Комбісарт H (Combisart H) (265973) - інструкція із застосування ATC-класифікація
Комбісарт H інструкція із застосування
Склад
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II White 32F280008 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е171); поліетиленгліколь (макрогол)).
Амлодипін - 5 мг
Валсартан - 160 мг
Гідрохлоротіазид - 12,5 мг
Фармакологічні властивості
фармакодинаміка. До складу препарату Комбісарт Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами для контролю АТ у пацієнтів з есенціальною АГ: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан — до класу антагоністів ангіотензину (АРА) ІІ, а гідрохлоротіазид — до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнювальною антигіпертензивною дією.
Амлодипін, що входить до складу препарату Комбісарт Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Антигіпертензивна дія амлодипіну здійснюється шляхом прямої релаксивної дії на гладкі м’язи судин, що спричиняє зниження резистентності периферичних судин та АТ.
Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з АГ спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження АТ у положенні пацієнта лежачи та стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується вираженими змінами ЧСС або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.
Концентрація у плазмі крові співвідноситься з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.
У пацієнтів з АГ і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.
Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним АРА ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ1-рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.
Прийом валсартану пацієнтами з АГ сприяє зниженню АТ без впливу на швидкість пульсу.
У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 год, а максимальне зниження АТ досягається протягом 4–6 год. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 год після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження АТ (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тиж.
Гідрохлоротіазид. Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків та інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібіції переносників Na+Cl–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl–, що, у свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, зменшує об’єм плазми крові з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію із сечею, а також зниженням рівня калію у плазмі крові.
Немеланомний рак шкіри. Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлортіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (з них 1 430 833 осіб з контрольної групи) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (з них 172 462 особи з контрольної групи). Високе дозування гідрохлортіазиду (≥50000 мг кумулятивно) було пов’язано зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і застосуванням гідрохлортіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63 067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність «доза-відповідь» була продемонстрована зі скоригованим OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) зі збільшенням до OR 3,9 (3,0–4,9) для високої дози (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7-10,5) для найвищої дози (~ 100000 мг).
Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії, що проводиться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.
Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет 2 типу з ознаками ушкодження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень смертності; у той же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та/або гіпотензії в порівнянні з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.
У зв’язку з цим не рекомендується одночасне застосування інгібіторів АПФ і АРА II у пацієнтів з діабетичною нефропатією (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Крім того, відомо, що проведено дослідження (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, де як кінцеві точки приймали зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевірялися переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібітором АПФ або АРА II) у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Ці дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскірену, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
Фармакокінетика
Лінійність. Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Після перорального застосування препарату Комбісарт Н Cmax амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягалася протягом 6–8; 3 і 2 год відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні препарату Комбісарт Н аналогічні показникам, що виявлені при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.
Амлодипін
Абсорбція. Після перорального застосування в терапевтичних дозах окремо амлодипіну Cmax у плазмі крові досягається через 6–12 год. Абсолютна біодоступність становить 64–80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об’єм розподілу становить близько 21 л/кг. Близько 97,5% препарату, що знаходиться в циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.
Біотрансформація. Амлодипін активно (близько 90%) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.
Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий Т½ становить близько 30–50 год. Рівні рівноважного стану у плазмі крові досягаються після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10% вихідного амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан
Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його Cmax досягається через 2–4 год. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40%, а Cmax у плазмі крові — приблизно на 50%, хоча приблизно через 8 год після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зниження показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Об’єм розподілу валсартану в рівноважному стані після в/в введення становить близько 17 л, вказуючи на те, що валсартан не розподіляється екстенсивно у тканинах. Валсартан активно зв’язується з білками плазми крові (94–97%), головним чином з альбумінами плазми крові.
Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише близько 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт ідентифіковано у плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10% AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.
Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (близько 83% дози) і сечею (близько 13% дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після в/в введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/год, а нирковий кліренс — 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Т½ валсартану — 6 год.
Гідрохлоротіазид
Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Тmax — близько 2 год). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні в терапевтичному діапазоні доз. Не виявлено змін кінетики гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалося як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 60–80% після перорального застосування.
Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70%), головним чином з альбумінами плазми крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що у 1,8 раза перевищує таку у плазмі крові.
Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться в незміненому вигляді.
Виведення. Більше 95% абсорбованої дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації й активної секреції в ниркових канальцях. Т½ — 6–15 год.
Окремі групи пацієнтів
Діти (віком до 18 років). Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.
Пацієнти літнього віку (65 років і старші). Час до досягнення Cmax амлодипіну подібний у молодих та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, спричиняючи підвищення показника AUC та Т½. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам.
Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.
Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлортіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.
Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.
Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального плазмового кліренсу, не виявлено взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до підвищення показника AUC приблизно на 40–60%. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.
Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не виявлено ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.
Показання Комбісарт H
лікування есенціальної АГ у дорослих пацієнтів з АТ, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду, які застосовують як 3 окремих препарати або як 2 препарати, один з яких є комбінованим.
Застосування Комбісарт H
спосіб застосування. Комбісарт Н можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.
Дозування. Рекомендована доза препарату Комбісарт Н — 1 таблетка на добу, бажано вранці.
Перед переходом на застосування препарату Комбісарт Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза препарату Комбісарт Н повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.
Максимальна рекомендована доза препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг.
Окремі групи пацієнтів
Порушення функції нирок. Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м2).
Немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня.
Порушення функції печінки. Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, тому Комбісарт Н не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.
Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій. Досвід застосування препарату Комбісарт Н, особливо в максимальних дозах, у пацієнтів із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг.
Пацієнти літнього віку (65 років і старші). Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи АТ, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату у пацієнтів цієї групи обмежені. При переведенні пацієнтів літнього віку на Комбісарт Н слід використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.
Педіатрична популяція. Немає відповідних даних про застосування препарату Комбісарт Н у пацієнтів педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням АГ.
Діти. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують у пацієнтів цієї вікової групи.
Протипоказання
• гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або будь-якої допоміжної речовини.
• Вагітність, планування вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
• Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2), анурія, а також перебування на діалізі.
• Одночасне застосування препарату Комбісарт Н із засобами, що містять аліскірен, у разі цукрового діабету або порушень функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м2).
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.
• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.
Побічна дія
Профіль безпеки застосування Комбісарту Н, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препарату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду.
Резюме профілю безпеки
Безпека застосування Комбісарту Н оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/ 320 мг / 25 мг в контрольованому короткостроковому (8 тижнів) клінічному дослідженні за участю 2271 пацієнта, 582 з яких отримали валсартан у поєднанні з амлодипіном та гідрохлортіазидом. Побічні реакції, як правило, були легкими та минущими і лише рідко вимагали припинення терапії. У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найбільш поширеними причинами припинення терапії із застосуванням Комбісарту Н були запаморочення та гіпотензія (0,7%).
У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії у порівнянні з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонентами препарату.
У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що спостерігалися при застосуванні Комбісарту Н, були незначними і відповідали фармакологічному механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявність валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду.
Побічні реакції, подані у таблиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно Комбісарту Н (амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид) і окремо стосовно амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду.
Дуже часто: ≥1/10; часто: від ≥1/100 до <1/10; нечасто: від ≥1/1 000 до <1/100; рідко: від ≥1/10 000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10 000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними).
Таблиця 2
| Класи систем органів (MedDRA) | Побічні реакції | Частота | |||
| Комбісарт Н | Амлодипін | Валсартан | Гідрохлортіазид | ||
| Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) | Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома) | -- | -- | -- | Невідомо |
| З боку системи крові та лімфатичної системи | Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку | -- | -- | -- | Дуже рідко |
| Зниження рівнів гемоглобіну і гематокриту | -- | -- | Невідомо | -- | |
| Гемолітична анемія | -- | -- | -- | Дуже рідко | |
| Лейкопенія | -- | Дуже рідко | -- | Дуже рідко | |
| Нейтропенія | -- | -- | Невідомо | -- | |
| Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою | -- | Дуже рідко | Невідомо | Рідко | |
| Апластична анемія | -- | -- | -- | Невідомо | |
| З боку імунної системи | Гіперчутливість | -- | Дуже рідко | Невідомо | Дуже рідко |
| З боку метаболізму та живлення | Анорексія | Нечасто | -- | -- | -- |
| Гіперкальціємія | Нечасто | -- | -- | Рідко | |
| Гіперглікемія | -- | Дуже рідко | -- | Рідко | |
| Гіперліпідемія | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Гіперурикемія | Нечасто | -- | -- | Часто | |
| Гіперхлоремічний алкалоз | -- | -- | -- | Дуже рідко | |
| Гіпокаліємія | Часто | -- | -- | Дуже часто | |
| Гіпомагніємія | -- | -- | -- | Часто | |
| Гіпонатріємія | Нечасто | -- | -- | Часто | |
| Погіршення метаболічних ознак діабету | -- | -- | -- | Рідко | |
| З боку психіки | Депресія | -- | Нечасто | -- | Рідко |
| Безсоння/порушення сну | Нечасто | Нечасто | -- | Рідко | |
| Зміни настрою | -- | Нечасто | -- | ||
| Зніяковілість | -- | Рідко | -- | -- | |
| З боку нервової системи | Порушення координації | Нечасто | -- | -- | -- |
| Запаморочення | Часто | Часто | -- | Рідко | |
| Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Дисгевзія | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Екстрапірамідний синдром | -- | Невідомо | -- | -- | |
| Головний біль | Часто | Часто | -- | Рідко | |
| Гіпертонія | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| Летаргія | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Парестезія | Нечасто | Нечасто | -- | Рідко | |
| Периферична нейропатія, нейропатія | Нечасто | Дуже рідко | -- | -- | |
| Сонливість | Нечасто | Часто | -- | -- | |
| Синкопе | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Тремор | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Гіпоестезія | -- | Нечасто | -- | -- | |
| З боку органів зору | Порушення зору | Нечасто | Нечасто | -- | Рідко |
| Розлади зору | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Гостра закрито-кутова глаукома | -- | -- | -- | Невідомо | |
| Хоріоїдальний випіт | -- | -- | -- | Невідомо | |
| З боку органів слуху та лабіринту | Дзвін у вухах | -- | Нечасто | -- | -- |
| Вертиго | Нечасто | -- | Нечасто | -- | |
| З боку серця | Пальпітація | -- | Часто | -- | -- |
| Тахікардія | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь) | -- | Дуже рідко | -- | Рідко | |
| Інфаркт міокарда | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| З боку судинної системи | Припливи крові | -- | Часто | -- | -- |
| Артеріальна гіпотензія | Часто | Нечасто | -- | -- | |
| Ортостатична гіпотензія | Нечасто | -- | -- | Часто | |
| Флебіт, тромбофлебіт | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Васкуліт | -- | Дуже рідко | Невідомо | -- | |
| З боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки | Кашель | Нечасто | Дуже рідко | Нечасто | |
| Диспное | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Респіраторний дистрес, набряк легень, пневмоніт | -- | -- | -- | Дуже рідко | |
| Риніт | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Подразнення горла | Нечасто | -- | -- | -- | |
| З боку травного тракту | Абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота | Нечасто | Часто | Нечасто | Рідко |
| Неприємний запах при диханні | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Зміна частоти дефекації | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Запор | -- | -- | -- | Рідко | |
| Зниження апетиту | -- | -- | -- | Часто | |
| Діарея | Нечасто | Нечасто | -- | Рідко | |
| Сухість у роті | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Диспепсія | Часто | Нечасто | -- | -- | |
| Гастрит | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| Гіперплазія ясен | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| Нудота | Нечасто | Часто | -- | Часто | |
| Панкреатит | -- | Дуже рідко | -- | Дуже рідко | |
| Блювання | Нечасто | Нечасто | -- | Часто | |
| З боку печінки та жовчовивідних шляхів | Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у плазмі крові | -- | Дуже рідко* | Невідомо | -- |
| Гепатит | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця | -- | Дуже рідко | -- | Рідко | |
| З боку шкіри та підшкірної клітковини | Алопеція | -- | Нечасто | -- | -- |
| Ангіоневротичний набряк | -- | Дуже рідко | Невідомо | -- | |
| Бульозний дерматит | -- | -- | Невідомо | -- | |
| Шкірні реакції, подібні червоному вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака | -- | -- | -- | Дуже рідко | |
| Мультиформна еритема | -- | Дуже рідко | -- | Невідомо | |
| Екзантема | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Гіпергідроз | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Реакції фоточутливості | -- | Дуже рідко | -- | Рідко | |
| Свербіж | Нечасто | Нечасто | Невідомо | -- | |
| Пурпура | -- | Нечасто | -- | Рідко | |
| Висипання | -- | Нечасто | Невідомо | Часто | |
| Зміна кольору шкіри | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Кропив’янка | -- | Дуже рідко | -- | Часто | |
| Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз | -- | Невідомо | -- | Дуже рідко | |
| Ексфоліативний дерматит | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| Синдром Стівенса–Джонсона | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| Набряк Квінке | -- | Дуже рідко | -- | -- | |
| З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини | Артралгія | -- | Нечасто | -- | -- |
| Біль у спині | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Опухання суглобів | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Спазми м’язів | Нечасто | Нечасто | -- | Невідомо | |
| М’язова слабкість | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Міалгія | Нечасто | Нечасто | Невідомо | -- | |
| Біль у кінцівках | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Набряк щиколотки | -- | Часто | -- | -- | |
| З боку нирок і сечовидільної системи | Підвищення рівня креатиніну у плазмі крові | Нечасто | -- | Невідомо | -- |
| Порушення сечовипускання | Нечасто | ||||
| Ніктурія | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Полакіурія | Часто | Нечасто | -- | -- | |
| Ниркова дисфункція | -- | -- | -- | Невідомо | |
| Гостра ниркова недостатність | Нечасто | -- | -- | Невідомо | |
| Ниркова недостатність і порушення функції нирок | -- | -- | Невідомо | Рідко | |
| З боку репродуктивної системи і молочних залоз | Імпотенція | Нечасто | Нечасто | -- | Часто |
| Гінекомастія | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Загальні порушення та реакції в місці застосування | Абазія, порушення ходи | Нечасто | -- | -- | -- |
| Астенія | Нечасто | Нечасто | -- | Невідомо | |
| Дискомфорт, нездужання | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Слабкість | Часто | Часто | Нечасто | -- | |
| Некардіальний біль у грудній клітці | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Набряки | Часто | Часто | -- | -- | |
| Пропасниця | -- | -- | -- | Невідомо | |
| Біль | -- | Нечасто | -- | -- | |
| Обстеження | Підвищення рівня ліпідів | -- | Дуже часто | ||
| Підвищення рівня азоту сечовини | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Підвищення рівня сечової кислоти у крові | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Глюкозурія | Рідко | ||||
| Зниження рівня калію у крові | Нечасто | -- | -- | -- | |
| Підвищення рівня калію у крові | -- | -- | Невідомо | -- | |
| Збільшення маси тіла | Нечасто | Нечасто | -- | -- | |
| Зменшення маси тіла | -- | Нечасто | -- | -- | |
*Більш пов’язано з холестазом.
Немеланомний рак шкіри: на основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивна залежність «доза-відповідь» між застосуванням гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ.
Особливості застосування
безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувалися.
Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією. У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування препарату. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Комбісарт Н або уважно спостерігати за станом пацієнта на початку лікування.
Якщо при застосуванні препарату Комбісарт Н виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтальне положення та припідняти йому ноги і, якщо необхідно, в/в інфузійно ввести фізіологічний р-н. Лікування можна продовжувати після стабілізації АТ.
Зміни рівнів електролітів у плазмі крові
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Необхідно періодично перевіряти рівні електролітів у плазмі крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.
Періодичне визначення рівнів електролітів і калію в плазмі крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.
Валсартан. Одночасне застосування з калійвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад з гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.
Гідрохлоротіазид. Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, у тому числі гідрохлоротіазидом.
Лікування препаратом Комбісарт Н слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої наявної гіпомагніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлоротіазидом, застосування препарату слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.
Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії та гіпохлоремічного алкалозу або із загостренням існуючої гіпонатріємії. Відмічається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлоротіазидом слід починати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Комбісартом Н застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.
Усім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідно проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.
Порушення функції нирок. Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок. Немає необхідності в корекції дози препарату Комбісарт Н у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня (ШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2). Рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти в плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції нирок при застосуванні препарату Комбісарт Н.
Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції нирок, анурією або пацієнтам, які знаходяться на діалізі.
Стеноз ниркової артерії. Комбісарт H слід застосовувати з обережністю для лікування АГ у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в плазмі
крові можуть підвищуватися.
Трансплантація нирки. На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування препарату Комбісарт Н у пацієнтів, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.
Порушення функції печінки. Валсартан головним чином виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Т½ амлодипіну подовжується та показник AUC вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дози не встановлені. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини препарат Комбісарт Н не показаний для такої групи пацієнтів.
Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика відмічали у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування препарату Комбісарт H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.
Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда. Внаслідок пригнічення РААС у пацієнтів із підвищеною чутливістю можливі порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування інгібіторами АПФ і АРА призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з ГНН та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану. Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.
У дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі або погіршенні серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо.
У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летального наслідку.
Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо в максимальній дозі препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату у пацієнтів цієї групи обмежені.
Стеноз аортального і мітрального клапанів. Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.
Вагітність. Лікування AРА ІІ не слід починати у період вагітності. Якщо продовження терапії АРА ІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування у вагітних. У разі настання вагітності лікування AРА II потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію.
Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати АРА ІІ валсартаном, оскільки у них не активована РААС. Тому препарат Комбісарт Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.
Системний червоний вовчак. Повідомлялося, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.
Інші порушення метаболізму. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні ХС, ТГ і сечової кислоти у плазмі крові. Може виникнути необхідність у корекції дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів у пацієнтів із цукровим діабетом.
Оскільки Комбісарт Н містить гідрохлоротіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлоротіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в плазмі крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.
Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію із сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію в плазмі крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Застосування препарату Комбісарт Н слід припинити, якщо під час лікування розвивається гіперкальціємія. Під час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в плазмі крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.
Фоточутливість. Про випадки реакцій фоточутливості повідомлялося при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Комбісарт Н, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного ультрафіолетового опромінення.
Хоріоїдальний випіт, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома. Лікарські засоби, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть спричиняти ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з вадами зорового поля, транзиторну міопію та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату.
Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування — це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.
Загальні. З обережністю призначають препарат пацієнтам з гіперчутливістю до інших АРА ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлоротіазиду більш імовірне у пацієнтів з алергією та БА.
Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкими спадковими хворобами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід його застосовувати.
Пацієнти літнього віку (65 років і старші). Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи АТ, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Комбісарту Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату у пацієнтів цієї групи обмежені.
Подвійна блокада РААС. Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до збільшення числа випадків гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).
У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену не рекомендується.
Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, то її слід проводити під ретельним наглядом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і АТ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і АРА II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Немеланомний рак шкіри. Результати двох останніх фармакоепідеміологічних досліджень (згідно з данськими загальнонаціональними джерелами інформації, включаючи данський реєстр випадків раку та державний реєстр призначених ліків) показали сукупний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та виникненням базальноклітинної і плоскоклітинної карциноми.
Фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду може бути причиною розвитку таких захворювань. Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, слід поінформувати щодо ризику виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати їм регулярно перевіряти шкіру на предмет нових вогнищ ураження, а також змін в уже наявних, та повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри.
Підозрілі ураження шкіри підлягають гістологічному дослідженню за допомогою біопсії. Пацієнтам слід рекомендувати обмежити перебування під сонячними променями та УФ-променями та використовувати належний захист у разі перебування під сонячними та УФ-променями з метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри.
Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід ретельно переглянути для пацієнтів, які мають рак шкіри в анамнезі (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність
Амлодипін. Дослідження щодо безпеки амлодипіну в період вагітності не проводилися. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність виявлена при застосуванні високих доз. Застосування під час вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо саме захворювання становить вищий ризик для вагітної та плода.
Валсартан. Препарат протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.
Гідрохлоротіазид. Досвід застосування гідрохлоротіазиду в період вагітності, особливо в І триместр, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.
Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату в ІІ та ІІІ триместр вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що виникають у дорослих.
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Немає досвіду застосування препарату Комбісарт Н у вагітних. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування препарату Комбісарт Н протипоказано.
Період годування грудьми Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з міжквартильним діапазоном 3–7%, максимально 15%. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація щодо застосуванння валсартану у період годування грудьми відсутня. Гідрохлоротіазид виявляється у грудному молоці у невеликій кількості. Тіазиди у високих дозах, що спричиняють сильний діурез, можуть перешкоджати продукуванню грудного молока.
Застосування препарату Комбісарт Н протипоказано протягом періоду годування грудьми.
Фертильність. Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуванням Комбісарт Н, щодо фертильності немає.
Валсартан не чинив жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м2 (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).
Амлодипін. У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, зареєстровані зворотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах виявлено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У пацієнтів, що застосовують Комбісарт Н, можуть виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботи з потенційно небезпечними механізмами.
Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
дослідження взаємодії препарату Комбісарт Н з іншими лікарськими препаратами не проводилися. У таблиці нижче представлена лише інформація про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відома для кожної окремої діючої речовини.
Однак важливо враховувати, що препарат Комбісарт Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.
| Компоненти препарату Комбісарт Н | Лікарські засоби та речовини, з якими існують взаємодії | Ефект при взаємодії |
| Одночасне застосування не рекомендоване | ||
| Валсартан і гідрохлоротіазид | Літій | Про зворотне підвищення концентрації літію в плазмі крові і токсичність повідомлялося протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ, АРА II, у тому числі з валсартаном або з тіазидами, такими як гідрохлоротіазид. Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, імовірно, може підвищуватися із застосуванням Комбісарту Н. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію в плазмі крові під час поєднаного застосування препаратів |
| Валсартан | Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники солі, що містять калій, та інші засоби, що можуть підвищувати рівні калію | Якщо необхідне застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові |
| Амлодипін | Грейпфрут чи грейпфрутовий сік | Застосування амлодипіну з грейпфрутом чи грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки у деяких пацієнтів може призводити до збільшення вираженості ефекту зниження АТ |
| Одночасне застосування потребує обережності | ||
| Амлодипін | Інгібітори CYP 3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) | Дослідження за участю пацієнтів літнього віку продемонстрували, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, за участю CYP 3A4 (концентрація у плазмі крові зростає приблизно на 50% й ефект амлодипіну посилюється). Не можна виключити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP 3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати концентрацію амлодипіну у плазмі крові більш виражено, ніж дилтіазем. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та корекція дози |
| Індуктори CYP 3A4 (протисудомні препарати (такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій) | Немає даних про вплив індукторів CYP 3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити клінічний моніторинг із можливою корекцією дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни. Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP 3A4 | |
| Симвастатин | Застосування багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг у пацієнтів, які застосовують амлодипін | |
| Дантролен (інфузії) | Відомо, що у тварин виявлено летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену в/в. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, у пацієнтів, чутливих до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій | |
| Валсартан і гідрохлоротіазид | НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) і неселективні НПЗП | НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект як АРА ІІ, так і гідрохлоротіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування препарату Комбісарт Н і НПЗП може призводити до погіршення ниркової функції та підвищення рівня калію у плазмі крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта |
| Валсартан | Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) | Валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Одночасне застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану |
| Гідрохлоротіазид | Алкоголь, барбітурати, або наркотичні препарати | Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також виявляють ефект зниження АТ (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність ЦНС або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію |
| Амантадин | Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином | |
| Антихолінергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка | Біодоступність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть знизити біодоступність тіазидних діуретиків | |
| Антидіабетичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби) Метформін | Тіазиди можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність у повторній корекції дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана із застосуванням гідрохлоротіазиду | |
| Блокатори β-адренорецепторів і діазоксид | Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з блокаторами β-адренорецепторів може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду | |
| Карбамазепін | У пацієнтів, які отримують гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому таких пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також відповідно спостерігати за їх станом | |
| Іонообмінні смоли | Всмоктування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, знижується колестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте уражувальна доза гідрохлоротіазиду та смоли така, що гідрохлоротіазид застосовується щонайменше за 4 год до або через 4–6 год після застосування смол, що потенційно мінімізує взаємодію | |
| Циклоспорин | Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладнення подагричного типу | |
| Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат) | Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресивний ефект | |
| Глікозиди наперстянки | Тіазид-індукована гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефекти, що спричиняють розвиток дигіталіс-індукованої серцевої аритмії | |
| Йодовмісні контрастні засоби | У разі діуретик-індукованої дегідратації існує підвищений ризик розвитку ГНН, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію | |
| Лікарські препарати, що впливають на рівні калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби) | Гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначають з комбінацією амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові | |
| Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол) | Може виникнути необхідність у корекції дози урикозуричних лікарських засобів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти в плазмі крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу | |
| Метилдопа | Були окремі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи | |
| Інші антигіпертензивні препарати | Тіазиди потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (таких як гуанетидин, метилдопа, блокатори β-адренорецепторів, судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну). | |
| Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин) | Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють дію похідних кураре | |
| Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін) | Гідрохлоротіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне значення цього ефекту є невизначеним та недостатнім для припинення їх застосування | |
| Вітамін D і солі кальцію | Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з вітаміном D або солями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію в плазмі крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємї (наприклад гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію | |
| Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію | Гіпонатріємічний ефект діуретиків при одночасному застосуванні можуть посилювати антидепресанти, антипсихотичні препарати, антиепілептичні препарати тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів | |
| Лікарські засоби, які можуть спричиняти torsades de pointes | Зважаючи на ризик гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть спричиняти torsades de pointes, зокрема з антиаритмічними препаратами класу Іа та класу III, а також з деякими антипсихотичними препаратами | |
Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Дослідження продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою поєднаного застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи ГНН), порівняно із монотерапією речовиною, що впливає на РААС.
Передозування
симптоми. Немає даних про передозування препарату Комбісарт Н. Основний симптом передозування — можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.
Лікування
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату Комбісарт Н потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль ОЦК та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і АТ за умови, що немає протипоказань до їх застосування. В/в введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.
Амлодипін. Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля відразу або через 2 год після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалася.
Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.
Валсартан. Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.
Гідрохлоротіазид. Передозування гідрохлоротіазиду супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських засобів.
Рівень, до якого гідрохлоротіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.
Умови зберігання
при температурі не вище 25 °C.
Класифікація
- Форми випуску за NFC
- ABC Таблетки, вкриті плівковою оболонкою