Бендамустин-Віста (Bendamustine-Vista)

діюча речовина: бендамустин;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421);

1 мл відновленого концентрату містить 2,5 мг бендамустину гідрохлориду.

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.

Фармакодинаміка.

Бендамустину гідрохлорид — алкілуючий протипухлинний лікарський засіб. Антинеопластичний і цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду переважно пов’язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової та дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК, її синтез та відновлення.

Протипухлинна дія бендамустину гідрохлориду доведена кількома дослідженнями in vitro на різних клітинних лініях пухлин людини (рак молочної залози, недрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, карцинома яєчників та різні типи лейкемії) і дослідженнями in vivo на різних експериментальних моделях ракових пухлин у тварин та людини (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкемія та дрібноклітинний рак легень).

Бендамустину гідрохлорид виявляє профіль активності на клітинних лініях пухлин людини, який відрізняється від такого в інших алкілуючих засобів. Діюча речовина не демонструє або демонструє лише незначною мірою перехресну резистентність у людських клітинних лініях пухлини з різними механізмами резистентності, принаймні частково через порівняно персистентну взаємодію з ДНК. Крім того, бендамустин виявляє лише часткову перехресну резистентність з антрациклінами, алкілуючими засобами та ритуксимабом. Проте кількість проаналізованих пацієнтів невелика.

Фармакокінетика.

Розподіл.

Період напіввиведення у бета-фазі t1/2ß після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 120 мг/м² поверхні тіла становить 28,2 хвилини. Після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії центральний об’єм розподілу становить 19,3 л. Після болюсного внутрішньовенного введення у рівноважному стані об’єм розподілу становить 15,8-20,5 л. Більше 95% активної речовини зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном).

Метаболізм.

Основним шляхом кліренсу бендамустину є його гідроліз з утворенням моногідрокси- та дигідроксибендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину та гамма-гідрокси-бендамустину у печінці задіяний ізофермент (CYP) 1A2 цитохрому P₄₅₀. Іншим основним шляхом метаболізму бендамустину є кон’югація з глутатіоном.

Дослідження in vitro показали, що бендамустин не інгібує ферменти CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 та CYP 3A4.

Виведення.

Середній загальний кліренс після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 120 мг/м² поверхні тіла становить 639,4 мл/хв. Приблизно 20% введеної дози виводиться із сечею протягом 24 годин. Екскретований із сечею незмінений бендамустин і його метаболіти розподілено у порядку зменшення їх кількості наступним чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окислений метаболіт > N-десметилбендамустин. Із жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Печінкова недостатність.

У пацієнтів із 30-70% пухлинним ураженням печінки та незначною печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 мг/дл) фармакокінетична поведінка лікарського засобу не змінюється. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки і нирок не було виявлено достовірних розходжень у показниках C_max (максимальна концентрація у плазмі крові), t_max (час досягнення максимальної концентрації), AUC (площа під кривою залежності концентрації від часу), t_1/2ß (період напіввиведення у бета-фазі), об’єму розподілу та кліренсу.

AUC та загальний кліренс бендамустину обернено пропорційні до рівня білірубіну в сироватці крові.

Ниркова недостатність.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки і нирок у пацієнтів з кліренсом креатиніну >10 мл/хв (у т. ч. у пацієнтів, які перебувають на діалізі) достовірних відмінностей у показниках C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, об’єму розподілу та кліренсу не виявлено.

Пацієнти літнього віку.

У фармакокінетичних дослідженнях брали участь пацієнти віком до 84 років. Очевидно, віковий фактор не впливає на фармакокінетику бендамустину.

Терапія першої лінії хронічної лімфоцитарної лейкемії (стадія B або C за класифікацією Біне), коли не прийнятна комбінована хіміотерапія із застосуванням флударабіну.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом при прогресуванні хвороби або через 6 місяців після лікування ритуксимабом, або терапії, що містила ритуксимаб.

Терапія першої лінії у комбінації з преднізоном множинної мієломи (II стадія з прогресуванням або III стадія за класифікацією Дьюрі-Сальмона) у пацієнтів віком понад 65 років, яким не можна провести трансплантацію аутологічних стовбурових клітин і у яких було виявлено клінічну невропатію під час діагностування, що виключає можливість застосуванням талідоміду або бортезомібу.

• Гіперчутливість до бендамустину гідрохлориду і/або манітолу;
• період годування груддю;
• тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну >3,0 мг/дл);
• жовтяниця;
• тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів у крові (зменшення кількості лейкоцитів до <3 х10⁹/л і/або тромбоцитів <75 х10⁹/л);
• хірургічне втручання менше ніж за 30 днів до початку лікування;
• інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією;
• вакцинація проти жовтої гарячки.

Особливі заходи безпеки.

При роботі з лікарським засобом Бендамустин-Віста слід уникати вдихання, контакту зі шкірою або слизовими оболонками (необхідно користуватися рукавичками та захисним одягом). Забруднені ділянки тіла слід ретельно промити водою з милом, очі промити фізіологічним розчином. При можливості рекомендується працювати на спеціальних безпечних робочих місцях (з ламінарним потоком повітря). Вагітні жінки не допускаються до роботи з цитостатиками.

Дослідження взаємодії in vivo не проводились.

При застосуванні комбінації бендамустину гідрохлориду з мієлосупресивними засобами дія бендамустину гідрохлориду та/або одночасно застосованих препаратів, що діють на кістковий мозок, може потенціюватися. Будь-яка терапія, при якій погіршується загальний стан пацієнта або пригнічується функція кісткового мозку, може підсилювати токсичність бендамустину гідрохлориду.

Комбінація бендамустину гідрохлориду з циклоспорином або такролімусом може призвести до надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Цитостатики можуть впливати на вироблення антитіл після вакцинації живою противірусною вакциною та підвищувати ризик інфекції, що може призвести до летального наслідку. Ризик підвищується у пацієнтів, у яких імунітет вже ослаблений через основне захворювання.

Метаболізм бендамустину пов’язаний з ізоферментом цитохрому P₄₅₀ (CYP) 1А2. Отже, існує можливість взаємодії з інгібіторами CYP1A2, наприклад з флувоксаміном, ципрофлоксацином, ацикловіром та циметидином.

Дослідження лікарської взаємодії проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Мієлосупресія.

У пацієнтів, які приймають бендамустину гідрохлорид, може розвинутися мієлосупресія. Тому рівень лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну та нейтрофілів потрібно контролювати щонайменше 1 раз на тиждень. Перед початком наступного циклу терапії рекомендовані такі показники: кількість лейкоцитів та/або тромбоцитів >4000/мкл або >100000/мкл відповідно.

Інфекції.

Є повідомлення про розвиток інфекцій із серйозним, у т. ч. летальним наслідком, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис), інфекцій, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такими як збудники пневмоцистної пневмонії, вітряної віспи, і цитомегаловірусом.

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки, після застосування бендамустину переважно у поєднанні з ритуксимабом або обінутузумабом. Необхідно враховувати ПМЛ при диференціальній діагностиці у пацієнтів з новими або погіршенням існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак чи симптомів. При підозрі на ПМЛ слід провести відповідні діагностичні дослідження та припинити лікування до виключення ПМЛ.

Лікування бендамустину гідрохлоридом може призвести до тривалої лімфоцитопенії (<600/мкл) і зниження рівня CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (<200/мкл) протягом принаймні 7–9 місяців після завершення лікування. Лімфоцитопенія та зменшення кількості CD4-позитивних Т-клітин є більш вираженими, якщо бендамустин застосовувати у комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лімфоцитопенією та низькою кількістю CD4-позитивних Т-клітин, що було спричинено застосуванням бендамустину, більш чутливі до розвитку (опортуністичних) інфекцій. У разі низької кількості CD4-позитивних Т-клітин (<200/мкл) слід розглянути можливість профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii.

Таким чином, пацієнтам необхідно спостерігати за симптомами порушення дихання під час лікування. Пацієнтам з мієлосупресією після лікування бендамустину гідрохлоридом слід звернутися до лікаря, якщо в них виникають ознаки інфекції, зокрема гарячка або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки (опортуністичних) інфекцій, слід розглянути необхідність припинення терапії бендамустину гідрохлоридом.

Реактивація гепатиту В.

Повідомляли про реактивацію вірусу гепатиту В у пацієнтів з хронічним перебігом захворювання, яка відбувається після лікування бендамустину гідрохлоридом. В окремих випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність, у т.ч. з летальним наслідком. Перш ніж почати лікування бендамустину гідрохлоридом, пацієнти мають пройти тест на HBV-інфекцію. До початку лікування пацієнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (у тому числі з активним захворюванням) і пацієнти з позитивним результатом щодо HBV-інфекції під час лікування мають проконсультуватися з лікарем (лікарем-гепатологом). Носії HBV, які потребують лікування бендамустину гідрохлоридом, мають перебувати під ретельним наглядом для виявлення активних проявів інфекції HBV протягом усього курсу терапії та декількох місяців після закінчення терапії.

Реакції з боку шкіри.

Є повідомлення про реакції з боку шкіри: висип, тяжкі шкірні реакції та бульозна екзантема. Деякі реакції виникали при застосуванні комбінації бендамустину гідрохлориду з іншими протипухлинними засобами, хоча прямий зв’язок не доведений. У зв’язку із застосуванням бендамустину гідрохлориду було зареєстровано випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та DRESS-синдрому (висипання, спричинені лікарськими засобами, з еозинофілією та системними симптомами), іноді — з летальним наслідком. Шкірні реакції можуть прогресувати, а ступінь їх тяжкості може посилюватися в ході подальшого лікування.

Лікар, який призначає препарат, повинен проінформувати пацієнтів про ознаки та симптоми цих шкірних реакцій і проінструктувати їх про необхідність негайного звернення за медичною допомогою у разі розвитку цих симптомів.

Якщо шкірні реакції погіршуються, застосування лікарського засобу Бендамустин-Віста слід тимчасово припинити. При виникненні тяжких шкірних реакцій, вірогідно, пов’язаних із застосуванням бендамустину гідрохлориду, лікування слід відмінити.

Серцеві розлади.

Під час лікування бендамустину гідрохлоридом слід постійно контролювати концентрацію калію в крові. Якщо K+ <3,5 мЕкв/л, слід призначити додатковий прийом калію та зробити ЕКГ.

Під час лікування бендамустином відзначалися випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності з летальним наслідком. Пацієнти із захворюваннями серця або з наявністю захворювань серця в анамнезі повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом.

Нудота, блювання.

Для симптоматичного лікування нудоти та блювання можна призначати протиблювальні засоби.

Синдром лізису пухлини.

Під час проведення досліджень повідомляли про синдром лізису пухлини, пов’язаний з лікуванням бендамустину гідрохлоридом. Як правило, він виникає протягом 48 годин після прийому першої дози бендамустину гідрохлориду і, якщо не надати медичну допомогу, може призвести до гострої ниркової недостатності та летального наслідку. Запобіжними заходами вважаються ретельний контроль ступеня зневоднення та біохімічного аналізу крові, зокрема рівнів калію та сечової кислоти. Можна розглянути застосування гіпоурикемічних засобів (алопуринолу та розбурикази). Крім того, при одночасному застосуванні бендамустину гідрохлориду та алопуринолу було зареєстровано кілька випадків появи синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу.

Анафілаксія.

Під час проведення досліджень часто виникали інфузійні реакції на бендамустину гідрохлорид. Зазвичай симптоми незначні та проявляються гарячкою, ознобом, свербежем і шкірними висипами. Рідко виникали анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу лікування слід опитати пацієнтів щодо наявності симптомів, які вказують на інфузійні реакції. Пацієнтам, у яких виникали інфузійні реакції, слід розглянути застосування заходів для попередження тяжких реакцій, наприклад призначити антигістамінні засоби, антипіретики та кортикостероїди.

Пацієнтам, у яких виникали реакції алергічного типу ІІІ ступеня або важчі, лікарський засіб повторно призначати не рекомендовано.

Екстравазальне введення.

При випадковому екстравазальному введенні слід негайно припинити ін’єкцію. Перед видаленням голки необхідно аспірувати лікарський засіб, що потрапив у тканини поза судиною. Після цього уражену ділянку необхідно охолодити. Руку слід тримати у піднятому положенні. Додаткове лікування, наприклад застосування кортикостероїдів, не дає видимої користі.

Немеланомний рак шкіри

У клінічних дослідженнях підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базаліома та плоскоклітинний рак) спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію бендамустином. Періодичне обстеження шкіри рекомендується усім пацієнтам, зокрема тим, у кого є фактори ризику раку шкіри.

Вагітність

Дані про застосування бендамустину гідрохлориду вагітним жінкам обмежені. Доклінічні дослідження виявили, що бендамустину гідрохлорид демонструє ембріо/фетолетальну, тератогенну та генотоксичну дію. У період вагітності Бендамустин-Віста можна застосовувати тільки за життєвими показниками. Слід проінформувати жінку про ризик для майбутньої дитини. Якщо лікування бендамустину гідрохлоридом у період вагітності абсолютно необхідне або якщо вагітність настає під час лікування, пацієнтку слід поінформувати про ризик для майбутньої дитини та проводити постійний контроль. Слід розглянути можливість генетичної консультації.

Контрацепція.

Бендамустину гідрохлорид чинить тератогенну та мутагенну дію. Перед та під час лікування рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції. Пацієнтам-чоловікам рекомендується уникати зачаття дитини під час терапії та протягом 6 місяців після застосування лікарського засобу. Через імовірність розвитку необоротної безплідності рекомендується консервація сперми до початку лікування бендамустину гідрохлоридом.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає бендамустину гідрохлорид у грудне молоко. Бендамустин-Віста протипоказаний у період годування груддю. Годування груддю на період лікування із застосуванням Бендамустин-Віста необхідно припинити.

Бендамустину гідрохлорид має значний вплив на здатність керування автомобілем та іншими механізмами. Під час лікування бендамустину гідрохлоридом повідомляли про порушення координації рухів, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід проінформувати, що у разі виникнення зазначених симптомів вони мають уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування автомобілем та роботи з іншими механізмами.

Розчин вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин.

Флакони призначені тільки для одноразового використання.

Інфузію потрібно здійснювати під наглядом лікаря, який має кваліфікацію та досвід роботи з засобами для хіміотерапії.

Порушення функції кісткового мозку пов’язане з підвищеною гематологічною токсичністю, спричиненою хіміотерапією. Не можна починати лікування, якщо рівень лейкоцитів та/або тромбоцитів < 3000/мкл або <75 000/мкл відповідно.

Монотерапія при хронічній лімфоцитарній лейкемії.

100 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м² площі поверхні тіла в 1-й і на 2-й день; кожні 4 тижні до 6 циклів.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом, що погано піддаються лікуванню ритуксимабом.

120 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м² площі поверхні тіла в 1-й і на 2-й день; кожні 3 тижні не менше 6 циклів.

Множинна мієлома.

120-150 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м² площі поверхні тіла в 1-й і на 2-й день, 60 мг преднізону на 1 м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або перорально з 1-го по 4-й день; кожні 4 тижні не менше 3 циклів.

Лікування слід припинити або відкласти, якщо рівень лейкоцитів та/або тромбоцитів <3000/мкл або <75000/мкл відповідно. Лікування можна продовжити після підвищення рівня лейкоцитів до >4000/мкл, а тромбоцитів — до >100000/мкл.

Максимальне зниження рівня лейкоцитів та тромбоцитів спостерігається через 14-20 днів, відновлення відбувається через 3-5 тижнів. Під час інтервалів між курсами лікування рекомендується здійснювати постійний контроль лейкоцитарної формули крові.

У разі негематологічної токсичності зниження дози повинно базуватися на найтяжчому ступені загальної токсичності у попередньому циклі. Якщо визначено ступінь токсичності ІІІ, рекомендується 50% зменшення дози; якщо ступінь токсичності ІV, рекомендується перервати лікування.

Якщо пацієнт потребує корегування дози, індивідуально розраховану зменшену дозу потрібно прийняти в 1-й та на 2-й день циклу лікування.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Згідно з даними фармакокінетики, немає потреби у корегуванні дози пацієнтам з незначною печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 мг/дл). Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові 1,2-3,0 мг/дл) рекомендується зниження дози на 30%.

Немає даних про пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові перевищує 3,0 мг/дл).

Ниркова недостатність.

Згідно з даними фармакокінетики, немає потреби в корегуванні дози пацієнтам з кліренсом креатиніну >10 мл/хв. Досвід лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю обмежений.

Пацієнти літнього віку.

Немає підстав вважати, що пацієнти літнього віку потребують корегування дози.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій.

При приготуванні розчину, органи дихання, шкіра та слизові оболонки медичного персоналу повинні бути захищені (одягнути рукавички та захисний одяг). При попаданні лікарського засобу на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом, при попаданні в очі — промити фізіологічним розчином. Якщо можливо, рекомендовано користуватися одноразовими спеціальними засобами захисту з водонепроникною абсорбуючою поверхнею. Вагітним жінкам не слід розводити цитостатики.

Слід застосовувати асептичні методи роботи.

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій розчиняти у воді для ін’єкцій, розводити розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9%), після чого здійснювати внутрішньовенну інфузію. Після приготування лікарський засіб застосовувати одразу.

Відновлення.

У флакон з лікарським засобом Бендамустин-Віста, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додати 10 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшувати.

У флакон з лікарським засобом Бендамустин-Віста, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додати 40 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшувати.

Відновлений концентрат містить 2,5 мг бендамустину гідрохлориду на 1 мл та являє собою прозорий безбарвний розчин.

Розведення.

Одразу після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хвилин) загальну рекомендовану дозу Бендамустин-Віста розвести 0,9% розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути близько 500 мл.

Бендамустин-Віста розчиняти тільки в 0,9% розчині натрію хлориду, не можна застосовувати інші розчини для ін’єкцій.

Після відновлення та розведення фізична та хімічна стабільність лікарського засобу зберігається протягом 3,5 год при температурі 25 ℃ та 2 дні при температурі 2 — 8 ℃.

Невикористаний лікарський засіб або відходи/залишки матеріалів слід утилізувати згідно з вимогами місцевого законодавства.

Бендамустин-Віста не застосовувати дітям через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування.

Після застосування 30-хвилинної інфузії бендамустину гідрохлориду 1 раз на 3 тижні максимально переносима доза (МПД) становила 280 мг/м². Відзначалися дозолімітуючі серцево-судинні події ІІ ступеня згідно з загальними критеріями термінології щодо небажаних явищ, які супроводжувалися ішемічними змінами на ЕКГ.

В одному з досліджень було продемонстровано, що при 30-хвилинній інфузії бендамустину гідрохлориду в 1-й та на 2-й день кожні 3 тижні МПД становить 180 мг/м². Дозолімітуюча токсичність проявлялася тромбоцитопенією ІV ступеня. При зазначеному режимі лікування кардіотоксичність не була дозолімітуючою.

Специфічного антидоту не існує. Для корекції гематологічних побічних явищ може виникнути потреба у трансплантації кісткового мозку, трансфузійній терапії (тромбоцити, концентровані еритроцити) або застосуванні гематологічних факторів росту. Бендамустину гідрохлорид та його метаболіти слабко діалізуються.

Найпоширенішими побічними реакціями на бендамустину гідрохлорид є гематологічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), системні симптоми (гарячка), шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомо (не можна визначити з наявних даних).

БДУ — без додаткових уточнень;

* комбінована терапія з використанням ритуксимабу.

Опис окремих побічних реакцій.

Є окремі повідомлення про розвиток некрозу після випадкового екстраваскулярного введення, а також виникнення токсичного епідермального некролізу, синдрому лізису пухлини та анафілаксії.

Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострої мієлоїдної лейкемії підвищується у пацієнтів, які отримують алкілуючі засоби (включаючи бендамустин). Виникнення вторинних пухлин може розвинутися через кілька років після того, як хіміотерапію було припинено.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Несумісність.

Лікарський засіб не можна змішувати з іншими препаратами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 25 мг або по 100 мг порошку у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.