0
UA | RU

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРІНДЕКС (LEVETIRACETAM GRINDEKS)

Виробник:
Grindeks

Склад і форма випуску

Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина
Дата додавання: 08.09.2021 р.
© Компендіум 2019

Інструкція МОЗ

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРІНДЕКС розчин оральний 100 мг/мл, Grindeks (Латвія)

Склад

діюча речовина: levetiracetam;

1 мл розчину містить 100 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, метилпарагідроксибензоат (Е 218), гліцерин, калію ацесульфам, мальтит рідкий, малиновий підсолоджувач, вода очищена.

Лікарська форма

Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна або злегка жовтувата прозора рідина.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro та in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК та гліцинрегульованого струму, яке зумовлене дією цинку та бета-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена по відношенню як до фокальних, так і до генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому проводити моніторинг плазмових рівнів леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 для таблеток та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування.

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100%. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату двічі на добу. Максимальна концентрація (Cmax) зазвичай становить 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл.

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10%). Об’єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм.

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% дози), другий — внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9% дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6% дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронування вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на кон’югацію етинілестрадіолу чи на CYP1A1/2. У високих концентраціях (680 мкг/мл) леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, приблизно подібних до Cmax після повторного застосування 1500 мг двічі на добу, цей вплив не був біологічно значущим. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами або навпаки малоймовірна.

Виведення.

Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 годину і не залежав від дози, шляху введення чи повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95% дози, виводилася нирками (приблизно 93% дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3% дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66% та 24% від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом клубочкової фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку.

У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40% (10–11 годин). Це пов’язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51% леветирацетаму.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетика леветирацетаму не змінювалася у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) загальний кліренс був на 50% нижчим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але це було зумовлено переважно зниженням ниркового кліренсу.

Пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжким порушенням печінкових функцій кліренс креатиніну може не повною мірою відображати тяжкість ниркової недостатності. Тому, якщо кліренс креатиніну становить <60 мл/хв/1,73 м2, підтримуючу добову дозу рекомендується зменшити на 50% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти віком 4–12 років.

Після прийому разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію, період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс становив 1,43 мл/хв/кг. Після повторного перорального застосування (20–60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4–12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 0,5–1 годину після прийому дози. Максимальна концентрація та площа під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти (від 1 місяця до 4 років).

Після разової дози (20 мг/кг) орального розчину 100 мг/мл у хворих на епілепсію дітей (віком від 1 місяця до 4 років) леветирацетам всмоктувався швидко, пікові концентрації у плазмі крові спостерігалися приблизно через 1 годину після прийому дози препарату. Фармакокінетичні показники свідчили, що період напіввиведення був коротшим (5,3 години), ніж у дорослих (7,2 години), а видимий кліренс — швидшим (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, свідчили про значну кореляцію маси тіла з видимим кліренсом (кліренс зростав при збільшенні маси тіла) та видимим об’ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був більш виражений у немовлят молодшого віку, при зростанні зменшувався та був зникаюче малим у дітей віком близько 4 років.

Дані обох популяційних фармакокінетичних аналізів свідчили про зростання видимого кліренсу леветирацетаму приблизно на 20% при супутньому застосуванні ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія (препарат першого вибору) при:

  • парціальних нападах із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при:

  • парціальних нападах із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 1 місяця, хворих на епілепсію;
  • міоклонічних судомах у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
  • первинно генералізованих тоніко-клонічних нападах у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати.

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), і вони не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Як і у дорослих, відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Необхідно враховувати, що кліренс леветирацетаму на 20% вищий у дітей та підлітків (вік від 4 до 17 років), які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Леветирацетам не чинить впливу на концентрації у плазмі крові карбамазепіну, вальпроату.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) — препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцевої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувався, вплив леветирацетаму на інші препарати, що активно секретуються, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), сульфонаміди та метотрексат, невідомий.

Пероральні контрацептиви.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та прогестерону) не змінювалися.

Дигоксин та варфарин.

Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; значення протромбінового часу залишалося незміненим. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Антациди.

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо прискорюється. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування

Припинення лікування

У разі необхідності відміну препарату рекомендується проводити поступово. Для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше дозу зменшують на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; для немовлят віком від 6 місяців, дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг дозу слід знижувати не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні; для немовлят віком до 6 місяців дозу слід знижувати не більше ніж на 7 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні.

Ниркова недостатність

Пацієнтам із нирковою недостатністю може бути потрібна корекція дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як призначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Суїцид

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т.ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду та суїцидальних думок.

Метааналіз результатів рандомізованих, плацебо-контрольованих випробувань показав незначне збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв'язку з наявністю такого ризику пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії чи/або суїцидальних думок, та у разі необхідності проводити коригування лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.

Діти

Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на наявність впливу на ріст та статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчання, інтелекту, росту ендокринних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчені.

Немає достатніх клінічних даних щодо безпеки застосування препарату дітям з епілепсією у віці до 1 року.

Допоміжні речовини.

Препарат містить метилпарагідроксибензоат (E 218), який може спричиняти алергічні реакції (можливо, відстрочені). Він також містить мальтит рідкий, тому пацієнтам з рідкісними спадковими станами, що пов'язані з непереносимістю фруктози, застосування препарату протипоказано.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відповідних даних щодо застосування леветирацетаму вагітним жінкам немає.

Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Застосування декількох протиепілептичних засобів потенційно збільшує ймовірність виникнення аномалій розвитку плода порівняно з монотерапією. Леветирацетам не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків нагальної потреби, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. Як і у випадку інших протиепілептичних препаратів, фізіологічні зміни у період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене у ІІІ триместрі (до 60% від початкової концентрації до вагітності). Відміна протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити вагітній та плоду.

Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію.

Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у дослідженнях на тваринах. Доступних клінічних даних немає, потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість та інші симптоми, пов’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними при занятті діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовувати внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний можна приймати безпосередньо або після розведення у склянці води. Добову дозу розподіляти на 2 однакових прийоми.

Монотерапія

Монотерапію у дорослих і підлітків віком від 16 років слід починати з рекомендованої дози 250 мг 2 рази на добу (500 мг/добу) з подальшим підвищенням дози до 500 мг 2 рази на добу (до 1000 мг/добу) через 2 тижні. Можливе збільшення дози на 250 мг 2 рази на добу (на 500 мг/добу) кожні 2 тижні залежно від клінічної відповіді. Максимальна добова доза становить 1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу).

Додаткова терапія

Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Дорослі та підлітки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг

Лікування слід розпочинати з дози 500 мг 2 рази на добу (1000 мг/добу). Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу можна збільшити до 1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу). Дозу можна збільшувати чи зменшувати на 1000 мг/добу кожні 2–4 тижні.

Немовлята віком 6–23 місяці, діти (2–11 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла менше 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, що приведена для дорослих.

Таблиця 1

Рекомендовані дози для немовлят віком від 6 місяців, дітей та підлітків

Маса тіла Початкова доза — 10 мг/кг 2 рази на добу Максимальна доза — 30 мг/кг

2 рази на добу

6 кг 60 мг 2 рази на добу 180 мг 2 рази на добу
10 кг 100 мг 2 рази на добу 300 мг 2 рази на добу
15 кг 150 мг 2 рази на добу 450 мг 2 рази на добу
20 кг 200 мг 2 рази на добу 600 мг 2 рази на добу
25 кг 250 мг 2 рази на добу 750 мг 2 рази на добу
Від 50 кг 500 мг 2 рази на добу 1500 мг 2 рази на добу

Немовлята віком від 1 до 6 місяців

Початкова терапевтична доза становить 7 мг/кг двічі на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 21 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 7 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу.

Таблиця 2

Дози, рекомендовані для немовлят віком до 6 місяців

Маса тіла Початкова доза — 7 мг/кг

2 рази на добу

Максимальна доза — 21 мг/кг

2 рази на добу

4 кг 28 мг (0,3 мл) 2 рази на добу 84 мг (0,85 мл) 2 рази на добу
5 кг 35 мг (0,35 мл) 2 рази на добу 105 мг (1,05 мл) 2 рази на добу
7 кг 49 мг (0,5 мл) 2 рази на добу 147 мг (1,5 мл) 2 рази на добу

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози літнім пацієнтам необхідна тільки у разі наявних порушень функції нирок (див. підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Добову дозу леветирацетаму необхідно коригувати залежно від рівня кліренсу креатиніну (КК). Дозу препарату слід коригувати, як показано у таблицях 3-4. Спочатку необхідно визначити кліренс креатиніну пацієнта (CLcr) у мл/хв/1,73м2.

У дорослих CLcr в мл/хв можна розрахувати за рівнем креатиніну у сироватці крові за такою формулою: 

          [140 — вік (в роках)] × маса тіла (кг)

CLcr = —————————————————— × (0,85 для жінок)

           72 × КК сироватки крові (мг/дл)  

Потім CLcr відкоригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ):

                                       CLcr (мл/хв) 

CLcr (мл/хв/1,73 м2) = ————————— × 1,73

                                     ППТ пацієнта (м2)

Для підлітків молодшого віку, дітей та немовлят застосовувати таку формулу (формула Шварца):

 

                        Зріст (см) × ks

CLcr =—————————————————

            Креатинін сироватки крові (мг/дл) 

У доношених немовлят віком до 1 року ks= 0,45; у дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток ks= 0,55; у підлітків-хлопців ks= 0,7.

Таблиця 3

Рекомендації щодо корекції дози для дорослих пацієнтів та підлітків

з масою тіла 50 кг та більше із порушенням функції нирок

Ступінь ниркової недостатності Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) Режим дозування
Нормальна функція нирок >80 від 500 до 1500 мг 2 рази на добу
Легкий ступінь 50–79 від 500 до 1000 мг 2 рази на добу
Середній ступінь 30–49 від 250 до 750 мг 2 рази на добу
Тяжкий ступінь <30 від 250 до 500 мг 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі*) від 500 до 1000 мг 1 раз на добу**

*У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 750 мг.

** Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 250–500 мг.

Таблиця 4

Рекомендації щодо корекції дози для дітей із порушенням функції нирок

Ступінь ниркової недостатності Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) Доза та частота застосування
Немовлята віком

від 1 до 6 місяців

Немовлята віком від 6 до

23 місяців, діти та підлітки з масою тіла менше 50 кг

Нормальна функція нирок >80 7–21 мг/кг

(0,07–0,21 мл/кг)

2 рази на добу

10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг)

2 рази на добу

Легкий ступінь 50–79 7–14 мг/кг

(0,07–0,14 мл/кг)

2 рази на добу

10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг)

2 рази на добу

Середній ступінь 30–49 3,5–10,5 мг/кг

(0,035–0,105 мл/кг)

2 рази на добу

5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг)

2 рази на добу

Тяжкий ступінь <30 3,5–7 мг/кг

(0,035–0,07 мл/кг)

2 рази на добу

5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг)

2 рази на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі) 7–14 мг/кг

(0,07–0,14 мл/кг)

1 раз на добу (1) (3)

10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг)

1 раз на добу (2) (4)

(1)У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(2)У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

(4) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому пацієнтам із кліренсом креатиніну <60 мл/хв/1,73 м2 добову підтримуючу дозу рекомендовано зменшити на 50%.

Метод застосування розчину орального

Дозування здійснювати за допомогою мірного шприца, що додається в упаковці.

Шприци номінальної ємкості:

  • 10 мл (відповідає 1000 мг леветирацетаму) з поділкою 0,25 мл (відповідає 25 мг) для дітей віком від 4 років, підлітків і дорослих;
  • 3 мл (відповідає 300 мг) з поділкою 0,1 мл (відповідає 10 мг) для немовлят і дітей віком від 6 місяців до 4 років;
  • 1 мл (відповідає 100 мг) з поділкою 0,05 мл (відповідає 5 мг) для немовлят віком від 1 до 6 місяців.

Відміряну дозу розводити у склянці води (200 мл) або в пляшці для годування.

Інструкція з дозування розчину за допомогою мірного шприца:

  • Відкрити флакон, натиснувши на ковпачок і повернувши його проти годинникової стрілки (рис.1);
  • вставити адаптер для шприца у шийку флакона; переконатися в тому, що він надійно закріплений, після чого вставити шприц в адаптер (рис. 2);
  • перевернути флакон дном догори (рис.3);
  • набрати у шприц невелику кількість розчину, потягнувши поршень вниз (рис. 4), потім натиснути на поршень, щоб видалити бульбашки повітря (рис. 5);
  • наповнити шприц розчином, потягнувши поршень до відмітки, що відповідає необхідній кількості мілілітрів розчину, призначеній лікарем (рис. 6);
  • перевернути флакон дном донизу; вийняти шприц з адаптера;
  • ввести вміст шприца у склянку з водою або пляшку для годування, натиснувши на поршень до упору (рис. 7);
  • випити повністю вміст склянки; склянки|
  • промити шприц водою (рис. 8);
  • закрити флакон пластиковим ковпачком.

Діти.

Леветирацетам Гріндекс, розчин для орального застосування, можна призначати дітям від 1 місяця до 6 років. Лікар проводить підбір оптимальної лікарської форми залежно від віку, маси тіла та дози. Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв'язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності препарату.

Необхідно мати на увазі, що не можна застосовувати препарат у формі таблеток для початкового лікування дітей з масою тіла нижче 25 кг у випадках призначення високих доз; пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки; для застосування у дозах нижче 250 мг. У таких випадках необхідно застосовувати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Безпека застосування препарату як монотерапії для дітей та підлітків віком до 16 років не встановлена.

Передозування.

Симптоми. Сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування. У випадку гострого передозування необхідно промивати шлунок або викликати блювання. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводять симптоматичне лікування, у т.ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60% леветирацетаму та 74% первинного метаболіту).

Побічні реакції

Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, перераховані в таблиці 5 за класифікацією органів і систем з визначенням їх частоти: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Таблица 5

Система класифікації за органами і системами Частота побічних реакцій
Дуже часто Часто Нечасто Рідко
Інфекції та інвазії Назофарингіт Інфекції
Порушення з боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія,

лейкопенія

Нейтропенія, панцитопенія*,

агранулоцитоз

Порушення з боку імунної системи   Реакція на лікарський засіб з еозинофілеєю та синдромом гіперчутливості до лікарського засобу (DRESS — синдром)
Порушення з боку харчування та обміну речовин Анорексія** Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла Гіпонатріємія
Психічні розлади Депресія, ворожість/

агресивність,

тривожність, безсоння,

нервозність/

дратівливість

Спроби самогубства, суїцидальні думки,

психотичні розлади,

аномальна поведінка,

галюцинації, гнів,

сплутаність свідомості,

панічні атаки, емоційна лабільність/

зміни настрою, збудження

Суїцид, розлади особистості, аномальне мислення
Порушення з боку нервової системи Сонливість, головний біль Судоми, порушення рівноваги, запаморочення,

летаргія, тремор

Амнезія, порушення пам'яті, атаксія, порушення координації,

парестезія, розлади уваги

Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз
Порушення з боку органів зору Диплопія, нечіткість зору
Порушення з боку органів слуху та рівноваги Вертиго
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння Кашель
Порушення з боку травної системи Діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі Панкреатит
Гепатобіліарні розлади Гепатит, печінкова недостатність
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини Висипання Екзема, свербіж, алопеція*** Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема
Порушення з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини Міалгія, м'язова слабкість
Загальні розлади Астенія/

стомлюваність

Відхилення від норми, виявлені в ході лабораторних досліджень Патологічні результати печінкових проб, зменшення маси тіла
Травми, отруєння та процедурні ускладнення Травми

*При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

**Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом.

***При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

Можливі прояви алергічних реакцій на леветирацетам або допоміжні речовини, що містяться у препараті.

Термін придатності

3 роки. Термін придатності після першого відкриття флакона — 7 місяців.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 300 мл у флаконі № 1 у комплекті з мірним шприцом та адаптером для шприца в пачці із картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ремедика ТОВ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Вул. Ахарнон, Лiмассол Iндустрiал Естате, 3056 Лiмассол, Кiпр (будівля 1 — головна, будівля 2 — пеніциліни, будівля 4 — цефалоспорини, будівля 5 — протипухлинні/гормони, будівля 10 — протипухлинні).

Заявник

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження заявника

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРІНДЕКС таблетки, вкриті плівковою оболонкою 250 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг, Grindeks (Латвія)

Склад

діюча речовина: levetiracetam;

1 таблетка містить 250 мг або 500 мг, або 750 мг, або 1000 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини: кросповідон, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка:

таблетки 250 мг: гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк, індигокармін (Е 132);

таблетки 500 мг: гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки 750 мг: гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк, жовтий захід FCF (Е 110), заліза оксид червоний (Е 172);

таблетки 1000 мг: гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 250 мг: таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою синього кольору, з рискою з одного боку;

таблетки 500 мг: таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з рискою з одного боку;

таблетки 750 мг: таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою оранжевого кольору, з рискою з одного боку;

таблетки 1000 мг: таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro та in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішні нейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення гама-аміномасляної кислоти (ГАМК) та гліцин-регульованого струму, яке зумовлене дією цинку та бета-карболінів. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансміттерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена як щодо фокальних, так і щодо генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною змінністю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому проводити моніторинг плазмових рівнів леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі крові (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток та через 4 години після прийому перорального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування.

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100%. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату 2 рази на добу. Максимальна концентрація (Cmax) зазвичай становить 31 та 43 мкг/мл після застосування разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл.

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10%). Об’єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм.

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% від дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% від дози), другий — внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9% від дози).

Інші не визначені компоненти становили лише 0,6% від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронізацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на кон’югацію етинілестрадіолу чи на CYP1A1/2. У високих концентраціях (680 мкг/мл) леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, приблизно подібних до Cmax після повторного застосування 1500 мг 2 рази на добу, цей вплив не був біологічно значущим. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами малоймовірна.

Виведення.

Період напіввиведення препарату з плазми крові у дорослих становив 7±1 год і не залежав від дози, шляху введення чи повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95% дози, виводилася нирками (приблизно 93% дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3% дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66% та 24% від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом клубочкової фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40% (10-11 годин). Це пов’язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримувальну добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51% леветирацетаму.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика леветирацетаму не змінювалася у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) загальний кліренс був на 50% нижчим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але це було зумовлено переважно зниженням ниркового кліренсу.

Пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжким порушенням печінкових функцій кліренс креатиніну може не повною мірою відображати тяжкість ниркової недостатності. Тому, якщо кліренс креатиніну становить < 60 мл/хв/1,73 м2, підтримувальну добову дозу рекомендується зменшити на 50% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти віком 4-12 років

Після прийому разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію, період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс становив 1,43 мл/хв/кг. Після повторного перорального застосування (20-60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4-12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Пікові концентрації у плазмі крові досягалися через 0,5-1 годину після прийому дози. Пікові концентрації та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становить приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

  • парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

  • парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;
  • міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
  • первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати.

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони в свою чергу не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Необхідно враховувати, що кліренс леветирацетаму на 20% вищий у дітей та підлітків (вік від 4 до 17 років), які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Леветирацетам не чинить ніякого впливу на концентрації у плазмі крові карбамазепіну, вальпроату.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) — препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцієвої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувався, вплив леветирацетаму на інші препарати, що активно секретуються, наприклад нестероїдні протизапальні препарати, сульфонаміди та метотрексат, невідомий.

Взаємодія з пероральні контрацептивами та інші фармакокінетичні взаємодії.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незмінними. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Антациди.

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо прискорюється. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування

У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг і більше — зменшуючи дозу на 500 мг 2 рази на добу кожні 2-4 тижні; дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг — зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із нирковою недостатністю може потребуватися корекція дози леветирацетаму.

У пацієнтів із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату.

Суїцид.

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду та суїцидальних думок.

Метааналіз результатів рандомізованих плацебоконтрольованих випробувань показав незначне збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв'язку з наявністю такого ризику пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії та/або суїцидальних думок та, при необхідності, проводити коригування лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності. Аналіз даних близько 1000 жінок з реєстрів вагітних, яким застосовували монотерапію леветирацетамом протягом I триместру вагітності, не підтвердив суттєвого збільшення ризику тяжких аномалій розвитку, хоча такий ризик не може бути повністю виключений. Застосування декількох протиепілептичних засобів потенційно збільшує ймовірність виникнення аномалій розвитку плода порівняно з монотерапією. Леветирацетам не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. Як і у випадку інших протиепілептичних препаратів, фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене в третьому триместрі (до 60% від вихідної концентрації до вагітності). Припинення застосування протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити матері та плоду.

Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на дітородну функцію.

Не виявлено впливу на дітородну функцію у дослідженнях на тваринах. Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Досліджень з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення і інші симптоми, пов’язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Таблетки приймати внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі. Добову дозу розподілити на 2 однакових прийоми.

Монотерапія для дорослих та підлітків віком від 16 років.

Монотерапію дорослих і дітей віком від 16 років слід розпочинати з рекомендованої дози 250 мг 2 рази на добу (500 мг/добу) з подальшим підвищенням дози до 500 мг 2 рази на добу (до 1000 мг/добу) кожні 2 тижні. Можливе підвищення дози на 250 мг 2 рази на добу (на 500 мг/добу) кожні 2 тижні, залежно від клінічного ефекту. Максимальна добова доза становить 1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу).

Додаткова терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг.

Лікар має призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Застосування препарату як додаткової терапії для дітей віком від 6 років слід розпочинати з дози 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Лікування дітей з масою тіла 25 кг або менше бажано розпочинати з розчину леветирацетаму для перорального застосування 100 мг/мл.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Додаткова терапія для дорослих та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг.

Дорослим та дітям віком від 12 років з масою тіла більше 50 кг лікування слід розпочинати з дози 1000 мг (500 мг 2 рази на добу). Це початкова доза, що призначається у перший день лікування. Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу на 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2-4 тижні.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Коригування дози для пацієнтів літнього віку проводити за тими ж рекомендаціями, що й для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність.

Добова доза повинна бути індивідуально скоригована відповідно до стану функціонування нирок.

Для коригування дози дорослим використовувати наведену нижче таблицю.

Для коригування дози за таблицею необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КК) у мл/хв.

КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

КК для жінок розраховують, помноживши отримане значення на коефіцієнт 0,85.

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

КК (мл/хв/1,73м2)=

Режим дозування при нирковій недостатності для дорослих та підліткаів з нирковою недостатністю з масою тіла більше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73м2) Режим дозування
Нормальна функція нирок >80 від 500 до 1500 мг 2 рази на добу
Легкий ступінь 50-79 від 500 до 1000 мг 2 рази на добу
Середній ступінь 30-49 від 250 до 750 мг 2 рази на добу
Тяжкий ступінь <30 від 250 до 500 мг 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі*) від 500 до 1000 мг 1 раз на добу**

*У перший день лікування рекомендується прийом навантажувальної дози 750 мг.

**Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю застосовувати таку формулу (формула Шварца):

КК(мл/хв/1,73 м2)=

У дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток ks= 0,55; у підлітків-хлопців ks= 0,7.

Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) Діти віком від 6 років та підлітки з масою тіла менше 50 кг
Нормальна функція нирок >80 10-30 мг/кг 2 рази на добу
Легкий ступінь 50-79 10-20 мг/кг 2 рази на добу
Середній ступінь 30-49 5-15 мг/кг 2 рази на добу
Тяжкий ступінь <30 5-10 мг/кг 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі) 10-20 мг/кг 1 раз на добу (1, 2)

(1)У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг.

(2)Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5-10 мг/кг.

Печінкова недостатність.

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м2 добову підтримувальну дозу рекомендовано знизити на 50%.

Діти.

Препарат у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років. Вікові обмеження, зумовлені формою захворювання, надані у розділі «Показання». Дітям віком до 6 років або з масою тіла менше 25 кг лікування слід розпочинати з перорального розчину леветирацетаму, 100 мг/мл.

Монотерапія.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 16 років як монотерапії не вивчена.

Передозування.

Симптоми. Сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування: у разі гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т. ч. із застосуванням гемодіалізу (виводиться до 60% леветирацетаму та 74% первинного метаболіту).

Побічні реакції

Профіль побічних явищ, що наводиться, ґрунтується на узагальнюючому аналізі плацебо-контрольованих клінічних випробувань. Ці дані доповнюються результатами застосування леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також даними постмаркетингового досвіду. Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму, як правило, схожий (дорослих і дітей).

Діти.

Дослідження в педіатричній практиці (пацієнти віком від 1 місяця до 4 років з парціальними судомними нападами) показало, що 21,7% пацієнтів у групі, яка застосовувала леветирацетам, пероральний розчин, і 7,1% пацієнтів у групі плацебо зазнавали небажаних ефектів. Під час довгострокового подальшого дослідження найчастішими побічними ефектами, пов’язаними з леветирацетамом, в групі дітей від 1 місяця до 4 років були дратівливість (7,9%), судоми (7,2%), сонливість (6,6%), психомоторна гіперактивність (3,3%), порушення сну (3,3%) і агресія (3,3%).

Інші дослідження з безпеки у педіатричній практиці оцінили когнітивні і нейропсихологічні наслідки леветирацетаму у дітей від 4 до 16 років з первинними парціальними судомними нападами. Встановлено, що препарат не відрізняється від плацебо стосовно зміни рівня уваги і пам'яті на тлі загальної оцінки популяції.

Результати досліджень показали деяке посилення агресивної поведінки у пацієнтів, які застосовували леветирацетам. Однак у пацієнтів, які приймали препарат у довгострокових відкритих дослідженнях, не відзначали погіршення у їхніх поведінкових і емоційних функціях, зокрема показники агресивної поведінки були не гірші, ніж базові.

Побічні реакції, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях (у дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, зазначені нижче згідно з класифікацією органів і систем. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Інфекції та інвазії: дуже часто — назофарингіт; рідко — інфекції.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: нечасто — тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко — нейтропенія, панцитопенія, агранулоцитоз.

Розлади з боку імунної системи: рідко — еозинофілія та синдром гіперчутливості (DRESS-синдром).

Розлади харчування та обміну речовин: часто — анорексія; нечасто — збільшення або зменшення маси тіла; рідко — гіпонатріємія.

Психічні розлади: часто — депресія, ворожість/агресивність, тривожність, безсоння, нервозність/дратівливість; нечасто — спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/зміни настрою, збудження; рідко — суїцид, розлади особистості, аномальне мислення.

Розлади з боку нервової системи: дуже часто — сонливість, головний біль; часто — судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечасто — амнезія, порушення пам'яті, атаксія, порушення координації,парестезія, розлади уваги; рідко — гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз.

Розлади з боку органів зору: нечасто — диплопія, розмитість зору.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги: часто — вертиго.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто — кашель.

Шлунково-кишкові розлади: часто — діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі; рідко — панкреатит.

Гепатобіліарні розлади: нечасто — анормальні результати печінкових проб; рідко — гепатит, печінкова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — висипи; нечасто — екзема, свербіж, алопеція; рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

Розлади з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: нечасто — міалгія, м'язова слабкість.

Загальні розлади: часто — астенія/стомлюваність.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: нечасто — травми.

Опис окремих побічних реакцій.

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом.

При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

Можливі прояви алергічних реакцій на леветирацетам або допоміжні речовини, що містяться у препараті.

Термін придатності

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3, 5 або 6 блістерів в пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ронтіс Хеллас Медікал енд Фармасьютікал Продактс С.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Поштова скринька 3012 Лариса Індастріал Ареа, Лариса, 41004, Греція.

Заявник

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження заявника

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

 

Діагнози, при яких застосовують ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРІНДЕКС

Локалізована (фокальна) (парціальна) ідіопатична епілепсія з судомними нападами з фокальним початком МКХ G40.0
Локалізована (фокальна) (парціальна) симптоматична епілепсія та епілептичні синдроми з комплексними парціальними судомними нападами МКХ G40.2
Локалізована (фокальна) (парціальна) симптоматична епілепсія та епілептичні синдроми з простими парціальними нападами МКХ G40.1

Рекомендовані аналоги ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРІНДЕКС:

протиепілептичні засоби
протиепілептичні засоби
протиепілептичні засоби
протиепілептичні засоби
протиепілептичні засоби

Коментарі

Алексей Музыченко 09.09.2021 12:00

В справочнику «Компендіум» 2017 року по препарату ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРІНДЕКС (LEVETIRACETAM GRINDEKS) була представлена наступна інформація

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинамічні властивості
Механізм дії
Механізм дії леветирацетаму ще не повністю з’ясуваний. Експерименти in vitro та in vivo вказують, що леветирацетам не змінює основних клітинних функцій і нормальної нейротрансмісії.
В дослідженнях in vitro встановлено, що леветирацетам впливає на внутрішньонейронні рівні Са2+, частково інгібуючи ток Са2+ та зменшуючи вивільнення Са2+ з внутрішньонейрональних депо. Фармакодинамічні ефекти
Леветирацетам забезпечує захист від судом у різних моделях тварин з парціальними та первинними генералізованими припадками, не маючи проконвульсивного ефекту.
Фармакокінетичні властивості
Леветирацетам — високорозчинна речовина. Фармакокінетичний профіль має лінійний характер із низькою внутрішньо- та міжіндивідуальною варіабельністю. Кліренс не змінюється після багатократного використання.
Немає доказів відповідних відмінностей за статтю або расою або циркадними варіаціями. Фармакокінетичний профіль у здорових осіб та у пацієнтів з епілепсією порівнянний.
Дорослі та підлітки
розподіл
Леветирацетам швидко всмоктується після перорального прийому. Абсолютна біодоступність становить майже 100%.
Cmax досягаються через 1,3 год після прийому. При введенні двічі на день концентрація в стаціонарному стані досягається через 2 дні.
Cmax становлять приблизно 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг або після повторної дози 1000 мг 2 рази на добу.
Ступінь всмоктування не залежить від дози та на неї не впливає їжа.
Розподіл
Немає даних про розподіл леветирацетаму в тканинах людини.
Ні леветирацетам, ні його первинний метаболіт суттєво не зв’язуються з білками плазми крові (<10%).
Об’єм розподілу леветирацетаму становить приблизно 0,5–0,7 л/кг, значення, близьке до об’єму загальної рідини в організмі людини.
Біотрансформації
Основний метаболічний шлях — це ферментативний гідроліз ацетамідної групи леветирацетаму (24% від дози). Гідроліз ацетамідної групи відбувається в багатьох різних тканинах, включаючи клітинні компоненти крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.
Крім того, було виявлено 2 незначні метаболіти. Один утворюється гідроксилюванням пірролідонового кільця (1,6% дози), інший — розкриттям піролідонового кільця (0,9% дози).
Виведення
Т½ з плазми крові у дорослих становить 7±1 год. Середній загальний кліренс тіла — 0,96 мл/хв/кг.
Екскреція становить близько 95% дози переважно з сечою (приблизно 93% дози виводиться протягом 48 год). Лише 0,3% дози виводиться з калом.

ПОКАЗАННЯ:

монотерапія (препарат першого вибору): парціальні напади із вторинною генералізацією або без такої у дорослих та дітей у віці від 16 років, у яких вперше діагностована епілепсія.
Додаткова терапія:
— парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої (дорослим та дітям у віці від 1 міс, з епілепсією);
— міоклонічних судом у дорослих та дітей у віці від 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією;
— первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих та дітей у віці від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією.

ЗАСТОСУВАННЯ:

Монотерапія.
Дорослим та дітям у віці від 16 років починають з дози 250 мг 2 рази на добу, з подальшим підвищенням до 500 мг 2 рази на добу через 2 тиж. Максимальна добова доза становить 1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу).
Додаткова терапія
Дорослим та дітям (12–17 років) з масою тіла від 50 кг: розпочинати з дози 500 мг 2 рази на добу. При потребі дозу збільшують до 1500 мг 2 рази на добу. Можна збільшувати/зменшувати дозу ЛЗ по 1000 мг/добу кожні 2–4 тижні.
Діти у віці 6–23 міс, діти 2–17 років з масою тіла менше 50 кг
Початкова терапевтична доза — 10 мг/кг 2 рази на добу.
Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на добу.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до активної речовини або інших похідних піролідону або до будь-яких допоміжних речовин.

ПОБІЧНА ДІЯ:

назофарингіт, сонливість, головний біль, анорексія, депресія, неприязнь/агресія, тривожність, безсоння, нервозність/дратівливість, судоми, запаморочення, млявість, тремор, вертиго, кашель, біль у животі, діарея, диспепсія, блювота, нудота, висип, астенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, зменшення/збільшення ваги, спроби самогубства, ненормальна поведінка, галюцинація, гнів, розгубленість, панічна атака, емоційна лабільність/перепади настрою, збудження, амнезія, порушення координації/атаксія, парестезія, порушення уваги, диплопія, набряклість, екзема, свербіж, м’язова слабкість, міалгія, інфекція, панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

припинення лікування.
Відміну ЛЗ проводять поступово. Дорослим та дітям з масою тіла >50 кг дозу зменшують на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; для дітям від 6 міс з масою тіла <50 кг дозу знижують не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні; дітям у віці до 6 міс дозу знижують не більше ніж на 7 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні.
Ниркова недостатність потребує корекції дози ЛЗ.
Суїцид
У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т.ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду та суїцидальних думок. У зв’язку з цим. пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії чи/або суїцидальних думок.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

протиепілептичні ЛЗ.
Наявні дані попередніх ліцензійних клінічних досліджень у дорослих свідчать про те, що леветирацетам не впливав на рівні інших існуючих протисудомних препаратів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотригіну, габапентину та примідону) та що вони, в свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.
Як і у дорослих, немає даних про клінічно значущі взаємодії лікарських засобів у педіатричних пацієнтів, які отримували леветирацетам до 60 мг/кг/добу.
Пробенецид. Пробенецид (500 мг 4 рази на добу), пригнічує нирковий кліренс первинного метаболіту, але не леветирацетаму. Тим не менш, концентрація цього метаболіту залишається низькою.
Метотрексат. Повідомлялося, що кліренс метотрексату зменшується при одночасному застосуванні леветирацетаму та метотрексату.
Пероральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії.
Добова доза леветирацетаму 1000 мг не впливала на фармакокінетику оральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел); ендокринні параметри (лютеїнізуючий гормон та прогестерон) не змінювалися. Щоденне споживання 2000 мг леветирацетаму не впливало на фармакокінетику дигоксину та варфарину; протромбіновий час не змінювався. Аналогічно, одночасне застосування дигоксину, оральних контрацептивів або варфарину не впливало на фармакокінетику леветирацетаму.
Проносні. Існують поодинокі повідомлення про те, що ефективність перорально введеного леветирацетаму знижується при одночасному застосуванні осмотичного проносного препарату макроголу. Тому макрогол не слід приймати за 1 год до та 1 год після прийому Леветирацетам.
Їжа та алкоголь. Ступінь абсорбції леветирацетаму не змінювалася з прийомом їжі, але швидкість всмоктування незначно знижується. Дані про можливу взаємодію леветирацетаму з алкоголем відсутні.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми: сонливість, збудження, агресія, порушення свідомості, пригнічення дихання та кома.
Лікування: Після гострого передозування проводять промивання шлунка або штучно викликають блювоту. Специфічний антидот невідомий. Лікування передозування симптоматичне та може включати гемодіаліз.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Додати свій

Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko