Оксаліплатин (Oxaliplatinum)

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Інші антинеопластичні засоби, сполуки платини.

Код ATХ L01X A03.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин Амакса — антинеопластичний лікарський засіб, що належить до нового класу сполук на основі платини, які містять комплекс атому платини з 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) і оксалатну групу.

Оксаліплатин Амакса являє собою єдиний енантіомер (SP-4–2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-діамін-kN, kN¢] [оксалато(2-)-kО, kО²] платини.

Оксаліплатин Амакса проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різноманітних моделях пухлинних систем, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин Амакса також демонструє in vitro та in vivo активність на різноманітних моделях резистентних до цисплатину пухлин.

Спостерігається як in vitro, так і in vivo синергічна цитотоксична дія у комбінації з 5-фторурацилом.

Дослідження механізму дії оксаліплатину, хоча і не до кінця ще поясненого, демонструють, що водні похідні, які утворюються внаслідок біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК з утворенням як між-, так і внутрішньоланцюгових перехресних зв’язків, що призводить до порушення синтезу ДНК і зумовлює цитотоксичну та протипухлинну дію.

У пацієнтів з метастазуючим колоректальним раком повідомлялось про ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у поєднанні з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) у трьох клінічних дослідженнях:

• у дослідженні EFC2962 першої лінії лікування ІІІ фази з двома групами порівняння 420 пацієнтів були довільно розподілені або для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), або для комбінованого лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=210);
• у порівняльному дослідженні EFC4584 ІІІ фази за участю трьох груп пацієнтів, які одержували лікування раніше, пацієнти у кількості 821 особи з резистентністю до комбінованого лікування іринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК були довільно розподілені для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), монотерапії оксаліплатином (N=275) або лікування комбінацією оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271);
• неконтрольоване дослідження EFC2964 ІІ фази включало пацієнтів з резистентністю до лікування тільки 5-ФУ/ФК, які в рамках дослідження одержували комбіноване лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження EFC2962 за участю хворих, які отримували терапію першої лінії та EFC4584 за участю пацієнтів, які одержували лікування раніше, продемонстрували значно вищий рівень відповіді і триваліше виживання без прогресування захворювання (ВБП)/час до прогресування захворювання (ЧДП) порівняно з пацієнтами, які одержували тільки 5-ФУ/ФК. У дослідженні EFC4584, що проводилось за участю пацієнтів, які раніше проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця медіани загальної виживаності (ЗВ) між групами лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК порівняно з групою лікування тільки 5-ФУ/ФК не досягла статистично значущого рівня.

Таблиця 1

Рівень клінічної ефективності схеми FOLFOX4 порівняно з схемою LV5FU2

NA* — не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) / медіана часу до прогресування (ЧДП): cхема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

NA* — не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

NA* — не застосовується.

Серед пацієнтів, які одержували лікування раніше (EFC4584) і мали симптоми на початку лікування, більша частина після лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК відчули значне покращення симптомів, пов’язаних з захворюванням, порівняно з пацієнтами, які одержували лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7% проти 14,6%, р=0,0033).

Серед пацієнтів, які не одержували лікування раніше (EFC2962), не було виявлено статистично значущої різниці між двома групами лікування для будь-якого із 5 показників якості життя. Однак показники якості життя при вимірюванні показників загального стану здоров’я і болю були загалом кращі у контрольній групі та гірші за показниками нудоти і блювання у групі лікування оксаліплатином. У порівняльному дослідженні (EFC3313) ІІІ фази MOSAIC 2246 пацієнтів (899 в стадії ІІ/В2 за Дьюком та 1347 в стадії ІІІ/С за Дьюком), яким проводили ад’ювантну терапію, були довільно розподілені після повної резекції первинної пухлини раку товстого кишечнику або для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675), або для комбінованого лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без ознак захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї групи пацієнтів

* Медіана подальшого спостереження становила 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігались впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значущу перевагу з точки зору трирічної виживаності без ознак захворювання для групи лікування комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з лікуванням тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річна виживаність без ознак захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

* Медіана подальшого спостереження становила 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігались впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальна виживаність (аналіз наміру лікування).

На час проведення аналізу 3-річного виживання без ознак захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1% пацієнтів залишилися живими у групі лікування FOLFOX4 проти 83,8% у групі лікування LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10% на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90). Кількісні показники становили 92,2% проти 92,4% у підгрупі із захворюванням ІІ стадії (B2 за Дьюком) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4% проти 78,1% у підгрупі із захворюванням ІІІ стадії (С за Дьюком) (співвідношення ризику = 0,87) для FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалась для педіатричної групи в 2 дослідженнях І фази (69 пацієнтів) і 2 дослідженнях ІІ фази (166 пацієнтів). В цілому лікування отримували 235 педіатричних пацієнтів (віком від 7 місяців до 22 років) з твердими пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином в педіатричних групах лікування встановлена не була. Набір в обох дослідженнях ІІ фази було зупинено через відсутність відповіді пухлини.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних сполук не вивчалася. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, представленої сумішшю всіх вільних, активних та неактивних молекул платини, після двогодинної інфузії оксаліплатину у дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні (від 1 до 5 циклів) та оксаліплатину у дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні (від 1 до 3 циклів) представлена в таблиці 6.

Таблиця 6

Фармакокінетичні параметри платини, визначені в ультрафільтраті плазми після багаторазового введення оксаліплатину у дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або у дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0–48 та C_max були визначені під час 3 циклу (85 мг/м²) або 5 циклу (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу (СL) були визначені під час 1 циклу.

Значення C_max, AUC, AUC_0–48, V_ss та кліренсу були визначені методом некомпартментного аналізу.

Значення t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ були визначені методом компартментного аналізу (об’єднані цикли 1 — 3).

Наприкінці двогодинної інфузії 15% застосованої платини присутні у системному кровообігу, решта 85% швидко розподіляються у тканинах або виводяться з сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до періодів напіввиведення у цих середовищах, близьких до природного обігу еритроцитів та альбуміну сироватки. Після застосування 85 мг/м² кожні 2 тижні або 130 мг/м² кожні 3 тижні накопичення в ультрафільтраті плазми не спостерігалось і фаза плато досягалась у даному середовищі в 1 циклі. Внутрішньосуб’єктна та міжсуб’єктна варіабельність в цілому є низькою.

Вважається, що біотрансформація in vitro є результатом неферментного розпаду, і не існує доказів опосередкованого цитохромом P450 метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця.

Оксаліплатин в організмі пацієнтів піддається екстенсивній біотрансформації, наприкінці двогодинної інфузії лікарський засіб у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми знайдено не було. У системному кровообігу було ідентифіковано декілька продуктів цитотоксичної біотрансформації, зокрема монохлор-, дихлор- і діаквапохідних DACH-платини, разом з цілим рядом неактивних кон’югатів.

Платина переважно виводиться з сечею, кліренс відбувається в основному впродовж перших 48 годин після застосування. На 5-й день приблизно 54% загальної дози виводиться з сечею і <3% з калом.

У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс значуще зменшувався з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини не оцінювався достатньою мірою.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів з різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин Амакса застосовувався в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr>80 мл/хв, N=12) і пацієнтам з легким (CLcr= від 50 до 80 мл/хв, N=13) та середнім ступенем (CLcr= від 30 до 49 мл/хв, N=11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr<30 мл/хв, N=5). Медіана застосування препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, і фармакокінетичні дані під час 1 циклу були отримані для 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалось збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у (малій) групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90% ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив відповідно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss відповідно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26% при легкому, на 57% при середньому, на 79% при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП був меншим у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30% при легкому, на 65% при середньому та на 84% при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Спостерігалось збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин Амакса застосовується в комбінації із 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК):

• для ад’ювантної терапії III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) раку товстої кишки після повного видалення первинної пухлини;
• для лікування метастатичного колоректального раку.

Оксаліплатин протипоказаний для пацієнтів:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до будь-якої з допоміжних речовин;
• у період годування груддю;
• при мієлосупресії перед початком першого курсу лікування, за показниками вихідного рівня нейтрофілів < 2x10⁹/л та/або рівня тромбоцитів < 100x10⁹/л;
• при периферичній сенсорній нейропатії з функціональним погіршенням перед початком першого курсу лікування;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

У пацієнтів, які отримали разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо перед застосуванням 5-фторурацилу, не спостерігалось зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалось жодного суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми, при взаємодії із такими лікарськими засобами: еритроміцин, ефіри саліцилової кислоти, гранісетрон, паклітаксел і вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Вагітність

Дотепер немає доступної інформації про безпеку застосування оксаліплатину вагітним жінкам. В експериментальних дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Отже, Оксаліплатин Амакса не рекомендується вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не застосовують протизаплідні засоби.

Застосування оксаліплатину можна розглядати тільки після належної оцінки ризику для плода та за згодою пацієнта.

Під час лікування і впродовж 4 місяців після припинення терапії для жінок і 6 місяців для чоловіків слід вживати належних протизаплідних заходів.

Годування груддю

Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час терапії оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Репродуктивна функція

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність. Через потенційний генотоксичний ефект оксаліплатину слід застосовувати належні протизаплідні заходи під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців (у жінок) або 6 місяців (у чоловіків) після закінчення цього лікування.

Дозування.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину для ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² поверхні тіла (ПТ) внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 циклів терапії (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² поверхні тіла (ПТ) внутрішньовенно кожні 2 тижні до припинення прогресування хвороби або розвитку ознак непереносимої токсичності.

Дозування підлягає корегуванню з урахуванням індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторпіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу (5-ФУ).

Оксаліплатин Амакса вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 2–6 годин розведеним у 250–500 мл 5% розчину глюкози для забезпечення концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації в клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м². Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу. Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі групи пацієнтів.

З порушеною функцією нирок

Оксаліплатин Амакса забороняється застосовувати хворим з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Особливі заходи безпеки» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

З печінковою недостатністю

При дослідженні І фази за участю пацієнтів з печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із розвитком хвороби і погіршеними функціональними печінковими показниками на вихідному рівні.

Під час клінічних випробувань не проводилось окремого коригування дози для пацієнтів з патологічними функціональними печінковими показниками.

Пацієнти літнього віку

При застосуванні оксаліплатину як монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом у пацієнтів віком понад 65 років зростання частоти тяжкої токсичності не спостерігалось. Отже, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Не існує відповідного показання для застосування оксаліплатину дітьми. Ефективності монотерапії оксаліплатином для педіатричних груп з твердими пухлинами встановлено не було (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування.

Оксаліплатин Амакса застосовується у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Застосування оксаліплатину не вимагає гіпергідратації.

Інфузію оксаліплатину, розведеного в 250–500 мл 5% розчину глюкози для забезпечення концентрації не менше 0,2 мг/мл, виконують через центральний венозний катетер або периферичну вену протягом 2–6 годин. Інфузія оксаліплатину завжди має передувати застосуванню 5-фторурацилу.

У разі екстравазації застосування негайно припиняється.

Інструкція із застосування.

Оксаліплатин Амакса перед застосуванням слід розводити. Для розведення концентрату для розчину для інфузій використовується тільки 5% розчин глюкози.

Як і у разі застосування інших потенційно токсичних сполук, слід виявляти обережність при поводженні з розчинами оксаліплатину та їх підготовці.

Інструкції щодо застосування та утилізації.

При роботі з даним цитотоксичним засобом медичний персонал повинен вживати усіх застережних заходів для забезпечення захисту персоналу та середовища.

Підготовку розчинів для ін’єкцій цитотоксичних засобів виконує навчений спеціалізований персонал в умовах, які гарантують цілісність лікарського засобу, захист середовища і, особливо, захист персоналу, який працює з лікарським засобом, відповідно до внутрішніх процедур лікарні. Вимагається наявність зони підготовки препарату, виділеної з даною метою. У відведеній для цього зоні забороняється палити, пити, вживати їжу та напої. Персонал має бути забезпечений відповідними засобами для роботи, зокрема халатами з довгими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями робочої зони, контейнерами і мішками для збору відходів. Слід з обережністю працювати з екскрементами і блювотними масами хворих. Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними засобами. Будь-який пошкоджений контейнер слід обробляти з такими ж заходами безпеки, як і заражені. Заражені відходи спалюють у відповідно промаркованих твердих контейнерах, див. нижче розділ «Утилізація».

При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Особливі застереження щодо застосування.

• НЕ використовуйте ін’єкційне обладнання, що містить алюміній.
• НЕ застосовуйте лікарський засіб у нерозведеному вигляді.
• Як розчинник використовують тільки 5% розчин глюкози для інфузій. НЕ розводьте розчинами з хлоридом натрію або хлоридовмісними розчинами.
• НЕ змішуйте з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку і не застосовуйте одночасно в одній інфузійній системі.
• НЕ змішуйте з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема, з 5-фторурацилом, препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу інших лікарських засобів. Лужні лікарські засоби або розчини несприятливо впливають на стабільність оксаліплатину.

Інструкція для застосування з фоліновою кислотою (у вигляді фолінату кальцію або динатрію фолінату).

Внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м² у 250–500 мл 5% розчину глюкози застосовують одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти в 5% розчині глюкози впродовж 2–6 годин, використовуючи Y-подібну інфузійну систему з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії. Ці два засоби не можна змішувати в одному інфузійному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину і має розводитися тільки ізотонічним 5% розчином глюкози, в жодному разі не слід використовувати лужні розчини, хлорид натрію, або хлоридовмісні розчини.

Інструкція для застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин Амакса слід завжди застосовувати перед фторпіримідинами, тобто 5-фторурацилом.

Після введення оксаліплатину необхідно промити інфузійну систему і лише після цього вводити 5-фторурацил.

Додаткову інформацію про лікарські засоби, які комбінуються з оксаліплатином, див. у відповідній короткій характеристиці властивостей лікарського засобу від виробника.

Концентрат для розчину для інфузій.

Перед використанням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового використання. Невикористаний концентрат слід утилізувати.

Розведення перед інфузією.

Відбирають необхідну кількість концентрату з флакона (флаконів) і розводять у 250–500 мл 5% розчині глюкози, щоб забезпечити концентрацію оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії.

Після розведення в 5% розчині глюкози хімічна і фізична стабільність зберігається впродовж 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С і впродовж 6 годин при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, даний інфузійний препарат слід використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання. Якщо розведення не відбувалось у контрольованих та провалідованих асептичних умовах, звичайно термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С.

Перед використанням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний розчин для інфузії підлягає утилізації.

НІКОЛИ не використовуйте для розведення хлорид натрію або хлоридовмісні розчини.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ системами застосування.

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин Амакса, розведений у 250–500 мл 5% розчині глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, відповідно до діючих нормативних актів.

Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можливе загострення побічних реакцій. Необхідно розпочати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням.

Найпоширенішими несприятливими реакціями при застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання і мукозит), гематологічні порушення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні побічні ефекти (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом вказані побічні реакції виникали частіше і були тяжчими при застосуванні комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК порівняно з застосуванням тільки 5-ФУ/ФК.

Частота побічних реакцій, наведена у таблиці 7, одержана у ході клінічних досліджень антиметастатичної та ад’ювантної терапії (що включали 416 і 1108 пацієнтів відповідно у групах лікування оксаліплатином + 5-ФУ/ФК) і з досвіду постмаркетингового застосування.

За частотою побічні реакції розподілені у таблиці таким чином:

дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 7

* Див. докладну інформацію, наведену нижче у цьому ж розділі.

** Див. розділ «Особливі заходи безпеки».

+ Часто спостерігається нейтропенічний сепсис, у тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Часті анафілактичні або анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію із відчуттям болю у грудній клітці та анафілактичний шок. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії оксаліплатину.

+++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без неї), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенем тяжкості

Рідко (≥1/10000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, панцитопенія, вторинний лейкоз, кровотечі, викликані подовженням протромбінового часу та підвищенням міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, які отримують антикоагулянти, гіпонатріємія, вагінальні кровотечі.

Інфекції та інвазії.

Таблиця 9

Частота побічних реакцій у пацієнтів (%)

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: септичний шок, у тому числі з летальним наслідком, гінгівіт.

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 10

Частота побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенем тяжкості

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Порушення з боку нервової системи.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона виявляється у периферичній сенсорній нейропатії, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто провокуються холодом. Ці симптоми розвиваються у 95% пацієнтів, які отримують лікування. Тривалість таких симптомів, що зазвичай регресують між курсами лікування, зростає з кількістю циклів лікування.

Виникнення болю та/або функціонального розладу є підставою для корекції дози або навіть для припинення лікування, залежно від тривалості симптомів (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Даний функціональний розлад включає труднощі у виконанні точних рухів і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (10 курсів) становить приблизно 10%, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (12 курсів) — приблизно 20%.

У більшості випадків неврологічні ознаки та симптоми зменшуються або повністю зникають з припиненням лікування. При ад’ювантній терапії раку товстої кишки через 6 місяців після припинення лікування у 87% пацієнтів симптоми були відсутні або проявлялись в легкій формі. Через 3 і більше років спостереження після припинення ад’ювантного лікування у приблизно 3% пацієнтів відзначалась персистентна локалізована парестезія помірної інтенсивності (2,3%), або парестезія, яка могла заважати функціональній діяльності (0,5%).

Повідомлялось про гострі нейросенсорні порушення. Вони розпочинаються у межах кількох годин після введення препарату і часто провокуються холодом. Такі прояви зазвичай представлені тимчасовою парестезією, дизестезією і гіпестезією. Гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії виникає у 1–2% пацієнтів і характеризується суб’єктивними відчуттями дисфагії або задишкою/відчуттям ядухи без будь-яких об’єктивних ознак дихальної недостатності (відсутність ціанозу або гіпоксії), або ларингоспазмом чи бронхоспазмом (відсутність стридору або свистячого дихання). В таких випадках незалежно від застосування антигістамінних засобів та бронходилятаторів дані симптоми швидко зникали навіть при відсутності лікування. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту вказаного синдрому (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Іноді спостерігаються інші симптоми: спазм щелепи, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації, розлади ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування, пригніченість, дискомфорт та біль глотки або грудної клітки. Крім того, вищевказані явища можуть супроводжуватися дисфункціями краніальних нервів або вони можуть виникати у вигляді окремого явища, такого як птоз повік, диплопія, афонія, дисфонія, хриплість, яку іноді описують як параліч голосових зв’язок, аномальне відчуття язика або дизартрія, яку іноді описують як афазію, невралгія трійчастого нерва, біль в обличчі або в очах, зниження гостроти зору, порушення зорового поля.

Повідомлялось про інші неврологічні симптоми у ході лікування оксаліплатином, такі як дизартрія, втрата глибокого сухожильного рефлексу і симптом Лермітта. Є повідомлення про поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ішемічні або геморагічні цереброваскулярні розлади, падіння, параліч черепно-мозкових нервів, периферичний набряк, сонливість.

Розлади з боку серця.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (Torsade de Рointes), іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда або коронарний артеріоспазм і стенокардію у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ та бевацизумабом.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: ларингоспазм, пневмонія та бронхопневмонія, у числі з летальним наслідком, кровокхаркання.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Таблиця 11

Захворюваність у пацієнтів (%), за ступенем тяжкості

Показані профілактика та/або лікування потужними протиблювотними засобами.

Дегідратація, паралітичний ілеус, кишкова обструкція, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ураження нирок можуть бути спричинені тяжкою діареєю/блюванням, особливо при комбінуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом (5-ФУ) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: ішемія кишечника, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливі заходи безпеки»), езофагіт, метеоризм, сухість у роті, мелена, проктит.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (<1/10000)

Були зареєстровані синусоїдальний синдром печінкової обструкції, також відомий як венооклюзійна хвороба печінки, або патологічні прояви, пов’язані з таким розладом печінки, у тому числі пеліоз печінки, вузлувата регенеративна гіперплазія, перисинусоїдальний фіброз, асцит, геморой. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи.

Дуже рідко ( <1/10000)

Гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит та гостра ниркова недостатність, нетримання сечі.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див розділ «Особливі заходи безпеки»), міалгія, збільшення живота.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Досвід пост-маркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, сухість шкіри, свербіж.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє постійно контролювати співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Запечатаний флакон зберігається 4 роки.

Після розведення у 5% розчині глюкози хімічна і фізична стабільність була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С і протягом 6 годин при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, інфузійний препарат слід використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання. Якщо розведення не відбувалось у контрольованих та провалідованих асептичних умовах, звичайно термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

По 10 мл, 20 мл або 40 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.