Комбісарт (Combisart) (266170) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II Yellow (гіпромелоза (гідрокси-пропілметилцелюлоза), лактоза, моногідрат, титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь (макрогол), заліза оксид жовтий (Е172)).

Амлодипін - 5 мг

Валсартан - 160 мг

фармакодинаміка. Комбісарт містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю АТ у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект і знижує АТ більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.
Амлодипін. Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зниження периферичного судинного опору і приводить до зниження АТ. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.
Після введення в терапевтичних дозах пацієнтам з АГ амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження АТ пацієнта в положеннях лежачи і стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.
Ефект корелює з концентраціями в плазмі крові у молодих і пацієнтів літнього віку.
У пацієнтів з АГ та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.
Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск або об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах навіть при одночасному введенні з блокаторами β-адренорецепторів.
Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності. При застосуванні амлодипіну в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів з АГ або стенокардією зміни показників ЕКГ не відзначаються.
Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.
Валсартан. Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁, які є рідко поширеними і відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не виявляє будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20 000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами.
Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Завдяки відсутності впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну чи субстанції Р застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. З досліджень, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, відомо, що частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р<0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6% порівняно з 7,9% відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель. При лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком — у 19% випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5% випадків (Р<0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.
Призначення препарату пацієнтам з АГ приводить до зниження АТ, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.
У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 год, а максимальне зниження АТ досягається через 4–6 год.
Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 год після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тиж і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення АГ або інших побічних клінічних явищ.
Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (класу II–IV за NYHA). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або блокатори β-адренорецепторів. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.
Валсартан/амлодипін. Комбінація амлодипіну і валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження АТ у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 год.
Фармакокінетика
Лінійність. Валсартан і амлодипін виявляють лінійність фармакокінетики.
Амлодипін
Всмоктування. Після внутрішнього застосування в терапевтичних дозах амлодипіну окремо C_max в плазмі крові досягається протягом 6–12 год. Розрахована абсолютна біодоступність становить 64–80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об’єм розподілу становить близько 21 л/кг. У пацієнтів з есенціальною АГ близько 97,5% циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми крові.
Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (близько 90%) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.
Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з Т_½ — близько 30–50 год. Рівноважні рівні в плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8 днів. 10% початкового амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан
Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо C_max валсартану в плазмі досягається протягом 2–4 год. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC, приблизно на 40%, а C_max — на 50%, хоча через 8 год після застосування концентрація валсартану в плазмі крові однакова для групи, яка приймала препарат натще, і пацієнтів, які приймали препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після в/в введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах не інтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми крові (94–97%), головним чином із сироватковим альбуміном.
Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20% дози переходить у метаболіти. У плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10% AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.
Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т_½α <1 год і Т_½β близько 9 год). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (близько 83% дози) і сечею (близько 13% дози). Після в/в введення кліренс валсартану в плазмі крові становить близько 2 л/год, а його ренальний кліренс — близько 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Т_½ валсартану — 6 год.
Валсартан/амлодипін. Після перорального застосування лікарського засобу Комбісарт C_max валсартану і амлодипіну в плазмі крові досягається за 3 і 6–8 год відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні окремо.
Особливі популяції
Діти. Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.
Пацієнти літнього віку (старше 65 років). Час досягнення C_max амлодипіну в плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого і літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження Т_½. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70% вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.
Ниркова недостатність. Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Щодо валсартану, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60%. У пацієнтів з легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція валсартану (визначена за значеннями AUC) у середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

есенціальна АГ у дорослих пацієнтів, АТ яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

пацієнти, у яких АТ неадекватно регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію лікарським засобом Комбісарт. Рекомендована доза — 1 таблетка на добу. Таблетки Комбісарт можна приймати незалежно від прийому їжі. Рекомендується приймати Комбісарт, запиваючи його невеликою кількістю води.
Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Комбісарт, який містить ті ж самі дози компонентів.
Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози за компонентами (тобто амлодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.
Максимальна добова доза препарату Комбісарт — 1 таблетка по 5 мг/160 мг або 1 таблетка по 10 мг/160 мг (максимально допустимі дози компонентів препарату — 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).
Дозування для окремих груп пацієнтів
Порушення функції нирок. Лікарський засіб Комбісарт протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.
Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.
Одночасне застосування лікарського засобу Комбісарт з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м²).
Цукровий діабет. Одночасне застосування лікарського засобу Комбісарт з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.
Порушення функції печінки. Лікарський засіб Комбісарт протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.
З обережністю слід застосовувати Комбісарт пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня без холестазу максимальна рекомендована доза становить 80 мг валсартану.
Рекомендації з дозування амлодипіну пацієнтам з легким чи помірним порушенням функції печінки не розроблені. При переведенні таких пацієнтів з АГ і порушенням функції печінки на амлодипін або Комбісарт необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.
Пацієнти літнього віку (понад 65 років). Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дози препарату.
Слід дотримуватися обережності при підвищенні дози препарату пацієнтам літнього віку.
При переведенні таких пацієнтів з АГ і порушенням функції печінки на амлодипін або Комбісарт необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.
Педіатричні популяції. Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Комбісарт у дітей (віком до 18 років) не досліджували. Дані відсутні.
Діти. Дослідження лікування цим лікарським засобом дітей (віком до 18 років) не проводилося. Тому до отримання більш повної інформації Комбісарт не рекомендується застосовувати дітям.

• підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мг/хв/1,73 м²); також препарат протипоказаний пацієнтам, які перебувають на діалізі.
• Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м²).
• Вагітність або планування вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).
• Тяжка артеріальна гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

побічні реакції, що спостерігалися найбільш часто або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.
Під час застосування препарату можливе виникнення таких побічних реакцій:
– з боку крові та лімфатичної системи: зниження рівня гемоглобіну і гематокриту, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, інколи з пурпурою;
– з боку імунної системи: гіперчутливість;
– з боку органа зору: порушення зору, ослаблення зору;
– з боку психіки: депресія, тривога, безсоння/розлади сну, перепади настрою, сплутаність свідомості;
– з боку нервової системи: головний біль, порушення координації, запаморочення, сонливість, постуральнe запаморочення, дисгевзія, парестезія, екстрапірамідний синдром, гіпертензія, периферична невропатія, невропатія, непритомність, тремор, гіпестезія;
– з боку органа слуху і лабіринту: запаморочення, шум у вухах;
– з боку серця: тахікардія, відчуття серцебиття, непритомність; аритмії (у тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція передсердь), інфаркт міокарда;
– з боку судинної системи: гіперемія, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, васкуліт;
– з боку дихальної системи: кашель, задишка, фаринголарингеальний біль, риніт;
– з боку харчування та метаболізму: гіпокаліємія, анорексія, гіперглікемія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпонатріємія;
– з боку травної системи: абдомінальний дискомфорт та біль у верхніх ділянках живота, зміна ритму дефекації, запор, діарея, нудота, блювання, сухість у роті, диспепсія, гастрит, панкреатит, гіперплазія ясен;
– з боку шкіри і підшкірних тканин: алопеція, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, еритема, мультиформна еритема, екзантема, підвищена пітливість, світлочутливість, свербіж, пурпура, висип, знебарвлення шкіри, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, набряк Квінке, токсичний епідермальний некроліз;
– з боку кістково-м’язової системи: припухлість суглобів, біль у спині, артралгія, м’язові судоми, відчуття тяжкості, біль у м’язах, припухлість гомілковостопного суглоба;
– з боку нирок і сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну в крові, розлад сечовипускання, підвищене виділення сечі, ніктурія, полакіурія, ниркова недостатність і порушення функції нирок;
– з боку репродуктивної системи: імпотенція, порушення еректильної функції, гінекомастія;
– з боку гепатобіліарної системи: атипові проби функції печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну в крові (в основному пов’язано з холестазом), гепатит, внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця;
– загальні порушення: набряки, набряк м’яких тканин, набряк обличчя, периферичний набряк, біль, дискомфорт, нездужання, підвищена втомлюваність, припливи, астенія, гіперемія, біль у грудях, не пов’язаний із серцем;
– інфекції: назофарингіт, грип;
– дослідження: підвищення рівня калію в крові, збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.
Додаткова інформація щодо комбінації. Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амлодипін/валсартан, у цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо.
Додаткова інформація щодо компонентів препарату. Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні лікарського засобу Комбісарт, навіть якщо вони не були відмічені в ході проведення клінічних досліджень або в постмаркетинговий період.
Побічні реакції, характерні для амлодипіну. Блювання, нудота, алопеція, диспепсія, диспное, риніт, гастрит, абдомінальний біль, гіперплазія ясен, гінекомастія, гіперглікемія, імпотенція, сечові порушення, підвищення частоти сечовипускання, лейкопенія, загальне нездужання, шум у вухах, артеріальна гіпотензія, зміни настрою (включаючи занепокоєння), міалгія, м’язові судоми, набряк щиколотки, периферична нейропатія, панкреатит, гепатит, тромбоцитопенія, васкуліт, алергічні реакції, ангіоневротичний набряк, набряк Квінке, мультиформна еритема, безсоння, депресія, сплутаність свідомості, непритомність, запаморочення, сонливість, тремор, дисгевзія, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, фоточутливість, збільшення або зменшення маси тіла, жовтяниця, кропив’янка, пурпура, екзантема, свербіж; відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому, підвищення рівнів ферментів печінки (зазвичай пов’язані з холестазом), біль у грудній клітці, відчуття серцебиття, АГ, аритмія, інфаркт міокарда (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь).
Побічні реакції, характерні для валсартану. Зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в плазмі крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в плазмі крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в плазмі крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або ОЦК.
У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4%) спостерігалася надмірна гіпотензія. У пацієнтів з активованою РААС (зі зниженим вмістом натрію та/або ОЦК та в разі одержання високих доз діуретиків), які приймають блокатори ангіотензинових рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендована корекція цього стану перед застосуванням лікарського засобу Комбісарт або ретельне медичне спостереження на початку терапії.
При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні лікарського засобу Комбісарт пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести в/в інфузію фізіологічного р-ну. Після стабілізації АТ можна продовжити лікування.
Гіперкаліємія. Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), а також передбачити частий контроль вмісту калію.
Стеноз ниркової артерії. Лікарський засіб Комбісарт слід застосовувати з обережністю для лікування АГ у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в плазмі крові можуть підвищуватися.
Трансплантація нирки. Досвід безпечного застосування лікарського засобу Комбісарт пацієнтам з недавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній.
Порушення функції печінки. Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з жовчю. Т_½ амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація в плазмі крові — час) вищий у пацієнтів з порушенням функції печінки; рекомендації щодо доз не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні лікарського засобу Комбісарт пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня або обструктивними захворюваннями жовчного міхура.
Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.
Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ >30 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.
Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м²).
Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх РААС порушена у зв’язку з основним захворюванням.
Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика, відмічали у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування лікарського засобу Комбісарт слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.
Серцева недостатність/стан після перенесеного інфаркту міокарда. Внаслідок пригнічення РААС у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності РААС, застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину спричиняло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) ГНН та/або смерті. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок.
У дослідженні амлодипіну в пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значної різниці у появі чи погіршенні серцевої недостатності. Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.
Стеноз аорти і мітрального клапана. Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз мітрального клапана або виражений стеноз аорти невисокого ступеня.
Подвійна блокада РААС. Існують дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи ГНН). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.
Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити виключно під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та АТ. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та АРА у пацієнтів з діабетичною нефропатією.
Застосування лікарського засобу Комбісарт не вивчалось у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім АГ.
Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкими спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід його застосовувати.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.
Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не були переконливими; проте невелике зростання ризику виключати не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII) відсутні, подібний ризик може виникати при застосуванні препаратів цього класу.
Застосування АРАII в ІІ і ІІІ триместр, як відомо, призводить до токсичної дії на плід людини (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
У разі якщо АРАII застосовували, починаючи з ІІ триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та кісток черепа плода.
Немовлята, матері яких приймали АРАII, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотензії.
Період годування грудьми. Оскільки інформація про застосування лікарського засобу Комбісарт у період годування грудьми відсутня, препарат не рекомендується застосовувати в період годування грудьми; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо в разі годування грудьми новонароджених або недоношених дітей.
Фертильність. Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.
Валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Ця доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахунку на мг/м² (у розрахунках використовували дозу 320 мг на добу для перорального застосування пацієнтом з масою тіла 60 кг).
Амлодипін. У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У пацієнтів, що застосовують лікарський засіб Комбісарт, можуть виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботі з потенційно небезпечними механізмами.
Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

міжлікарські взаємодії. Дослідження міжлікарських взаємодій препарату Комбісарт з іншими лікарськими засобами не проводилися.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними
Інші гіпотензивні препарати. Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад блокатори α-адренорецепторів, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, блокатори α-адренорецепторів, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.
Взаємодії, що пов’язані з амлодипіном
Одночасне застосування не рекомендоване
Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосування амлодипіну із грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність препарату може бути підвищена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту.
Лікарські засоби, при поєднаному застосуванні яких слід бути уважними
Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування амлодипіну з більш чи менш потужними інгібіторами CYP 3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими препаратами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.
Індуктори CYP 3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum). При супутньому застосуванні відомих індукторів CYP 3A4 концентрація амлодипіну в плазмі крові може змінюватися. Отже, слід контролювати АТ і регулювати дозування під час і після супутнього застосування, особливо у разі потужних індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum).
Симвастатин. Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, що застосовують амлодипін.
Дантролен (інфузії). У тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену в/в. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.
Лікарські засоби, при поєднаному застосуванні яких слід бути уважними
Інші. Амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.
Взаємодії, пов’язані з валсартаном
Одночасне застосування не рекомендоване
Літій. При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або АРАІІ, включаючи валсартан, відзначалося зворотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Поєднане застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати рівень літію в плазмі крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при одночасному застосуванні з Комбісартом та діуретиками.
Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містять калій, або інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію. Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначають у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі крові.
Лікарські засоби, при поєднаному застосуванні яких слід бути уважними
НПЗП, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/добу) і неселективні НПЗП. При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також поєднане застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП може підвищувати ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в плазмі крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.
Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір). Валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Одночасне застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.
Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до підвищення частоти виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи ГНН), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому одночасне застосування АРА, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м²).
Інші. При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

симптоми. Дотепер відсутній досвід передозування лікарського засобу Комбісарт. Основним симптомом передозування валсартану, імовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації та, імовірно, до рефлекторної тахікардії. Наявні дані про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального наслідку.
Лікування. Якщо препарат прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу ж або впродовж 2 год після прийому амлодипіну.
Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням лікарського засобу Комбісарт, потребує активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої й дихальної функцій, підйом нижніх кінцівок пацієнта, увагу до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і АТ можна застосувати судинозвужувальний препарат за відсутності протипоказань до його застосування. При стійкому зниженні АТ, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним в/в введення кальцію глюконату.
Виведення валсартану й амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірне.

при температурі не вище 25 °C.