Гемiта (GEMITA)

діюча речовина: gemcitabinum;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду, еквівалентного 200 мг або 1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C05.

• Рак сечового міхура. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженого або метастатичного раку сечового міхура в комбінації з цисплатином.
• Рак підшлункової залози. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженої аденокарциноми підшлункової залози.
• Недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін призначають у комбінації з цисплатином як терапію першої лінії пацієнтам з локальнопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Можливість застосування монотерапії з гемцитабіном можна розглядати для пацієнтів літнього віку або пацієнтів з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG.
• Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином призначають для лікування локальнорозповсюдженого або метастатичного епітеліального раку яєчників пацієнтам з рецидивом захворювання після безрецидивного періоду, що становив не менше 6 місяців, після терапії першої лінії з препаратами платини.
• Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом призначають для лікування пацієнтів з неоперабельним локальнорецидивуючим або метастатичним раком молочної залози, у яких виник рецидив після попередньої ад'ювантної/неад'ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія у разі відсутності клінічних протипоказань повинна включати антрацикліни.

Підвищена чутливість до препарату.

Гемцитабін може призначати тільки лікар, який має досвід застосування протиракової хіміотерапії.

Шлях введення

Для внутрішньовенного застосування.

Інфузії гемцитабіну пацієнти переносять добре, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом.

Спосіб приготування розчину для інфузій див. у «Інструкціях щодо приготування розчину».

Дорослі

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування

Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводиться рекомендованою дозою 70 мг/м² у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози

Гемцитабін слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 1000 мг/м² протягом 30 хв. 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з подальшою тижневою перервою. Наступні цикли повинні складатись з інфузій, що проводяться 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів з подальшою перервою кожного 4 тижня. Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити корегування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Недрібноклітинний рак легенів

Монотерапія

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів з подальшою тижневою перервою. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбінована терапія з цисплатином

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1250 мг/м² площі поверхні тіла і вводиться у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й день циклу (21 день). Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити корегування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Цисплатин застосовували в дозах 75–100 мг/м² 1 раз кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування

Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м) вводять в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводять гемцитабін (1250 мг/м) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,500 (' 10 /л), до початку лікування комбінацією гемцитабін + паклітаксел.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування.

Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозі 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. В 1-й день циклу після гемцитабіну вводять карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату

Корекція доз у зв'язку з явищами негематологічної токсичності

Для контролю негематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Дозу гемцитабіну можна знизити (для всіх курсів або у межах одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку тяжких (3 або 4 ступеня) явищ негематологічної токсичності, за винятком нудоти/блювання, лікування гемцитабіном призупиняють або знижують дозу препарату залежно від призначення лікаря. Лікування гемцитабіном можна продовжити лише після зникнення ознак токсичних ефектів.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності

На початку курсу лікування

Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів у крові. Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥1500 (× 10⁶/l), а кількість тромбоцитів — ≥100 000 (× 10⁶/l).

Протягом курсу лікування

Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Таблиця 1

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак сечового міхура, НДКРЛ або рак підшлункової залози при монотерапії або комбінованій терапії з цисплатином

* Продовження введення гемцитабіну в межах курсу можливе лише після досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 500 (× 10⁶/l) і кількості тромбоцитів ≥ 50 000 (× 10⁶/l).

Таблиця 2

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак молочної залози при комбінованій терапії з паклітакселом

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥1500 (× 10⁶/l) і кількості тромбоцитів ≥ 100 000 (× 10⁶/l).

Таблиця 3

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак яєчника при комбінованій терапії з карбоплатином

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 1500 (× 10⁶/l) і кількості тромбоцитів ≥100 000 (× 10⁶/l).

Зміна дози внаслідок розвитку гематологічної токсичності в наступних циклах, для усіх показань

Дозу гемцитабіну слід знизити на 75% від початкової дози циклу у випадку розвитку таких проявів гематологічної токсичності:

• абсолютне число гранулоцитів <500 × 10⁶/л протягом більше 5 днів;
• абсолютне число гранулоцитів <100 × 10⁶/л протягом більше 3 днів;
• фебрильна нейтропенія;
• тромбоцити <25000 × 10⁶/л;
• відстрочення циклу більше ніж на 1 тиждень через розвиток токсичності.

Діти

Клінічні дослідження не дають достатньо даних для визначення ефективності та безпечності застосування гемцитабіну дітям.

Інструкції щодо приготування розчину (за необхідності подальшого розведення)

Єдиним дозволеним розчинником для відновлення стерильного порошку гемцитабіну є розчин для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) (без консервантів). З урахуванням розчинності максимальна концентрація гемцитабіну після відновлення становить 40 мг/мл. Відновлення в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може стати причиною неповного розчинення, цього слід уникати.

1. Під час розчинення та подальшого розведення гемцитабіну для внутрішньовенного введення шляхом інфузії використовують аспетичний метод.

2. Для розчинення у флакон, що містить 200 мг гемцитабіну, додають 5 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%), що не містить консервантів, або 25 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%), що не містить консервантів, у флакон, що містить 1000 мг. Загальний об'єм після розчинення становить 5,26 мл (для флакона об'ємом 200 мг) або 26,3 мл (для флакона об'ємом 1000 мг) відповідно. Таким чином, отримують розчин з концентрацією 38 мг/мл, яка враховує об'єм заміщення ліофілізованого порошку. Струшують для розчинення. Можна проводити подальше розведення стерильним розчином для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%), що не містить консервантів. Приготований розчин представляє собою прозорий безбарвний або блідо-солом'яного кольору розчин.

3. Перед введенням лікарські засоби для парентерального застосування повинні проходити візуальну оцінку на наявність механічних домішок та зміну кольору. У разі виявлення механічних домішок розчин не вводять.

Невикористаний препарат або відходи матеріалів повинні знищуватись відповідно до місцевих вимог.

Застосування пацієнтам літнього віку

Немає даних, що підтверджують необхідність корегування дози для пацієнтів літнього віку, хоча вік пацієнта впливає на кліренс гемцитабіну та період його напіввиведення.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

Гемцитабін слід застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки

Гемцитабін слід застосовувати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції (див. розділ «Особливості застосування»).

Найпоширеніші побічні реакції, про які повідомлялось і які пов'язані із застосуванням гемцитабіну: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, висока активність печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) та лужної фосфатази, які відзначались приблизно у 60% пацієнтів; протеїнурія та гематурія відзначались приблизно у 50% пацієнтів; задишка відзначалась у 10–40% (найчастіше розвивалась у пацієнтів з раком легенів); алергічні шкірні висипання виникали у приблизно 25% пацієнтів і супроводжувалися свербежем у 10% пацієнтів. Частота та вираженість побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення та інтервалів між введеннями (див. розділ «Особливості застосування»). До побічних реакцій, при яких необхідне зниження дози, належать зменшення числа тромбоцитів, лейкоцитів, гранулоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

З боку нервової системи: невідомо — порушення мозкового кровообігу.

З боку серцево-судинної системи: невідомо — серцева недостатність, випадки інфаркту міокарда, аритмія, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени.

З боку дихальної системи: невідомо — набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: невідомо — ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: невідомо — гепатотоксична печінкова недостатність, підвищення рівнів печінкових тестів, включаючи підвищення аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), гаммаглутамілтрансферази (ГГТ), лужної фосфотази та підвищення білірубіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин: невідомо — лущення, бульозні висипання на шкірі, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку сечовивідної системи: невідомо — ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром.

Інші: невідомо — променеві реакції.

Застосування комбінації при раку молочної залози

Частота гематологічної токсичності 3 та 4 ступеню (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія) збільшується, якщо гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Однак збільшення частоти небажаних явищ не асоціюється із збільшенням частоти інфекцій або геморагічних ускладнень. Втома і фібрильна нейтропенія спостерігаються частіше, якщо гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Втома, що не пов'язана з анемією, зазвичай минає після першого циклу терапії.

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування пацієнт повинен знаходитись під наглядом, що включає відповідний підрахунок формули крові, за необхідності йому слід призначити підтримуючу терапію.

Лікування. Немає жодного відомого антидоту при передозуванні гемцитабіну.

Фармакодинаміка. Гемцитабін демонструє циклоспецифічність, здебільшого приводячи до загибелі клітин під час синтезу ДНК (S-фаза), а також блокуючи ріст клітин в G1/S-фазі циклу. Гемцитабін зазнає внутрішньоклітинного метаболізму під дією нуклеозидкіназ з утворенням дифосфатних (dFdCDP) та трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксичний ефект гемцитабіну зумовлений комбінованою дією дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів, що призводить до пригнічення синтезу ДНК. По-перше, дифосфатний нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК. Пригнічення цього ферменту з боку дифосфатнуклеозиду спричиняє зниження концентрацій дезоксинуклеотидів, у тому числі dCTP. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP при побудові ДНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP (під дією дифосфату) сприяє вбудовуванню гемцитабіну трифосфату в ДНК (самопотенціювання). Після вбудовування нуклеотиду гемцитабіну в ДНК до її зростаючих ниток додається лише один додатковий нуклеотид, що призводить до повного пригнічення подальшого синтезу ДНК. Епсилон ДНК полімерази не здатний видалити нуклеотид гемцитабіну та здійснити репарацію зростаючих ниток ДНК (замасковане закінчення спіралі). У Т-лімфобластоїдних клітинах СЕМ гемцитабін індукує міжнуклеосомну фрагментацію ДНК, що є однією з ознак запрограмованої смерті клітин.

Фармакокінетика.

Розподіл

Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU). Менше 10% внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну.

На частку гемцитабіну (< 10%) та неактивного урацилового метаболіту, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину (dFdU), припадає 99% дози, що ескретувалась. Метаболіт dFdU також виявлено в плазмі крові. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми є дуже незначним.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується в печінці, нирках, крові та інших тканинах за участю цитидиндезамінази.

У процесі внутрішньоклітинного метаболізму утворюються моно-, ди- та трифосфати гемцитабіну (dFdCMP, dFdCDP та dFdCTP), з яких dFdCDP та dFdCTP мають фармакологічну активність. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються в плазмі крові або в сечі.

Виведення

Гемцитабін має лінійну фармакокінетику, яка описується 2-компонентною моделлю. Об'єм розподілу гемцитабіну значною мірою залежить від тривалості інфузії та статі пацієнта. Кліренс залежить від віку та статі. Відмінності в кліренсі або об'ємі розподілення, що залежать від характеристик пацієнтів або тривалості інфузії, призводять до змін у періоді напіввиведення та концентраціях препарату в плазмі крові. В таблиці 4 наведено дані щодо плазменного кліренсу та періоду напіввиведення гемцитабіну після короткотривалої інфузії у пацієнтів, стандартних за віком та статтю.

Таблиця 4

Кліренс та період напіввиведення гемцитабіну для стандартних за віком і статтю пацієнтів

^a Період напіввиведення для пацієнтів, які отримують короткотривалу інфузію (<70 хв).

Період напіввиведення гемцитабіну для короткотривалих інфузій коливається від 42 до 94 хв, для тривалих інфузій — від 254 до 638 хв і залежить від віку та статі, відображуючи значною мірою зростання об'єму розподілення по мірі збільшення тривалості інфузії. Низький кліренс у жінок та осіб літнього віку призводив до зростання концентрацій гемцитабіну при введенні будь-якої дози.

Максимальні концентрації dFdU (неактивного метаболіту) досягалися впродовж 30 хвилин після завершення інфузій, метаболіт ескретувався з сечею без подальшої біотрансформації. Метаболіт не акумулювався у разі введення препарату 1 раз на тиждень, але його виведення залежало від ниркової ескерції, у разі зниження функції нирок могла відбуватись акумуляція препарату.

Активний метаболіт, гемцитабіну трифосфат, можна виявити в одноядерних клітинах периферичної крові. Період напіввиведення термінальної фази гемцитабіну трифосфату з одноядерних клітин коливається від 1,7 до 19,4 годин.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Відтворений розчин гемцитабіну зберігати при температурі 15 — 25 °С не більше 24 годин.

Ліофілізат для розчину для інфузій по 200 мг у флаконах № 1: скляний флакон 10 мл з ліофілізатом для розчину для інфузій, що містить 200 мг гемцитабіну, у картонній коробці.

Ліофілізат для розчину для інфузій по 1000 мг у флаконах № 1: скляний флакон 50 мл з ліофілізатом для розчину для інфузій, що містить 1000 мг гемцитабіну, у картонній коробці.

За рецептом.

Фрезеніус Кабі Онколоджи Лімітед.

Вілледж Кішанпура, Бадді, Техсіл Налагарх, Дістрікт Солан, ІН-174101, Індія.