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та за необхідності проводити підтримувальні заходи. Необхідно проводити функціональні проби печінки та моніторинг рівнів креатинкінази в сироватці крові. Через високий ступінь звʼязування аторвастатину з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.
Раміприл
Симптоми, пов’язані із передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати надмірне розширення периферичних судин (із вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, електролітний дисбаланс та ниркову недостатність. За пацієнтом потрібно встановити ретельний нагляд. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримувальним. Підтримувальні заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, прийом абсорбентів) і заходи з відновлення гемодинамічної стабільності, що включають застосування агоністів α₁-адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинамід). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, незначною мірою видаляється із загального кровообігу шляхом гемодіалізу.

не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.