Іринотел (IRINOTEL) (266044) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: сорбіт (E 420), кислота молочна, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин світло жовтого кольору, вільний від видимих механічних включень.

Антинеопластичні засоби.

Код АТХ L01X X19.

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоку підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату Ірінотел (наприклад лейкопенія та діарея), пов'язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Один особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в області промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі, як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов'язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4 ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв'язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, можливо зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). На сьогоднішній день недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

При введенні іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми становив 15 л/год/м², а об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хв, у другій фазі — 2,5 години, а період напіввиведення дорівнював 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м² поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Зв'язування з білками плазми in vitro становило приблизно 65% для іринотекану та приблизно 95% для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували, що більш ніж 50% введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33% дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22% — із сечею.

Кожен з 2 наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12% дози:

• гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5% дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;
• окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази кліренс іринотекану знижується на 40%. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м² поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м² поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

• у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;
• як монотерапія пацієнтам, для яких встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Ірінотел застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту (РЕФР), пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану, виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Ірінотел застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Ірінотел застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

• Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).
• Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Ірінотел.
• Період годування груддю.
• Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази.
• Тяжка недостатність кісткового мозку.
• Стан здоров'я за індексом ВОЗ >2.
• Супутнє лікування звіробоєм.

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром'язової взаємодії. Оскільки Ірінотел чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром'язового блокування сульфаметонію, та протидіяти нейром'язовому блокуванню недеполяризувальних препаратів.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50% чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.

Було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87%, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109% порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»). При введенні іринотекану у дозі 350 мг/м² поверхні тіла у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42%. Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих 2 препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів. У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тробмоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай застосовують антикоагулянти. За наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К, необхідно частіше, ніж звичайно, контролювати показник міжнародного нормалізованого відношення. Це пов'язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказано одночасне застосування з препаратом Ірінотел.

• Вакцина проти жовтої гарячки — через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно застосовувати такі лікарські засоби з препаратом Ірінотел.

• Живі атенуйовані вакцини (за винятком вакцини проти жовтої гарячки) — через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).
• Фенітоїн — через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Лікарські засоби які слід застосовувати з обережністю разом із препаратом Ірінотел.

• Циклоспорин, такролімус — через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Концентрації іринотекану були однаковими у пацієнтів, які отримували Ірінотел/5-ФУ/ФК (125 мг/м² поверхні тіла іринотекану, 500 мг/м² поверхні тіла 5-ФУ та 20 мг/м² поверхні тіла лейковорину) болюсно в монотерапії або у комбінації з бевацизумабом. Пацієнти отримували Ірінотел у циклічному режимі з тривалістю одного циклу 6 тижнів. Протягом 4 тижнів циклу пацієнти отримували Ірінотел 1 раз на тиждень, після чого 2 тижні не отримували препарату. У підгрупі пацієнтів проводили аналіз концентрації активного метаболіту іринотекану (SN-38) у плазмі крові. Концентрація SN-38 була в середньому на 33% більшою у пацієнтів, які отримували Ірінотел/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, порівняно з болюсним введенням Ірінотел/5-ФУ/ФК як монотерапії. Через високу варіабельність показників всередині групи пацієнтів не можна точно встановити, чи пов'язане підвищення концентрації SN-38 з бевацизумабом. У групі лікування, що отримувала бевацизумаб, мало місце незначне збільшення діареї та лейкопенії 3-4 ступеня. Пацієнтам, які застосовували Ірінотел/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, частіше доводилось знижувати дозу іринотекану.

У разі виникнення діареї, лейкопенії або нейтропенії тяжкого ступеня при комбінованій терапії бевацизумабом та іринотеканом пацієнтам слід змінювати дозу іринотекану, як це вказано у розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосовувати Ірінотел слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, виключно під контролем лікаря з досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, Ірінотел застосовують лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та ризику лікування у таких випадках:

• для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2;
• у окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам потрібен особливий нагляд в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливий розвиток відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату Ірінотел, в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Ірінотел. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров'я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією. Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Ірінотел. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Ірінотел.

Рекомендоване на сьогоднішній день протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв'язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

• діарея, що супроводжується гарячкою;
• діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);
• діарея, що триває протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

Протягом лікування препаратом Ірінотел рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про небезпеку гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C, кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм³) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки.

На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв'язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Щодо пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази — див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Ірінотел рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

За відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різноманітними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Ірінотел рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов'язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулювальні фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід уважно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв'язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Ірінотел слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати Ірінотел до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Розлади з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/ підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій, та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Ірінотел під час вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам — протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Мічений ¹⁴С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи виділяється іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Ірінотел годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Ірінотел та рекомендувати їм у разі виникнення цих симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін'єкції, розчин препарату Ірінотел слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирають каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Ірінотел з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку об'ємом 250 мл, що містить 0,9% розчин натрію хлориду або 5% розчин глюкози. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат Ірінотел зазвичай призначають 1 раз на 3 тижні. Водночас для пацієнтів, яким може бути необхідно більш ретельне спостереження або які мають підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії, можна призначити щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Ірінотел становить 350 мг/м² поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування препарату Ірінотел у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за такою схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»): Ірінотел та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Ірінотел становить 180 мг/м² поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Ірінотел слід вводити після зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов'язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Ірінотел та 5-ФУ, якщо такий застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1–2 тижні для зникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій.

У разі розвитку нижчезазначених побічних реакцій дозу препарату Ірінотел та/або 5-ФУ слід знизити на 15–20%:

• гематотоксичність (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 ступеня, що супроводжується гарячкою 2-4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4 ступеня));
• негематологічна токсичність (3-4 ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Ірінотел слід продовжувати до об'єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

• Пацієнтам з індексом загального стану ≤2 початкову дозу препарату Ірінотел необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50%, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Ірінотел становить 350 мг/м² поверхні тіла.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази рекомендована доза препарату Ірінотел становить 200 мг/м² поверхні тіла.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати Ірінотел (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату Ірінотел у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати Ірінотел пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують особливого нагляду (див. розділ «Особливості застосування»).

Утилізація.

Всі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу для цитотоксичних препаратів.

Діти.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату Ірінотел не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримувальне лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Описані у цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану. Інформація про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали таким побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання — 88%).

Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним суттєвим фактором ризику, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/ 5-ФУ/ФК. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії 3/4 ступенів тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували лише болюсний іринотекан/5-ФУ/ФК без додавання бевацизумабу.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції що спостерігалися у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія.

Часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія, інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції 3–4 ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Побічні реакції 3 та 4 ступеня тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

Перелічені нижче побічні реакції, розцінені як можливо або імовірно пов'язані із застосуванням препарату Ірінотел, спостерігалися у 765 пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію в рекомендованій дозі 350 мг/м² поверхні тіла, та у 145 пацієнтів, які отримували Ірінотел у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2 тижні у рекомендованій дозі 180 мг/м² поверхні тіла.

Розлади шлунково-кишкового тракту.

Відстрочена діарея.

Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату Ірінотел.

• Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20% пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом оцінюваних циклів лікування діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14% пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення Ірінотелу.
• Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1% пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом оцінюваних циклів лікування діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9% пацієнтів.

Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).

Нудота та блювання.

• Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10% пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.
• Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов'язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням, мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Випадки розвитку запорів, пов'язаних із застосуванням препарату Ірінотел та/або лопераміду, спостерігалися з такою частотою:

• монотерапія: менш ніж у 10% пацієнтів;
• комбінована терапія: 3,4% пацієнтів.

Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

Розлади з боку системи крові.

Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала зворотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.

• Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7% пацієнтів; при цьому у 22,6% від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500 клітин/мм³). Протягом оцінюванних циклів лікування у 18% пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм³, а у 7,6% — нижче рівня 500 клітин/мм³. Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня. Розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією спостерігався у 6,2% пацієнтів в 1,7% циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3% пацієнтів (2,5% циклів лікування). Приблизно у 5,3% пацієнтів (1,1% циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією та у 2 випадках призвели до летального наслідку. Приблизно у 58,7% пацієнтів спостерігалася анемія (у 8% рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9% — менше ніж 6,5 г/дл). У 7,4% пацієнтів (1,8% циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100000/мм³); у 0,9% пацієнтів (0,2% циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤ 50000/мм³. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22-го дня.
• Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5% пацієнтів, при цьому у 9,8% від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500 клітин/мм³). Протягом оцінюваних циклів лікування у 67,3% пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм³, а у 2,7% — нижче рівня 500 клітин/мм³. Зазвичай повне одужання наступало до 7-8-го дня. У 3,4% пацієнтів та у 0,9% циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2% пацієнтів (0,5% циклів лікування); приблизно у 2,1% пацієнтів (0,5% циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією та в одному випадку призвели до летального наслідку. У 97,2% пацієнтів спостерігалася анемія (у 2,1% рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (<100000 тромбоцитів/мм³) спостерігалася у 32,6% пацієнтів у 21,8% циклах лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів <50000/мм³) не спостерігалося.

У постмаркетинговому періоді застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Системні розлади та реакції у місці проведення інфузії.

Гострий холінергічний синдром.

Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9% пацієнтів при монотерапії та у 1,4% пацієнтів при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та інші симптоми, такі як біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії препарату Ірінотел. Ці симптоми зникали після введення атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10% пацієнтів при монотерапії та у 6,2% пацієнтів при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного зв'язку із застосуванням препарату Ірінотел не було. Гарячка за відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12% пацієнтів при монотерапії та у 6,2% пацієнтів при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто і були легкого ступеня.

Розлади з боку серця.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії чи після її завершення.

Розлади з боку дихальної системи.

При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеція оборотного характеру виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.

Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Розлади з боку кістково-м'язової системи.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м'язові скорочення або судоми, парестезія.

Результати лабораторних досліджень.

При монотерапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2% пацієнтів), лужної фосфатази (8,1% пацієнтів) або білірубіну (1,8% пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.

У 7,3% пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).

При комбінованій терапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (15% пацієнтів), АСТ (11% пацієнтів), лужної фосфатази (11% пацієнтів) або білірубіну (10% пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення характеризувалося 1 або 2 ступенем тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3 ступеня спостерігалося відповідно у 0%, 0%, 0% та 1% пацієнтів. Випадків підвищення 4 ступеня за будь-яким показником не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази.

Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов'язані з діареєю та блюванням.

Розлади нервової системи.

У постмаркетинговому періоді були отримані повідомлення про дуже рідкісні тимчасові розлади мовлення, пов'язані із застосуванням препарату Ірінотел.

Клінічні дослідження.

• Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 100–125 мг/м² поверхні тіла 1 раз на тиждень.

Застосування іринотекану оцінювали у 3 дослідженнях за участю 304 пацієнтів з метастатичними карциномами товстої або прямої кишки, що після курсу лікування, який базувався на 5-ФУ, прогресували або рецидивували. 5 (1,6%) летальних випадків були потенційно пов'язані із застосуванням лікарського засобу. У цих 5 пацієнтів спостерігалася сукупність реакцій (мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без гарячки, обструкція тонкого кишечнику, накопичення рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея та дегідратація), що є відомими ефектами іринотекану. У інших 9 пацієнтів розвинулась нейтропенічна лихоманка (визначається як поєднання нейтропенії 4 ступеня за NCI та гарячки 2 або вище ступеня). Пацієнти одужали після проведення підтримувальної терапії.

81 пацієнт (26,6%) був госпіталізований через розвиток реакцій, розцінених як пов'язані із застосуванням іринотекану. Основними причинами госпіталізації, пов'язаної із застосуванням препарату, були діарея (з нудотою та/або блюванням або без), нейтропенія/лейкопенія (з діареєю та/або гарячкою або без), а також нудота та/або блювання. Протягом циклу лікування та у подальших циклах корекція дози іринотекану здійснювалася з урахуванням індивідуальної переносимості лікування пацієнтами. Найчастіше підставами для зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія. 13 пацієнтів (4,3%) припинили застосування іринотекану через розвиток побічних реакцій.

• Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 300–350 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 тижні.

В 2 дослідженнях іринотекан отримали 316 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що прогресував після попереднього курсу терапії 5-ФУ. 3 (1%) летальних випадки (інфекційне захворювання на тлі нейтропенії, діарея 4 ступеня та астенія) були потенційно пов'язані з лікуванням іринотеканом. 60% пацієнтів, які отримували іринотекан, були хоча б один раз госпіталізовані внаслідок виникнення серйозних побічних реакцій, пов'язаних чи ні із застосуванням іринотекану. Виникнення побічних реакцій стало причиною припинення застосування іринотекану у 8% пацієнтів.

• Перелік побічних реакцій.
• Пов'язані, на думку дослідників, із застосуванням лікарського препарату побічні реакції (ступенів 1–4 за NCI), що були зареєстровані у більш ніж 10% з 304 учасників 3 досліджень застосування препарату 1 раз на тиждень, наведені у таблиці нижче у групах за системами органів та у порядку зниження частоти.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Пізня діарея, нудота, блювання, рання діарея, спазми/біль у животі, анорексія, стоматит
Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи	Лейкопенія, анемія, нейтропенія
Системні розлади та розлади у місці введення препарату	Астенія, гарячка
Розлади метаболізму та травлення	Зниження маси тіла, зневоднення
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Алопеція
Розлади з боку судинної системи	Тромбоемболічні захворювання*

* Включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інфаркт мозку, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневої артерії, раптову смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку судин.

Побічні реакції 3 або 4 ступенів, що були зареєстровані у клінічних дослідженнях зі схемами дозування 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні (N=620), перелічені у таблицях нижче.

Пов'язані з лікарським препаратом побічні реакції 3–4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у більш ніж 10% пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Пізня діарея, нудота, спазми/біль у животі
Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи	Лейкопенія, нейтропенія
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Алопеція

• Пов'язані з лікарським препаратом побічні реакції 3–4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у 1–10% пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

Інфекції та інвазії	Інфекції
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Блювання, рання діарея, запори, анорексія, мукозит
Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи	Анемія, тромбоцитопенія
Системні розлади та розлади у місці введення препарату	Астенія, гарячка, біль
Розлади метаболізму та травлення	Зневоднення, гіповолемія
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Білірубінемія
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Задишка
Лабораторні дослідження	Підвищення рівнів креатиніну

Інфекції та інвазії	Сепсис
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Порушення з боку прямої кишки, кандидоз травного тракту
Системні розлади та розлади у місці введення препарату	Озноб, нездужання
Розлади метаболізму та травлення	Зниження маси тіла, гіпокаліємія, гіпомагнеземія
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Висипання, шкірні прояви
Розлади з боку нервової системи	Порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль
Розлади з боку серця	Артеріальна гіпотензія, непритомність, розлади з боку серцево-судинної системи
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів	Інфекційні захворювання сечовивідних шляхів
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Біль у молочних залозах
Лабораторні дослідження	Підвищення рівнів лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази

Повідомлялося про додаткові реакції, пов'язані із застосуванням препарату, але такі реакції не задовольняють зазначені вище критерії (реакції 1–4 ступенів за NCI, що зустрічаються у більш ніж 10% учасників, або явища 3–4 ступенів за NCI, пов'язані із застосуванням препарату). Такими реакціями є риніт, посилене слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищена пітливість, почервоніння обличчя, брадикардія, запаморочення, синдром розпаду пухлини та утворення виразок товстої кишки.

Післяреєстраційне спостереження.

• Розлади з боку серцево-судинної системи.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.

• Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.

У рідкісних випадках спостерігався розвиток безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.

• Гіповолемія.

Мали місце рідкісні випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об'єму циркулюючої крові, спричиненим шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

• Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

• Розлади з боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м'язові скорочення або судоми, а також парестезія.

• Розлади з боку нервової системи.

У пацієнтів, які застосовували іринотекан, спостерігалося порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов'язували з холінергічним синдромом, що розвивався під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.

• Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.

• Дослідження.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно були пов'язані з діареєю та блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів у печінку.

Термін придатності

2 роки.

Особливі заходи безпеки при зберіганні. Розчин є фізично і хімічно стабільним протягом 24 год при кімнатній температурі та відповідному флуоресцентному світлі.

Розчин препарату у 5% декстрозі для ін'єкцій, що зберігається в холодильнику (від 2 до 8 °С) та захищений від світла, фізично та хімічно стабільний протягом 48 год. Охолодження розчину з 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій не рекомендується, зважаючи на спорадичні випадки утворення домішок. У зв'язку з можливою мікробною контамінацією після розчинення рекомендується застосовувати розчин протягом 24 год за умови зберігання його в холодильнику або протягом 6 год, якщо його зберігають при кімнатній температурі. Заморожування ампул з Ірінотелом або розчину Ірінотелу не допускається, оскільки це призводить до преципітації препарату.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 15 до 30 °С.

Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Упаковка

По 2 мл або по 5 мл у скляних флаконах; 1 флакон в картонній пачці і з інструкцією для медичного застосування.

In bulk № 120: по 2 мл або по 5 мл у скляних флаконах; по 1 флакону в пачці, по 10 пачок у коробці з картону; по 12 коробок у груповій тарі.

Категорія відпуску

За рецептом.

Заявник

Фрезеніус Кабі Дойчланд ГмбХ.

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника

Вул. Ельзе-Крьонер-штрассе, 1, 61352 Бад Гомбург, Німеччина/

Виробник

Фрезеніус Kaбi Онколоджи Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Вілледж Кішанпура, Бадді, Техсіл Налагарх, Дістрікт Солан ІН-174101, Індія.