Оксаліплатин (Oxaliplatinum)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить оксаліплатину 50 мг або 100 мг;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину.

допоміжна речовина: лактоза, моногідрат.

Лікарська форма.

Порошок для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: компактна маса або фрагменти пористої маси білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01Х А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, який належить до нового класу похідних платини, у якому атом платини утворює комплекс із оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N’] оксалато(2- )-O,O’] платини.

Препарат виявляє широкий спектр цитотоксичної дії. Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Він також проявляє активність in vitro і in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом спостерігалася синергічна цитотоксична дія. Дослідження механізму дії оксаліплатину, хоча він ще недостатньо вивчений, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- і внутрішньоланцюгових поперечних зв’язків і пригнічують синтез ДНК, що спричиняє цитотоксичність і протипухлинний ефект.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у ході трьох клінічних досліджень:

− у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-фторурацил/фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

− у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) з участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

− у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи з участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У ході дослідження EFC4584, до якого залучались пацієнти, які проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS–overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Таблиця 1

* NA: не застосовується

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП)/медіана часу до прогресування (ЧДП): Схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Таблиця 2

* NA: не застосовується

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

Таблиця 3

* NA: Не застосовується

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7% порівняно з 14,6% р=0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значущої різниці між двома групами стосовно жодного виміру якості життя.

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, які отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання/Duke»s B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke’s C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої монотерапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675) або комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції пацієнтів

Таблиця 4

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо трирічного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Таблиця 5

* Медіана подальшого спостереження після завершенні лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу трирічного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1% пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівняно з 83,8% пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику летальності на 10% на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значущої різниці (співвідношення ризику = 0,90).

Цифрові значення дорівнювали 92,2% порівняно з 92,4% у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke’s B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4% порівняно з 78,1% у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke’s C) (співвідношення ризику = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) і 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримало 235 дітей (у віці від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, які отримували лікування, не була встановлена. Набір в обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не виявляється в ультрафільтраті плазми вже до кінця двогодинного введення у дозі 130 мг/м², при цьому 15% введеної платини фіксується в крові, а інші 85% швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею. Платина зв’язується з альбуміном плазми і виводиться з сечею протягом перших 48 годин. До п’ятої доби близько 54% всієї дози виявляється в сечі і менше 3% у калі. При нирковій недостатності спостерігалося значне зниження кліренсу оксаліплатину (з 17,55±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год). Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчений.

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0–48 та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення C_mаx, AUC, AUC_0–48, V_ss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t_1/2α, t_1/2β, та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці двогодинної інфузії 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а решта 85% швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки крові. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного і того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці двогодинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54% усієї дози виявляється в сечі та менше 3% — у фекаліях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини у достатній мірі не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім ступенем (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N = 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів, відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90% ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26% при легкому, на 57% при середньому, на 79% при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30% при легкому, на 65% при середньому та на 84% при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою для:

• лікування метастатичного колоректального раку;
• ад’ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до оксаліплатину або до допоміжної речовин в анамнезі;
• період годування груддю;
• мієлосупресія (кількість нейтрофілів 9/л та/або тромбоцитів 9/л) до початку першого курсу лікування;
• периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування;
• виражене порушення функції нирок (кліренс креатиніну

  (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Особливі заходи безпеки.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись запобіжних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Робота з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх запобіжних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин здійснює досвідчений спеціаліст, обізнаний з правилами застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеного місця для здійснення підготовчих операцій. У відведеному для цього місці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал слід забезпечити відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись, вживаючи всіх запобіжних заходів, як із забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні порошку оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro істотної зміни зв’язування оксаліплатину з білками плазми при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію не спостерігалося.

При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.

Оксаліплатин можна вводити тільки до введення 5-фторурацилу.

Фармацевтично не сумісний з 0,9% розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.

Рекомендується застосовувати оксаліплатин з обережністю одночасно з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, викликають пролонгацію інтервалу QT. У випадку поєднання з такими лікарськими засобами необхідно ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендується застосовувати оксаліплатин з обережністю одночасно з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, викликають рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок

За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами, в анамнезі у яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У випадку виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо при застосуванні у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження пацієнта.

Пацієнтам, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення двогодинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину має базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)

Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомий як PRES (синдром оборотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильна діарея та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів 9/л або кількість тромбоцитів 9/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що у разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5*10⁹/л.

Якщо оксаліплатин комбінувати з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4-го ступеня (кількість нейтрофілів 9/л) фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів < 1,0 x 109/л), окремому підвищенні температури тіла > 38,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3–4-го ступеня (кількість тромбоцитів 9/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія).

Легеневі прояви

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Розлади крові

Гемолітично-уремічний синдром (HUS) є небезпечним для життя побічним ефектом (частота невідома). Оксаліплатин слід припинити після перших будь-яких ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (таких як швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівнів білірубіну, креатиніну в сироватці крові, азоту сечовини або ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальною. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT

Продовження інтервалу QT може призвести до підвищеного ризику розвитку шлуночкових аритмій, включаючи Torsade de Pointes, що може бути летальним (див. «Побічні реакції»). Інтервал QT слід ретельно контролювати до і після введення оксаліплатину. Слід проявляти обережність пацієнтам з випаками або схильністю для продовження QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що продовжують QT інтервал, або порушують електролітний баланс (спричиняють гіпокаліємію, гіпокальціємію або гіпомагніємію). У разі продовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід припинити (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

Рабдоміоліз

Рабдоміоліз, включаючи летальні наслідки, відзначався у пацієнтів, які отримували оксаліплатин. У випадку болю у м’язах і припухлості, у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури та затемненою сечею, лікування оксаліплатином слід припинити. У разі підтвердження рабдоміолізу, слід вжити відповідні заходи. У разі одночасного застосуванні з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразка шлунково-кишкового тракту/виразка шлунково-кишкового тракту та перфорація

Лікування оксаліплатином може спричинятити виразку шлунково-кишкового тракту та можливі ускладнення, наприклад, шлунково-кишкові кровотечі та перфорація, які можуть бути летальними. У випадку виразки шлунково-кишкового тракту лікування оксаліплатином слід припинити і вжиті відповідні заходи (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність

Див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність

Були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинятити необоротну безплідність.

Жінкам слід уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок.

При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнтам слід застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам — протягом 4 місяців, чоловікам — протягом 6 місяців.

Фертильність.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність. У зв’язку з потенційним генотоксичним ефектом оксаліплатину слід застосовувати належні контрацептивні заходи під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців (у жінок) або 6 місяців (у чоловіків) після закінчення цього лікування.

Період годування груддю.

Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчали. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Вплив на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину спричиняє підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж саму дозу вводити повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку слід вводити повторно кожні 2 тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводити у вигляді 2–6 -годинної внутрішньовенної інфузії, розведеним у 250–500 мл 5% розчину глюкози (50 мг/мл), для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Пацієнти групи ризику

Пацієнти з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкою та середньої тяжкості нирковою недостатністю рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеною функцією печінки. У фазі I дослідження з участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та існуючими відхиленнями у функції печінки.

У ході клінічних досліджень не проводили спеціальну корекцію доз для хворих із порушенням функції печінки.

Особи літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.

Спосіб застосування

Оксаліплатин застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози (50 мг/мл), для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводити у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузію оксаліплатину слід завжди вводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

При екстравазації введення препарату потрібно негайно припинити.

Перед застосуванням слід розчинити порошок оксаліплатину, а потім розвести. Для розчинення та розведення порошку для приготування розчину для інфузії слід використовувати тільки 5% розчин глюкози (50 мг/мл).

Спеціальні застереження щодо введення

• Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.
• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін’єкції (внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м² у 250–500 мл 5% розчину глюкози (50 мг/мл), застосовувати одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти у 5% розчині глюкози (50 мг/мл) протягом 2–6 годин). Оксаліплатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5% розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.

Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

• Оксаліплатин завжди слід призначати перед фторопіримідинами (наприклад 5-фторурацилом). Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.
• Використовувати лише рекомендовані розчинники (див. нижче).

Для отримання додаткової інформації стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, слід звертатися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Не можна вводити будь-яку кількість відновленого розчину з ознаками випадання осаду, такий розчин слід знищити відповідно до регуляторних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Розчинення препарату

Для розчинення препарату застосовувати тільки воду для ін’єкцій або 5% розчин глюкози (50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З мікробіологічної та хімічної точки зору, приготований розчин порошку в оригінальному флаконі необхідно негайно розвести 5% розчином глюкози (50 мг/мл).

Перед застосуванням провести візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Незастосований розчин підлягає знищенню.

Розведення перед внутрішньовенною інфузією

Набирати необхідну кількість розчину порошку з флакона та розвести 250–500 мл 5% (50 мг/мл) розчину глюкози до отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Діапазон концентрації, для якого підтверджено фізико-хімічну стабільність оксаліплатину, становить від 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводити шляхом внутрішньовенної інфузії.

Підтверджено фізико-хімічну стабільність після розведення 5% розчином глюкози (50 мг/мл) протягом 24 годин при зберіганні при температурі від +2 °С до +8 °С.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно застосувати негайно.

Якщо препарат не введений одразу після приготування, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Якщо розведення проведено з дотриманням правил асептики в контрольованих і стандартизованих умовах, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від +2 °С до +8 °С.

Перед застосуванням проводити візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Незастосований розчин підлягає знищенню.

Ніколи не використовувати розчини, що містять хлориди або розчин хлориду натрію для відновлення та розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузії перевіряли за допомогою стандартних систем для введення з ПВХ.

Інфузія

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або у центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину має передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація

Залишки препарату та всі предмети, що використовували для розчинення, розведення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Передозування.

У випадку передозування можна чекати більш вираженого прояву побічних ефектів.

Варто встановити ретельний контроль за пацієнтом, зокрема гематологічний контроль.

Якщо буде потреба, слід призначати симптоматичну терапію. Антидот до оксаліплатину невідомий.

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені у нижченаведеній таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень з вивчення лікування метастазів та ад’ювантної терапії (до досліджень було залучено 416 та 1108 пацієнтів відповідно у групі, що отримувала оксаліплатин + 5-ФУ/ФК) та в постмаркетинговий період.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за такими критеріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (>1/10000), невідомо (не може бути визначена при наявних даних).  

* Див. докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Див. розділ «Особливості застосування».

⁺ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

^{+ +}Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

⁺⁺⁺ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) або пов’язане із інфекцією (з фебрильною нейтропенією або без неї), або ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.

⁺⁺⁺⁺ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідко (≤ 1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко (≤ 1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Гематологічні розлади. Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Рідко (>1/10000, дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), включаючи летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

• гемолітичний уремічний синдром;
• аутоімунна панцитопенія;
• панцитопенія;
• вторинна лейкемія.

Інфекції та інвазії. Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: 

Септичний шок, включаючи летальні випадки.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. 

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Рабдоміоліз, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Лейкоцитокластичний васкуліт.

Гастроінтестинальні розлади. Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжка діарея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Ішемія кишківника, включаючи смертельні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Шлунково-кишкові виразки та перфорація, які можуть бути фатальними (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, часто спричиненими холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості прояву симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10%, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) — приблизно 20%.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через 6 місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5%).

Повідомляли про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми проявляються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпестезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1% до 2%, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); ларингоспазмом, або бронхоспазмом (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.

Хоча у таких випадках призначали антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів цього синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискання глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, біль в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: конвульсії, ларингоспазм.

Кардіологічні розлади.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

QT пролонгація, яка може призвести до шлуночкових аритмій, включаючи Torsade de Pointes, що може бути фатальним (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-FU абл бевацизумабом.

З боку дихальної системи, грудної клітки та медіастинальні розлади.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

• Ларингоспазм
• Пневмонія та бронхопневмонія, включаючи летальні наслідки.

З боку імунної системи.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ^оС в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Ніколи не змішувати в одному флаконі або системі для інфузій розведений препарат з іншими лікарськими засобами, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

• Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та Na).
• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії або системі для внутрішньовенного вливання (див. нижче).
• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Упаковка.

По 50 мг або 100 мг у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віа Пастер, 10 — 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Оксаліплатин Амакса

Oxaliplatin Amaxa

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Інші антинеопластичні засоби, сполуки платини.

Код ATХ L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин Амакса — антинеопластичний лікарський засіб, що належить до нового класу сполук на основі платини, які містять комплекс атому платини з 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) і оксалатну групу.

Оксаліплатин Амакса являє собою єдиний енантіомер (SP-4–2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-діамін-kN, kN¢] [оксалато(2-)-kО, kО²] платини.

Оксаліплатин Амакса проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різноманітних моделях пухлинних систем, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин Амакса також демонструє in vitro та in vivo активність на різноманітних моделях резистентних до цисплатину пухлин.

Спостерігається як in vitro, так і in vivo синергічна цитотоксична дія у комбінації з 5-фторурацилом.

Дослідження механізму дії оксаліплатину, хоча і не до кінця ще поясненого, демонструють, що водні похідні, які утворюються внаслідок біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК з утворенням як між-, так і внутрішньоланцюгових перехресних зв’язків, що призводить до порушення синтезу ДНК і зумовлює цитотоксичну та протипухлинну дію.

У пацієнтів з метастазуючим колоректальним раком повідомлялось про ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у поєднанні з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) у трьох клінічних дослідженнях:

• у дослідженні EFC2962 першої лінії лікування ІІІ фази з двома групами порівняння 420 пацієнтів були довільно розподілені або для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), або для комбінованого лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=210);
• у порівняльному дослідженні EFC4584 ІІІ фази за участю трьох груп пацієнтів, які одержували лікування раніше, пацієнти у кількості 821 особи з резистентністю до комбінованого лікування іринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК були довільно розподілені для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), монотерапії оксаліплатином (N=275) або лікування комбінацією оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271);
• неконтрольоване дослідження EFC2964 ІІ фази включало пацієнтів з резистентністю до лікування тільки 5-ФУ/ФК, які в рамках дослідження одержували комбіноване лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження EFC2962 за участю хворих, які отримували терапію першої лінії та EFC4584 за участю пацієнтів, які одержували лікування раніше, продемонстрували значно вищий рівень відповіді і триваліше виживання без прогресування захворювання (ВБП)/час до прогресування захворювання (ЧДП) порівняно з пацієнтами, які одержували тільки 5-ФУ/ФК. У дослідженні EFC4584, що проводилось за участю пацієнтів, які раніше проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця медіани загальної виживаності (ЗВ) між групами лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК порівняно з групою лікування тільки 5-ФУ/ФК не досягла статистично значущого рівня.

Таблиця 1

Рівень клінічної ефективності схеми FOLFOX4 порівняно з схемою LV5FU2

NA* — не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) / медіана часу до прогресування (ЧДП): cхема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

NA* — не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

NA* — не застосовується.

Серед пацієнтів, які одержували лікування раніше (EFC4584) і мали симптоми на початку лікування, більша частина після лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК відчули значне покращення симптомів, пов’язаних з захворюванням, порівняно з пацієнтами, які одержували лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7% проти 14,6%, р=0,0033).

Серед пацієнтів, які не одержували лікування раніше (EFC2962), не було виявлено статистично значущої різниці між двома групами лікування для будь-якого із 5 показників якості життя. Однак показники якості життя при вимірюванні показників загального стану здоров’я і болю були загалом кращі у контрольній групі та гірші за показниками нудоти і блювання у групі лікування оксаліплатином. У порівняльному дослідженні (EFC3313) ІІІ фази MOSAIC 2246 пацієнтів (899 в стадії ІІ/В2 за Дьюком та 1347 в стадії ІІІ/С за Дьюком), яким проводили ад’ювантну терапію, були довільно розподілені після повної резекції первинної пухлини раку товстого кишечнику або для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675), або для комбінованого лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без ознак захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї групи пацієнтів

* Медіана подальшого спостереження становила 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігались впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значущу перевагу з точки зору трирічної виживаності без ознак захворювання для групи лікування комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з лікуванням тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річна виживаність без ознак захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

* Медіана подальшого спостереження становила 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігались впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальна виживаність (аналіз наміру лікування).

На час проведення аналізу 3-річного виживання без ознак захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1% пацієнтів залишилися живими у групі лікування FOLFOX4 проти 83,8% у групі лікування LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10% на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90). Кількісні показники становили 92,2% проти 92,4% у підгрупі із захворюванням ІІ стадії (B2 за Дьюком) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4% проти 78,1% у підгрупі із захворюванням ІІІ стадії (С за Дьюком) (співвідношення ризику = 0,87) для FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалась для педіатричної групи в 2 дослідженнях І фази (69 пацієнтів) і 2 дослідженнях ІІ фази (166 пацієнтів). В цілому лікування отримували 235 педіатричних пацієнтів (віком від 7 місяців до 22 років) з твердими пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином в педіатричних групах лікування встановлена не була. Набір в обох дослідженнях ІІ фази було зупинено через відсутність відповіді пухлини.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних сполук не вивчалася. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, представленої сумішшю всіх вільних, активних та неактивних молекул платини, після двогодинної інфузії оксаліплатину у дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні (від 1 до 5 циклів) та оксаліплатину у дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні (від 1 до 3 циклів) представлена в таблиці 6.

Таблиця 6

Фармакокінетичні параметри платини, визначені в ультрафільтраті плазми після багаторазового введення оксаліплатину у дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або у дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0–48 та C_max були визначені під час 3 циклу (85 мг/м²) або 5 циклу (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу (СL) були визначені під час 1 циклу.

Значення C_max, AUC, AUC_0–48, V_ss та кліренсу були визначені методом некомпартментного аналізу.

Значення t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ були визначені методом компартментного аналізу (об’єднані цикли 1 — 3).

Наприкінці двогодинної інфузії 15% застосованої платини присутні у системному кровообігу, решта 85% швидко розподіляються у тканинах або виводяться з сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до періодів напіввиведення у цих середовищах, близьких до природного обігу еритроцитів та альбуміну сироватки. Після застосування 85 мг/м² кожні 2 тижні або 130 мг/м² кожні 3 тижні накопичення в ультрафільтраті плазми не спостерігалось і фаза плато досягалась у даному середовищі в 1 циклі. Внутрішньосуб’єктна та міжсуб’єктна варіабельність в цілому є низькою.

Вважається, що біотрансформація in vitro є результатом неферментного розпаду, і не існує доказів опосередкованого цитохромом P450 метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця.

Оксаліплатин в організмі пацієнтів піддається екстенсивній біотрансформації, наприкінці двогодинної інфузії лікарський засіб у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми знайдено не було. У системному кровообігу було ідентифіковано декілька продуктів цитотоксичної біотрансформації, зокрема монохлор-, дихлор- і діаквапохідних DACH-платини, разом з цілим рядом неактивних кон’югатів.

Платина переважно виводиться з сечею, кліренс відбувається в основному впродовж перших 48 годин після застосування. На 5-й день приблизно 54% загальної дози виводиться з сечею і <3% з калом.

У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс значуще зменшувався з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини не оцінювався достатньою мірою.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів з різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин Амакса застосовувався в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr>80 мл/хв, N=12) і пацієнтам з легким (CLcr= від 50 до 80 мл/хв, N=13) та середнім ступенем (CLcr= від 30 до 49 мл/хв, N=11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr<30 мл/хв, N=5). Медіана застосування препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, і фармакокінетичні дані під час 1 циклу були отримані для 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалось збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у (малій) групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90% ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив відповідно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss відповідно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26% при легкому, на 57% при середньому, на 79% при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП був меншим у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30% при легкому, на 65% при середньому та на 84% при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Спостерігалось збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Оксаліплатин Амакса застосовується в комбінації із 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК):

• для ад’ювантної терапії III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) раку товстої кишки після повного видалення первинної пухлини;
• для лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

Оксаліплатин протипоказаний для пацієнтів:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до будь-якої з допоміжних речовин;
• у період годування груддю;
• при мієлосупресії перед початком першого курсу лікування, за показниками вихідного рівня нейтрофілів < 2x10⁹/л та/або рівня тромбоцитів < 100x10⁹/л;
• при периферичній сенсорній нейропатії з функціональним погіршенням перед початком першого курсу лікування;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Особливі заходи безпеки.

Застосування оксаліплатину обмежується медичними установами, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії, і виконується лише під наглядом компетентного онколога.

Ниркова недостатність.

Пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності слід ретельно спостерігати щодо побічних реакцій і дози слід коригувати відповідно до токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Реакції гіперчутливості.

За пацієнтами з алергічними проявами в анамнезі при застосуванні інших препаратів, що містять платину, слід забезпечити спеціальне спостереження. У разі анафілактичних проявів слід негайно зупинити інфузію і розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину таким пацієнтам є протипоказаним. Для усіх сполук платини повідомлялось про перехресні, іноді летальні реакції.

У разі екстравазації оксаліплатину слід негайно зупинити інфузію і розпочати звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми.

Слід ретельно контролювати неврологічну токсичність оксаліплатину, особливо якщо препарат застосовують разом з іншими лікарськими засобами, які характеризуються неврологічною токсичністю. Перед кожним застосуванням і періодично після застосування виконують неврологічне обстеження.

Для пацієнтів, у яких в ході інфузії або протягом кількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступну інфузію оксаліплатину необхідно здійснювати не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія.

Якщо проявляються неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), рекомендується нижчезазначене коригування дозування оксаліплатину відповідно до тривалості і серйозності симптомів:

• якщо симптоми тривають довше ніж сім днів і є небезпечними, наступну дозу оксаліплатину зменшують з 85 до 65 мг/м² (антиметастатична терапія) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);
• якщо до наступного циклу зберігається парестезія без функціонального порушення, наступну дозу оксаліплатину зменшують з 85 до 65 мг/м² (антиметастатична терапія) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);
• якщо до наступного циклу зберігається парестезія із функціональним порушенням, застосування оксаліплатину припиняють;
• якщо після припинення терапії оксаліплатином стан покращується, можна розглянути питання про поновлення терапії.

Пацієнтів слід повідомити про можливість постійних симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення лікування. Обмежені помірні парестезії або парестезії, які здатні впливати на функціональну діяльність, можуть зберігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантного лікування.

Оборотний лейкоенцефалопатичний синдром (RPLS).

У пацієнтів, які отримували оксаліплатин у комбінованій хіміотерапії, повідомлялось про випадки оборотного лейкоенцефалопатичного синдрому (RPLS, також відомого як PRES — синдром оборотної задньої енцефалопатії). RPLS — рідкісний, оборотний, швидко еволюціонуючий неврологічний стан, який може включати судоми, артеріальну гіпертензію, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові і неврологічні розлади (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS ґрунтується на підтвердженні методами візуалізації мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансна томографія).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація і гематологічні зміни.

Шлунково-кишкова токсичність, що проявляється у вигляді нудоти і блювання, потребує профілактичної та/або терапевтичної протиблювотної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гострою діареєю/блюванням можуть бути викликані дегідратація, паралітичний ілеус, кишкова непрохідність, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність, особливо при поєднанні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, у тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або тромбоцитів <50x10⁹/л) слід відкласти застосування наступного курсу терапії, поки гематологічні показники не повернуться до допустимих рівнів. Перед початком терапії і перед кожним наступним курсом слід виконувати повний аналіз крові із лейкограмою. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, у тому числі з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтам слід належним чином повідомити про ризик розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту і нейтропенії після застосування оксаліплатину і 5-фторурацилу, щоб вони могли терміново зв’язатися з лікарем для відповідного лікування.

Якщо виникає мукозит/стоматит з або без нейтропенії, наступне лікування відкладається до одужання від мукозиту/стоматиту до 1 ступеня тяжкості або менше та/або поки кількість нейтрофілів не становитиме ≥1,5×10⁹/л.

Для оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом (із фоліновою кислотою або без неї) потрібне коригування дози залежно від токсичності, пов’язаної із 5-фторурацилом.

У разі діареї 4 ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступенів (нейтрофіли <1,0x10⁹/л, фебрильної нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів <1,0 x 10⁹/л), окремого підвищення температури тіла >38,3 °C або стійкого підвищення температури тіла >38 °C протягом більш ніж 1 години) або тромбоцитопенії 3–4 ступеня (тромбоцити <50x10⁹/л) дозу оксаліплатину зменшують з 85 до 65 мг/м² (антиметастатична терапія) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія), додатково до необхідного зменшення дози 5-фторурацилу.

Легеневі розлади.

У разі непояснених респіраторних симптомів, таких як сухий кашель, задишка, тріскучі хрипи або рентгенологічні легеневі інфільтрати, застосування оксаліплатину припиняють, поки подальші обстеження не виключать інтерстиціальну хворобу легенів або фіброз легенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку крові.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією з не визначеною частотою. Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії, підвищення рівнів білірубіну, креатиніну, сечовини крові або лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребувати проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальними наслідками. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT.

Подовження інтервалу QT може обумовлювати підвищений ризик виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (Torsade de Pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після застосування оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія. У випадку подовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід відмінити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Рабдоміоліз.

У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, у тому числі з летальними наслідками. У випадку виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі лікування оксаліплатином необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміоліз слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосуванні з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту/Кровоточиві виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту.

Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту слід відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові розлади.

У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність.

Для застосування вагітним жінкам див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Репродуктивна функція.

У доклінічних дослідженнях оксаліплатину спостерігались генотоксичні наслідки. Тому пацієнтам чоловічої статі, які лікуються оксаліплатином, рекомендується використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після лікування та звернутися за консультацією щодо консервації сперми до лікування, тому що оксаліплатин може мати необоротну протизаплідну дію.

Жінкам під час лікування оксаліплатином слід користуватися ефективними методами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У пацієнтів, які отримали разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо перед застосуванням 5-фторурацилу, не спостерігалось зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалось жодного суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми, при взаємодії із такими лікарськими засобами: еритроміцин, ефіри саліцилової кислоти, гранісетрон, паклітаксел і вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дотепер немає доступної інформації про безпеку застосування оксаліплатину вагітним жінкам. В експериментальних дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Отже, Оксаліплатин Амакса не рекомендується вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не застосовують протизаплідні засоби.

Застосування оксаліплатину можна розглядати тільки після належної оцінки ризику для плода та за згодою пацієнта.

Під час лікування і впродовж 4 місяців після припинення терапії для жінок і 6 місяців для чоловіків слід вживати належних протизаплідних заходів.

Годування груддю

Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час терапії оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Репродуктивна функція

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність. Через потенційний генотоксичний ефект оксаліплатину слід застосовувати належні протизаплідні заходи під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців (у жінок) або 6 місяців (у чоловіків) після закінчення цього лікування.

Здатність впливати на керування автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак лікування оксаліплатином, яке призводить до підвищення ризику запаморочення, нудоти і блювання, а також інших неврологічних симптомів, які впливають на ходу і рівновагу, може призводити до незначного або помірного впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.

Зорові аномалії, зокрема тимчасова втрата зору (оборотна після припинення терапії), можуть впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами. Тому пацієнтів слід попередити про потенційний вплив цих явищ на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину для ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² поверхні тіла (ПТ) внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 циклів терапії (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² поверхні тіла (ПТ) внутрішньовенно кожні 2 тижні до припинення прогресування хвороби або розвитку ознак непереносимої токсичності.

Дозування підлягає корегуванню з урахуванням індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторпіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу (5-ФУ).

Оксаліплатин Амакса вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 2–6 годин розведеним у 250–500 мл 5% розчину глюкози для забезпечення концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації в клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м². Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу. Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі групи пацієнтів.

З порушеною функцією нирок

Оксаліплатин Амакса забороняється застосовувати хворим з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Особливі заходи безпеки» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

З печінковою недостатністю

При дослідженні І фази за участю пацієнтів з печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із розвитком хвороби і погіршеними функціональними печінковими показниками на вихідному рівні.

Під час клінічних випробувань не проводилось окремого коригування дози для пацієнтів з патологічними функціональними печінковими показниками.

Пацієнти літнього віку

При застосуванні оксаліплатину як монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом у пацієнтів віком понад 65 років зростання частоти тяжкої токсичності не спостерігалось. Отже, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти

Не існує відповідного показання для застосування оксаліплатину дітьми. Ефективності монотерапії оксаліплатином для педіатричних груп з твердими пухлинами встановлено не було (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування.

Оксаліплатин Амакса застосовується у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Застосування оксаліплатину не вимагає гіпергідратації.

Інфузію оксаліплатину, розведеного в 250–500 мл 5% розчину глюкози для забезпечення концентрації не менше 0,2 мг/мл, виконують через центральний венозний катетер або периферичну вену протягом 2–6 годин. Інфузія оксаліплатину завжди має передувати застосуванню 5-фторурацилу.

У разі екстравазації застосування негайно припиняється.

Інструкція із застосування.

Оксаліплатин Амакса перед застосуванням слід розводити. Для розведення концентрату для розчину для інфузій використовується тільки 5% розчин глюкози.

Як і у разі застосування інших потенційно токсичних сполук, слід виявляти обережність при поводженні з розчинами оксаліплатину та їх підготовці.

Інструкції щодо застосування та утилізації.

При роботі з даним цитотоксичним засобом медичний персонал повинен вживати усіх застережних заходів для забезпечення захисту персоналу та середовища.

Підготовку розчинів для ін’єкцій цитотоксичних засобів виконує навчений спеціалізований персонал в умовах, які гарантують цілісність лікарського засобу, захист середовища і, особливо, захист персоналу, який працює з лікарським засобом, відповідно до внутрішніх процедур лікарні. Вимагається наявність зони підготовки препарату, виділеної з даною метою. У відведеній для цього зоні забороняється палити, пити, вживати їжу та напої. Персонал має бути забезпечений відповідними засобами для роботи, зокрема халатами з довгими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями робочої зони, контейнерами і мішками для збору відходів. Слід з обережністю працювати з екскрементами і блювотними масами хворих. Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними засобами. Будь-який пошкоджений контейнер слід обробляти з такими ж заходами безпеки, як і заражені. Заражені відходи спалюють у відповідно промаркованих твердих контейнерах, див. нижче розділ «Утилізація».

При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Особливі застереження щодо застосування.

• НЕ використовуйте ін’єкційне обладнання, що містить алюміній.
• НЕ застосовуйте лікарський засіб у нерозведеному вигляді.
• Як розчинник використовують тільки 5% розчин глюкози для інфузій. НЕ розводьте розчинами з хлоридом натрію або хлоридовмісними розчинами.
• НЕ змішуйте з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку і не застосовуйте одночасно в одній інфузійній системі.
• НЕ змішуйте з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема, з 5-фторурацилом, препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу інших лікарських засобів. Лужні лікарські засоби або розчини несприятливо впливають на стабільність оксаліплатину.

Інструкція для застосування з фоліновою кислотою (у вигляді фолінату кальцію або динатрію фолінату).

Внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м² у 250–500 мл 5% розчину глюкози застосовують одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти в 5% розчині глюкози впродовж 2–6 годин, використовуючи Y-подібну інфузійну систему з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії. Ці два засоби не можна змішувати в одному інфузійному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину і має розводитися тільки ізотонічним 5% розчином глюкози, в жодному разі не слід використовувати лужні розчини, хлорид натрію, або хлоридовмісні розчини.

Інструкція для застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин Амакса слід завжди застосовувати перед фторпіримідинами, тобто 5-фторурацилом.

Після введення оксаліплатину необхідно промити інфузійну систему і лише після цього вводити 5-фторурацил.

Додаткову інформацію про лікарські засоби, які комбінуються з оксаліплатином, див. у відповідній короткій характеристиці властивостей лікарського засобу від виробника.

Концентрат для розчину для інфузій.

Перед використанням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового використання. Невикористаний концентрат слід утилізувати.

Розведення перед інфузією.

Відбирають необхідну кількість концентрату з флакона (флаконів) і розводять у 250–500 мл 5% розчині глюкози, щоб забезпечити концентрацію оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії.

Після розведення в 5% розчині глюкози хімічна і фізична стабільність зберігається впродовж 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С і впродовж 6 годин при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, даний інфузійний препарат слід використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання. Якщо розведення не відбувалось у контрольованих та провалідованих асептичних умовах, звичайно термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С.

Перед використанням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний розчин для інфузії підлягає утилізації.

НІКОЛИ не використовуйте для розведення хлорид натрію або хлоридовмісні розчини.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ системами застосування.

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин Амакса, розведений у 250–500 мл 5% розчині глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, відповідно до діючих нормативних актів.

Діти.

Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

Передозування.

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можливе загострення побічних реакцій. Необхідно розпочати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням.

Побічні реакції.

Найпоширенішими несприятливими реакціями при застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання і мукозит), гематологічні порушення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні побічні ефекти (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом вказані побічні реакції виникали частіше і були тяжчими при застосуванні комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК порівняно з застосуванням тільки 5-ФУ/ФК.

Частота побічних реакцій, наведена у таблиці 7, одержана у ході клінічних досліджень антиметастатичної та ад’ювантної терапії (що включали 416 і 1108 пацієнтів відповідно у групах лікування оксаліплатином + 5-ФУ/ФК) і з досвіду постмаркетингового застосування.

За частотою побічні реакції розподілені у таблиці таким чином:

дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 7

* Див. докладну інформацію, наведену нижче у цьому ж розділі.

** Див. розділ «Особливі заходи безпеки».

+ Часто спостерігається нейтропенічний сепсис, у тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Часті анафілактичні або анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію із відчуттям болю у грудній клітці та анафілактичний шок. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії оксаліплатину.

+++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без неї), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенем тяжкості

Рідко (≥1/10000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, панцитопенія, вторинний лейкоз, кровотечі, викликані подовженням протромбінового часу та підвищенням міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, які отримують антикоагулянти, гіпонатріємія, вагінальні кровотечі.

Інфекції та інвазії.

Таблиця 9

Частота побічних реакцій у пацієнтів (%)

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: септичний шок, у тому числі з летальним наслідком, гінгівіт.

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 10

Частота побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенем тяжкості

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Порушення з боку нервової системи.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона виявляється у периферичній сенсорній нейропатії, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто провокуються холодом. Ці симптоми розвиваються у 95% пацієнтів, які отримують лікування. Тривалість таких симптомів, що зазвичай регресують між курсами лікування, зростає з кількістю циклів лікування.

Виникнення болю та/або функціонального розладу є підставою для корекції дози або навіть для припинення лікування, залежно від тривалості симптомів (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Даний функціональний розлад включає труднощі у виконанні точних рухів і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (10 курсів) становить приблизно 10%, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (12 курсів) — приблизно 20%.

У більшості випадків неврологічні ознаки та симптоми зменшуються або повністю зникають з припиненням лікування. При ад’ювантній терапії раку товстої кишки через 6 місяців після припинення лікування у 87% пацієнтів симптоми були відсутні або проявлялись в легкій формі. Через 3 і більше років спостереження після припинення ад’ювантного лікування у приблизно 3% пацієнтів відзначалась персистентна локалізована парестезія помірної інтенсивності (2,3%), або парестезія, яка могла заважати функціональній діяльності (0,5%).

Повідомлялось про гострі нейросенсорні порушення. Вони розпочинаються у межах кількох годин після введення препарату і часто провокуються холодом. Такі прояви зазвичай представлені тимчасовою парестезією, дизестезією і гіпестезією. Гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії виникає у 1–2% пацієнтів і характеризується суб’єктивними відчуттями дисфагії або задишкою/відчуттям ядухи без будь-яких об’єктивних ознак дихальної недостатності (відсутність ціанозу або гіпоксії), або ларингоспазмом чи бронхоспазмом (відсутність стридору або свистячого дихання). В таких випадках незалежно від застосування антигістамінних засобів та бронходилятаторів дані симптоми швидко зникали навіть при відсутності лікування. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту вказаного синдрому (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Іноді спостерігаються інші симптоми: спазм щелепи, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації, розлади ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування, пригніченість, дискомфорт та біль глотки або грудної клітки. Крім того, вищевказані явища можуть супроводжуватися дисфункціями краніальних нервів або вони можуть виникати у вигляді окремого явища, такого як птоз повік, диплопія, афонія, дисфонія, хриплість, яку іноді описують як параліч голосових зв’язок, аномальне відчуття язика або дизартрія, яку іноді описують як афазію, невралгія трійчастого нерва, біль в обличчі або в очах, зниження гостроти зору, порушення зорового поля.

Повідомлялось про інші неврологічні симптоми у ході лікування оксаліплатином, такі як дизартрія, втрата глибокого сухожильного рефлексу і симптом Лермітта. Є повідомлення про поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ішемічні або геморагічні цереброваскулярні розлади, падіння, параліч черепно-мозкових нервів, периферичний набряк, сонливість.

Розлади з боку серця.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (Torsade de Рointes), іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда або коронарний артеріоспазм і стенокардію у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ та бевацизумабом.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: ларингоспазм, пневмонія та бронхопневмонія, у числі з летальним наслідком, кровокхаркання.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Таблиця 11

Захворюваність у пацієнтів (%), за ступенем тяжкості

Показані профілактика та/або лікування потужними протиблювотними засобами.

Дегідратація, паралітичний ілеус, кишкова обструкція, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ураження нирок можуть бути спричинені тяжкою діареєю/блюванням, особливо при комбінуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом (5-ФУ) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: ішемія кишечника, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливі заходи безпеки»), езофагіт, метеоризм, сухість у роті, мелена, проктит.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (<1/10000)

Були зареєстровані синусоїдальний синдром печінкової обструкції, також відомий як венооклюзійна хвороба печінки, або патологічні прояви, пов’язані з таким розладом печінки, у тому числі пеліоз печінки, вузлувата регенеративна гіперплазія, перисинусоїдальний фіброз, асцит, геморой. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи.

Дуже рідко ( <1/10000)

Гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит та гостра ниркова недостатність, нетримання сечі.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див розділ «Особливі заходи безпеки»), міалгія, збільшення живота.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, сухість шкіри, свербіж.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє постійно контролювати співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Термін придатності.

Запечатаний флакон зберігається 4 роки.

Після розведення у 5% розчині глюкози хімічна і фізична стабільність була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С і протягом 6 годин при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, інфузійний препарат слід використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання. Якщо розведення не відбувалось у контрольованих та провалідованих асептичних умовах, звичайно термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Несумісність.

Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Упаковка.

По 10 мл, 20 мл або 40 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Німеччина / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявник.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.