Ділакса (Dilaxa)

діюча речовина: celecoxib;

1 капсула містить 100 мг або 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, натрію лаурилсульфат, повідон К30, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

капсула для дозування 100 мг: титану діоксид (Е 171), желатин;

капсула для дозування 200 мг: титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (E 172), желатин.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 100 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом білого кольору;

для дозування 200 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом коричнювато-жовтого кольору.

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01А Н01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Целекоксиб – це нестероїдний протизапальний лікарський засіб, що демонструє протизапальну, анальгетичну і жарознижувальну активність у моделях на тваринах. Вважається, що механізм дії целекоксибу зумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини целекоксиб не інгібує ізофермент циклооксигеназу — 1 (ЦОГ-1). У моделях пухлин товстого кишечнику у тварин целекоксиб знижував частоту виникнення і множинність пухлин.

Тромбоцити. У клінічних дослідженнях з участю здорових добровольців целекоксиб в однократних дозах до 800 мг і багатократних дозах 600 мг двічі на добу протягом до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегації тромбоцитів і не збільшував час кровотечі. Через відсутність впливу на тромбоцити целекоксиб не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань. Невідомо, чи впливає целекоксиб на тромбоцити у плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням целекоксибу.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу простагландину Е2 (ПГE2) може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що ПГE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Пікові концентрації целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентрації препарату у плазмі крові (C_max) та площа під кривою (AUC) є приблизно пропорційними до дози до 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення C_max і AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводили. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу, які спостерігалися в групі здорових добровольців, наведені в таблиці нижче.

Фармакокінетика однократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців¹

Вплив прийому їжі

Коли капсули целекоксибу приймали разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягалися приблизно на 1–2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10–20%. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення C_max і AUC відбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.

Супутнє застосування целекоксибу з антацидами, які містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зменшенням C_max на 37% і AUC на 10%. Целекоксиб у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

У здорових дорослих добровольців загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках C_max, T_max або t_1/2 не спостерігалося.

Розподіл

У здорових добровольців целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв’язування з білками крові (~97%). Дослідження in vitro доводять, що целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і, меншою мірою, з α₁-кислотним глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм

Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція

Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму у печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика (< 3%) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57% дози виводилося з калом і 27% — із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73% дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t_1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (від 65 років) у рівноважному стані C_max була на 40% вища, а AUC — на 50% вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку C_max і AUC целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у таких жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід починати з найменшої рекомендованої дози.

У рівноважному стані фармакокінетика целекоксибу, який застосовували у вигляді пероральної суспензії, оцінювалася у 152 пацієнтів віком від 2 до 17 років і масою тіла ≥ 10 кг з ювенільним ревматоїдним артритом з олігоартикулярним або поліартикулярним перебігом, а також у пацієнтів із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що кліренс при пероральному застосуванні целекоксибу (без поправки на масу тіла) зі збільшенням маси тіла збільшується менш пропорційно, при цьому очікується, що пацієнти з масою тіла 10 кг і 25 кг будуть мати кліренс, нижчий на 40% і 24% відповідно, порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом з масою тіла 70 кг.

Застосування двічі на добу капсул по 50 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла від ≥ 12 до ≤ 25 кг і капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла > 25 кг дає можливість досягнути концентрацій у плазмі крові, подібних до таких, що спостерігалися у клінічному дослідженні, яке продемонструвало не меншу ефективність застосування целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу. Вплив целекоксибу на пацієнтів віком до 2 років з ювенільним ревматоїдним артритом, пацієнтів з масою тіла менше 10 кг або при застосуванні понад 24 тижні не досліджували.

Расова приналежність

Результати метааналізу досліджень фармакокінетики свідчать про те, що AUC целекоксибу є приблизно на 40% більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність

Ниркова недостатність

Згідно з результатами порівняння між дослідженнями, AUC целекоксибу була приблизно на 40% нижчою у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35–60 мл/хв), ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Значущого взаємозв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень з участю пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не проводили. Як і у випадку з іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідження in vitro показують, що целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9, 2C19 або 3A4 цитохрому P450.

У дослідженнях in vivo отримано результати, наведені нижче.

Літій. У дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, середній рівень літію в плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17% у пацієнтів, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом з целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які приймали лише літій.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9.

Інші лікарські засоби. Вплив целекоксибу на фармакокінетику і/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну і толбутаміду вивчали у дослідженнях in vivo, які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP2C9 є зниженою в осіб із генетичними поліморфізмами, які призводять до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генами CYP2C9*2 і CYP2C9*3). Отримані з 4 медичних публікацій обмежені дані досліджень, які включали усього 8 пацієнтів із гомозиготним генотипом CYP2C9*3/*3, свідчать, що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були у 3–7 разів вищі порівняно з пацієнтами, які мали генотипи CYP2C9*1/*1 або *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу не оцінювалася в осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 і *11. Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3% до 1,0%.

Клінічні дослідження.

Остеоартрит. Целекоксиб значно зменшував біль у суглобах порівняно з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів остеоартриту коліна і стегна оцінювалося у плацебо- і активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 12 тижнів. У пацієнтів з остеоартритом застосування целекоксибу у дозі 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу покращувало індекс остеоартриту WOMAC (університетів Західного Онтаріо і МакМастера), що складається з оцінки болю, скутості та функції суглобів при остеоартриті. У трьох 12-тижневих дослідженнях болю, який супроводжував загострення остеоартриту, застосування целекоксибу в дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу забезпечувало значне зменшення болю протягом 24–48 годин від початку лікування. Було продемонстровано, що у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу ефективність целекоксибу була подібною до ефективності напроксену в дозі 500 мг двічі на добу. Доза 200 мг двічі на добу не мала додаткових переваг над дозою 100 мг двічі на добу. Було продемонстровано, що загальна добова доза 200 мг має еквівалентну ефективність при прийомі у вигляді доз по 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу.

Ревматоїдний артрит. Целекоксиб значно зменшував болючість суглобів на дотик, біль у суглобах і набрякання суглобів порівняно з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів ревматоїдного артриту оцінювалося у плацебо- і активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 24 тижнів. У цих дослідженнях за допомогою індексу відповіді на лікування ACR20, який складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ревматоїдного артриту, була продемонстрована перевага целекоксибу над плацебо. Целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу ефективність, і обидві дози були порівнянними з напроксеном у дозі 500 мг двічі на добу. Незважаючи на те, що целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу загальну ефективність, деякі пацієнти отримували додаткові переваги при застосуванні дози 200 мг двічі на добу. Доза 400 мг двічі на добу не мала жодної додаткової переваги над дозами 100–200 мг двічі на добу.

Діти. Застосування целекоксибу пацієнтам віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту досліджували у рамках 12-тижневого подвійного сліпого активно контрольованого дослідження фармакокінетики, безпечності та ефективності препарату, яке перейшло у 12-тижневе відкрите розширене дослідження. Целекоксиб не досліджували у пацієнтів віком до 2 років, у пацієнтів з масою тіла менше 10 кг і у пацієнтів з активними системними проявами. Вважається, що у пацієнтів із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (без активних системних проявів) існує ризик виникнення відхилень від норми показників коагулограми. У деяких пацієнтів із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту застосування як целекоксибу, так і напроксену було пов’язане з незначним подовженням активованого часткового тромбопластинового часу, але не протромбінового часу. НПЗП, включаючи целекоксиб, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту через ризик розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту слід стежити за результатами коагулограми на предмет відхилень від норми.

Для дітей із повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9 для лікування ювенільного ревматоїдного артриту слід розглянути альтернативні види терапії.

Ювенільний ревматоїдний артрит. Ефективність і безпечність застосування целекоксибу понад шість місяців при ювенільному ревматоїдному артриті не вивчали. Токсичність для серцево-судинної системи при тривалому застосуванні целекоксибу у дітей не оцінювалася, і невідомо, чи ризик тривалого прийому цього препарату є подібним до ризику, який спостерігається у дорослих при застосуванні целекоксибу або інших селективних і неселективних стосовно ЦОГ-2 НПЗП. У 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому багатоцентровому, проведеному у паралельних групах дослідженні не меншої ефективності препарату пацієнти віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (з неактивними на цей час системними проявами) отримували один з таких видів лікування: целекоксиб у дозі 3 мг/кг (максимум 150 мг) двічі на добу, целекоксиб у дозі 6 мг/кг (максимум 300 мг) двічі на добу або напроксен у дозі 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) двічі на добу. Частота відповіді на лікування розраховувалася на підставі критерію покращення для ювенільного ревматоїдного артриту, що мав дорівнювати або перевищувати 30% (JRA DOI 30) і що складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ювенільного ревматоїдного артриту. Частота відповіді на лікування за критерієм JRA DOI 30 на 12-му тижні становила 69%, 80% і 67% у групах лікування целекоксибом у дозі 3 мг/кг двічі на добу, целекоксибом у дозі 6 мг/кг двічі на добу і напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу відповідно.

Анкілозивний спондиліт. Застосування целекоксибу пацієнтам з анкілозивним спондилітом оцінювали у двох плацебо- і активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 6 і 12 тижнів. У цих дослідженнях було показано, що целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу, 200 мг 1 раз на добу і 400 мг 1 раз на добу мав статистичну перевагу над плацебо за всіма трьома первинними показниками ефективності, які оцінювали загальну інтенсивність болю (за візуальною аналоговою шкалою), загальну активність захворювання (за візуальною аналоговою шкалою) і функціональні порушення (за Батським індексом функціональних порушень при анкілозивному спондиліті). У 12-тижневому дослідженні не спостерігалося різниці в ступені покращення між дозами целекоксибу 200 мг і 400 мг за результатами порівняння середньої зміни від початкового рівня, але відсоток пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу у дозі 400 мг, був вищим (53%), ніж процент пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу у дозі 200 мг (44%), що визначалося за критерієм відповіді на лікування при анкілозивному спондиліті (ASAS 20). За критерієм ASAS 20 відповідь на лікування визначається як покращення від початкового рівня щонайменше на 20% і абсолютне покращення щонайменше на 10 мм за шкалою від 0 до 100 мм принаймні трьох з таких чотирьох показників: загальний біль у пацієнта, Батський індекс функціональних порушень при анкілозивному спондиліті і запалення. Аналіз відповіді на лікування також продемонстрував відсутність змін у кількості пацієнтів, які відповіли на лікування, протягом більше 6 тижнів.

Аналгезія, включаючи первинну дисменорею. У моделях гострої аналгезії при болю після операції на ротовій порожнині, болю після ортопедичної операції і первинній дисменореї целекоксиб зменшував біль, ступінь тяжкості якого за оцінками пацієнтів був помірний або тяжкий. Однократні дози целекоксибу забезпечували зменшення болю протягом 60 хвилин.

Спеціальні дослідження.

Дослідження з профілактики утворення аденоматозних поліпів. Безпечність лікарського засобу для серцево-судинної системи оцінювалася у двох рандомізованих подвійних сліпих,плацебо-контрольованих трирічних дослідженнях а участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами, які застосовували целекоксиб: дослідження APC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) і дослідження PreSAP (Профілактика спонтанних аденоматозних поліпів). У дослідженні APC у комбінованій кінцевій точці спостерігалося дозозалежне підвищення частоти летальних наслідків з причини серцево-судинної патології, інфаркту міокарда або інсульту за 3 роки при застосуванні целекоксибу порівняно з плацебо. Дослідження PreSAP не продемонструвало статистично значущого підвищення ризику для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки:

• у дослідженні APC співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала летальний наслідок від серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95% ДІ, 1,4–8,5) для целекоксибу у дозі 400 мг двічі на добу і 2,8 (95% ДІ, 1,1–7,2) для целекоксибу у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0% (20/671 пацієнта) і 2,5% (17/685 пацієнта) відповідно, у порівнянні з 0,9% (6/679 пацієнта) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в групах застосування обох доз целекоксибу порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти інфаркту міокарда;
• у дослідженні PreSAP співвідношення ризиків для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки (заявленої) становило 1,2 (95% ДІ, 0,6–2,4) для целекоксибу у дозі 400 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 2,3% (21/933 пацієнта) і 1,9% (12/628 пацієнта) відповідно.

Клінічні дослідження інших селективних і неселективних стосовно ЦОГ-2 НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. В результаті всі НПЗП вважаються потенційно пов’язаними з цим ризиком.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті (дослідження CLASS). Це проспективне довготривале дослідження результатів щодо безпечності, що проводилося після виходу препарату на ринок з участю близько 5800 пацієнтів з остеоартритом і 2200 пацієнтів з ревматоїдним артритом. Пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу або диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (звичайні терапевтичні дози). Медіана тривалості застосування целекоксибу (n = 3987) і диклофенаку (n = 1996) становила 9 місяців, а ібупрофену (n = 1985) — 6 місяців. Первинною кінцевою точкою цього дослідження результатів була частота виникнення ускладнених виразок (шлунково-кишкової кровотечі, перфорації або обструкції). Пацієнтам дозволялося одночасно застосовувати низькі дози аспірину (< 325 мг/добу) для профілактики серцево-судинних захворювань (підгрупи ацетилсаліцилової кислоти): целекоксиб, n = 882; диклофенак, n = 445; ібупрофен, n = 412. Різниця у частоті виникнення ускладнених виразок між групою целекоксибу та об’єднаною групою ібупрофену і диклофенаку не була статистично значущою. У пацієнтів, які одночасно приймали целекоксиб і низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (N = 882), частота виникнення ускладнених виразок була у 4 рази вища, ніж у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту (N = 3105). Через 9 місяців частота виникнення ускладнених виразок, отримана за методом Каплана–Мейєра, становила 1,12% порівняно з 0,32% у пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, і пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, відповідно. Розрахована сумарна частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу, наведена у таблиці нижче, де також представлені результати пацієнтів віком до і після 65 років. Така різниця у частоті між групами застосування лише целекоксибу і целекоксибу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою може бути наслідком вищого ризику розвитку шлунково-кишкових явищ у пацієнтів, які приймають ацетилсаліцилову кислоту.

Частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (частота, отримана за методом Каплана–Мейєра, через 9 місяців [%]), залежно від факторів ризику.

Усі пацієнти

Лише целекоксиб (n=3105) 0,78

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=882) 2,19

Пацієнти віком <65 років

Лише целекоксиб (n=2025) 0,47

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=403) 1,26

Пацієнти віком >65 років

Лише целекоксиб (n=1080) 1,40

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=479) 3,06

У дослідженні CLASS також оцінювали безпечність для серцево-судинної системи. Отримана за методом Каплана–Мейєра сумарна частота серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, про які повідомляли дослідники (включаючи інфаркт міокарда, емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, нестабільну стенокардію, транзиторну ішемічну атаку і порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом), не продемонструвала різниці між групами застосування целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у всіх пацієнтів через 9 місяців при застосуванні целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила 1,2%, 1,4% і 1,1% відповідно. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 1%. Сумарна частота виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 0,2%. У дослідженні CLASS не було групи плацебо, що обмежує можливість визначити, чи підвищують 3 досліджувані препарати ризик розвитку серцево-судинних подій і якою мірою.

Було проведено рандомізоване, подвійне сліпе дослідження з участю 430 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у якому через 6 місяців пацієнти проходили ендоскопічне обстеження. Частота виявленої за допомогою ендоскопічного обстеження виразки у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 200 мг двічі на добу, становила 4% у порівнянні з 15% у пацієнтів, які приймали диклофенак SR у дозі 75 мг двічі на добу. Однак у дослідженні CLASS статистичні дані про целекоксиб не відрізнялися від статистичних даних про диклофенак щодо клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту.

Частота виявлення під час ендоскопічного обстеження виразки досліджувалася у двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях з участю 2157 пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом, у яких при ендоскопічному обстеженні на початковому рівні виразки виявлено не було. Зв’язку між частотою виникнення гастродуоденальних виразок та дозою целекоксибу (50–400 мг двічі на добу) не спостерігалося. Ця частота для напроксену у дозі 500 мг двічі на добу в цих двох дослідженнях становила 16,2 і 17,6%, для плацебо — 2,0 і 2,3%, а для всіх доз целекоксибу частота варіювалася у діапазоні від 2,7% до 5,9%. Значних досліджень клінічних результатів, які б порівняли частоту клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні целекоксибу та напроксену, не проводили.

У дослідженнях, де проводили ендоскопічне обстеження, приблизно 11% пацієнтів приймали аспірин (< 325 мг/добу). У групах застосування целекоксибу частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні виявилася вищою у пацієнтів, які приймали аспірин, ніж у пацієнтів, які його не приймали. Однак підвищена частота появи виразки у пацієнтів, які приймали аспірин, була меншою, ніж частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні у групах застосування активного препарату порівняння, незалежно від застосування аспірину.

Препарат не показаний для застосування дітям.

Препарат Ділакса^® показаний:

• для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондиліту;
• для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів;
• для лікування первинної дисменореї.

Підвищена чутливість до целекоксибу або до будь-яких компонентів лікарського засобу.

Реакції алергічного типу до сульфаніламідних препаратів.

Виразкова хвороба або гостра шлунково-кишкова кровотеча.

Запальні захворювання кишечника.

Наявність в анамнезі бронхіальної астми, гострого риніту, назальних поліпів, ангіоневротичного набряку, кропив’янки або інших реакцій алергічного типу після застосування ацетилсаліцилової кислоти чи інших НПЗП, включаючи інгибітори ЦОГ-2 (у таких пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактоїдні реакції на НПЗП, деякі з яких призвели до летального наслідку).

Лікування періопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування;

Вагітність та застосування жінкам репродуктивного віку, якщо не застосовувати ефективний метод контрацепції. Показано, що целекоксиб спричиняє вади розвитку у двох досліджуваних видів тварин. Потенціал ризику для людини при вагітності невідомий, але його неможливо виключити.

Годування груддю.

Тяжка печінкова недостатність (концентрація сироваткового альбуміну <25 г/л або індекс Чайлда-П’ю ≥10).

Пацієнти з розрахунковим кліренсом креатиніну <30 мл/хв.

Застійна серцева недостатність (NYHA II-IV).

Встановлена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярна хвороба.

Лікарські препарати, що впливають на гемостаз. Целекоксиб та антикоагулянти, такі як варфарин, чинять синергічний ефект на кровотечі. Одночасне застосування целекоксибу та антикоагулянтів підвищує ризик виникнення серйозної кровотечі порівняно із застосуванням кожного з цих препаратів окремо.

Серотонін, який вивільняється тромбоцитами, відіграє важливу роль у гемостазі. Дослідження типу «випадок-контроль» та когортні епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування лікарських засобів, які перешкоджають зворотному захопленню серотоніну, та НПЗП підвищує ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосування НПЗП у вигляді монотерапії.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують препарат Ділакса^® та антикоагулянти (наприклад, варфарин), антитромбоцитарні лікарські засоби (наприклад, аспірин), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину на предмет виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Аспірин. Контрольовані клінічні дослідження показали, що одночасне застосування НПЗП та аспірину у дозі, яка чинить знеболювальний ефект, не зумовлює жодного більшого терапевтичного ефекту, ніж застосування НПЗП окремо. У клінічному дослідженні одночасне застосування НПЗП і аспірину супроводжувалося значним підвищенням частоти побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту порівняно із застосуванням НПЗП окремо (див. розділ «Особливості застосування»).

У двох дослідженнях з участю здорових добровольців та пацієнтів з остеоартритом і хронічним захворюванням серця відповідно було продемонстровано, що целекоксиб (у дозі 200–400 мг/добу) не впливає на кардіопротекторну антитромбоцитарну дію аспірину (у дозі 100–325 мг).

Зазвичай не рекомендується одночасно застосовувати препарат Ділакса^® та аспірин у знеболюючих дозах через підвищений ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Препарат Ділакса^® не можна застосовувати замість аспірину у низькій дозі для профілактики захворювань серцево-судинної системи.

Інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину та β-адреноблокатори. НПЗП можуть зменшувати гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів (у тому числі пропранололу).

НПЗЗ можуть знижувати дію діуретиків та антигіпертензивних лікарських засобів. У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (у тому числі при застосуванні діуретиків) або порушенням функції нирок застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II разом із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, може призводити до погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності. Зазвичай після припинення застосування НПЗП стан пацієнта повертається до рівня, що спостерігався до початку лікування.

При одночасному застосуванні препарату Ділакса^® та інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів слід здійснювати моніторинг артеріального тиску, щоб переконатися у досягненні необхідного рівня артеріального тиску.

При одночасному застосуванні препарату Ділакса^® та інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину в пацієнтів літнього віку та в осіб зі зневодненням або порушеннями функції нирок слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет виникнення ознак погіршання функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час одночасного застосування цих лікарських засобів пацієнтам слід вживати належну кількість рідини. На початку одночасного застосування цих препаратів та періодично після цього слід проводити оцінку функції нирок.

Діуретики. Клінічні дослідження, а також спостереження, отримані після виходу препарату на ринок, демонструють, що у деяких пацієнтів НПЗП можуть послаблювати натрійуретичний ефект петльових діуретиків (наприклад, фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Така реакція пояснюється інгібуванням синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні препарату Ділакса^® з діуретиками слід спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак погіршання функції нирок, додатково переконуючись в ефективності діуретика, включаючи антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин. Повідомлялося, що одночасне застосування целекоксибу з дигоксином призводить до підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові та подовження періоду його напіввиведення.

Під час одночасного застосування препарату Ділакса^® з дигоксином слід здійснювати моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові.

Препарати літію. НПЗП спричиняли підвищення рівнів літію у плазмі крові та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрація літію підвищувалася на 15%, а нирковий кліренс знижувався приблизно на 20%. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні препарату Ділакса^® з препаратами літію слід здійснювати моніторинг ознак токсичної дії літію на пацієнтів.

Метотрексат. Одночасне застосування НПЗП та метотрексату може призводити до підвищення ризику токсичності метотрексату (наприклад, нейтропенії, тромбоцитопенії, порушення функції нирок).

Ділакса^® не впливає на фармакокінетику метотрексату.

Протягом одночасного застосування препарату Ділакса^® з метотрексатом слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет токсичності метотрексату.

Циклоспорин, такролімус. Одночасне застосування целекоксибу з циклоспорином або такролімусом може підвищувати рівень нефротоксичності останніх. Слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет ознак погіршання функції нирок протягом одночасного застосування целекоксибу з циклоспорином або такролімусом.

НПЗП та саліцилати. Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами (наприклад, дифлунізалом та салсалатом) підвищує ризик токсичності для шлунково-кишкового тракту з незначним підвищенням ефективності або без підвищення взагалі (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами не рекомендується.

Пеметрексед. Одночасне застосування препарату Ділакса^® та пеметрекседу може підвищувати ризик пов’язаної із застосуванням пеметрекседу мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт (див. інструкцію з медичного застосування пеметрекседу).

При одночасному застосуванні препарату Ділакса^® та пеметрекседу пацієнтам з порушенням функції нирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 до 79 мл/хв, слід відстежувати ознаки мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт.

Слід уникати застосування НПЗП з коротким періодом напіввиведення (наприклад, диклофенак та індометацин) протягом двох днів до і після, а також у день застосування пеметрекседу.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії між пеметрекседом та НПЗП з тривалішим періодом напіввиведення (наприклад, мелоксикам і набуметон) пацієнтам, які застосовують ці НПЗП, слід припинити їх застосування щонайменше за 5 днів до застосування пеметрекседу, у день застосування пеметрекседу та в наступні 2 дні після його застосування.

Інгібітори або індуктори CYP2C9. Метаболізм целекоксибу опосередковується переважно ізоферментом цитохрому P450 CYP2C9 у печінці. Одночасне застосування целекоксибу з лікарськими препаратами, які є відомими інгібіторами CYP2C9 (наприклад, флуконазол), може посилювати рівень впливу і токсичність целекоксибу, тоді як одночасне застосування з індукторами CYP2C9 (наприклад, рифампін) може призводити до послаблення ефективності целекоксибу.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу, оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу в комбінації з інгібіторами або індукторами цитохрому CYP2C9 обґрунтованою є корекція дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Субстрати CYP2D6. Дослідження in vitro демонструють, що целекоксиб є інгібітором ізоферменту CYP2D6, хоч і не є його субстратом. Тому існує ймовірність взаємодії препарату in vivo з лікарськими засобами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6 (наприклад, атомоксетин, антидепресанти, нейролептики, антиаритмічні препарати тощо), а також целекоксиб може підвищувати рівень впливу та токсичність цих лікарських препаратів. При застосуванні целекоксибу в комбінації з субстратами цитохрому CYP2D6 обґрунтованою є корекція дози цього препарату.

Дослідження in vitro показали певний потенціал, що целекоксиб може інгібувати метаболізм, каталізуючи CYP2C19. Прикладами лікарських засобів, які метаболізуються CYP2C19, є діазепам, циталопрам та іміпрамін.

Целекоксиб не впливає на фармакокінетику толбутаміду (субстрату CYP2C9) або глібенкламіду клінічно значущою мірою.

У дослідженні взаємодії целекоксиб не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику оральних контрацептивів (1 мг норетістерону/ 35 мкг етинілестрадіолу).

Кортикостероїди. Одночасне застосування кортикостероїдів з препаратом Ділакса^® може підвищувати ризик виникнення виразок у шлунково-кишковому тракті або кровотечі.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують Ділакса^® та кортикостероїди, на предмет появи ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцево-судинні тромботичні явища.

Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з наявних даних, неясно, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнень, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Тим не менше, пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких спостережних дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з’являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні препарату у вищих дозах.

У клінічному дослідженні APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу) спостерігалося підвищення ризику приблизно в три рази для комбінованої кінцевої точки (смерті через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування целекоксибом у дозі 400 мг двічі на добу та целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Було проведено рандомізоване контрольоване клінічне дослідження «Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)» відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом порівняно з таким при застосуванні неселективних НПЗП напроксену та ібупрофену Целекоксиб характеризувався не меншою ефективністю, ніж напроксен та ібупрофен (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід використовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть у разі відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, які необхідно вжити у разі їх виникнення.

Прямі докази того, що одночасне застосування аспірину зменшує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування аспірину та НПЗП, такого як целекоксиб, підвищує ризик серйозних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації»).

У дослідженні CLASS сумарні показники Каплана − Майєра через 9 місяців при периферичному набряку в пацієнтів, що отримували целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (у 4 та 2 рази більше за рекомендовані дози при ОА та РА відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу та диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу, становили 4,5%, 6,9% та 4,7% відповідно. За даними дослідження CLASS, частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4%, 4,2% та 2,5% відповідно.

Стан після хірургічної операції з аортокоронарного шунтування. У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП для контролювання болю у перші 10–14 днів після аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти після інфаркту міокарда. У ході спостережних досліджень, проведених Датським національним реєстром, було продемонстровано, що пацієнти, які застосовують НПЗП у період після інфаркту міокарда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовують НПЗП, зберігається.

Слід уникати застосування препарату Ділакса^® у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда, окрім випадків, коли очікується, що користь від лікування переважатиме ризик рецидиву тромботичного серцево-судинного ускладнення. Якщо препарат Ділакса^® застосовують пацієнтам з нещодавнім інфарктом міокарда, слід здійснювати моніторинг пацієнта на предмет появи ознак серцевої ішемії.

Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації. НПЗП, у тому числі целекоксиб, спричиняють серйозні побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тонкого і товстого кишечника, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції можуть виникнути у будь-який час з попередніми симптомами у пацієнтів, які застосовували препарат Ділакса^®, або без них. Тільки у одного з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту під час лікування НПЗП супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували препарат протягом 3–6 місяців, і приблизно у 2–4% пацієнтів, які застосовували препарат протягом одного року, спостерігали виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗП. Проте навіть короткочасна терапія НПЗП пов’язана з ризиком.

Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків пептичної виразки та/або шлунково-кишкової кровотечі, які приймали НПЗП, мали більш ніж у 10 разів вищий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, які підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які застосовують НПЗП, включають довшу тривалість лікування НПЗП, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, антитромбоцитарних лікарських засобів (наприклад, аспірину), антикоагулянтів або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, паління тютюну, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний стан здоров’я. Більшість повідомлень про летальні побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, що надходили після виходу препарату на ринок, були зареєстровані у пацієнтів літнього віку або у ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової кровотечі.

У дослідженні CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9 місяців становила 0,78%, а у підгрупі пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти — 2,19%. У пацієнтів віком від 65 років частота випадків становила 1,40% через 9 місяців та 3,06% при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

Стратегія мінімізації ризиків з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які застосовують НПЗП:

- застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого можливого періоду;

- уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно;

- уникати застосування пацієнтам групи високого ризику, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі. У таких пацієнтів, а також у пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість НПЗП;

- постійно спостерігати щодо ознак та симптомів утворення виразки шлунково-кишкового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗП;

- у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку шлунково-кишкового тракту слід негайно розпочати обстеження і лікування, та припинити застосування препарату Ділакса^® до того моменту, поки серйозна побічна реакція з боку шлунково-кишкового тракту не буде виключена;

- при одночасному застосуванні низьких доз аспірину для профілактики серцево-судинних ускладнень слід здійснювати більш ретельний моніторинг пацієнтів на предмет ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність. Підвищення рівнів аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази (в 3 рази або більше вище верхньої межі норми) було зареєстровано приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували НПЗП, у клінічних дослідженнях. Крім того, були зареєстровані рідкісні, інколи летальні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази (менш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) може спостерігатися у до 15% пацієнтів, які застосовують НПЗП, включаючи целекоксиб.

Під час контрольованих клінічних досліджень препарату Ділакса^® кількість випадків незначного підвищення (перевищення верхньої межі норми у від 1,2 до менше ніж 3 рази) рівнів ферментів, пов’язаних з функцією печінки, становила 6% у пацієнтів, які застосовували Ділакса^®, і 5% у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2% пацієнтів, які застосовували Ділакса^®, та 0,3% пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігали значне підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад, нудота, підвищена втомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки, або виникнення системних проявів захворювання (наприклад, еозинофілія, висипання, та ін.), застосування препарату Ділакса^® слід негайно припинити та провести клінічне обстеження пацієнта.

Артеріальна гіпертензія. Як і у випадку з усіма НПЗП, застосування препарату Ділакса^® може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже наявної артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, тіазиди або петльові діуретики, ефективність терапії цими лікарськими засобами може зменшуватися при застосуванні НПЗП. Слід з обережністю застосовувати НПЗП, у тому числі Ділаксу^®, пацієнтам з артеріальною гіпертензією. На початку застосування препарату Ділакса^® і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску.

Серцева недостатність та набряк. Результати спільного мета-аналізу Групи по сумісному аналізу антитромбоцитарної терапії (Trialists’ Collaboration) результатів рандомізованих контрольованих досліджень коксибу та традиційних НПЗП продемонстрували приблизно двократне підвищення показника госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НПЗП, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У дослідженні Датського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗП підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю та летального наслідку.

Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗП, спостерігали затримку рідини та набряк. Застосування целекоксибу може послаблювати серцево-судинні ефекти декількох лікарських засобів, що використовуються для лікування цих захворювань (наприклад, діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженні CLASS сумарна частота розвитку периферичних набряків, розрахована за методом Каплана − Майєра, після 9 місяців застосування препарату Ділакса^® у дозі 400 мг 2 рази на добу (що було в 4 та 2 рази більше за дозу, рекомендовану для лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофену у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенаку у дозі 75 мг 2 рази на добу становила 4,5%, 6,9% та 4,7% відповідно.

Слід уникати застосування препарату Ділакса^® у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, окрім випадків, коли очікується, що користь від лікування переважатиме ризик погіршання серцевої недостатності. Якщо Ділакса^® застосовують пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, слід здійснювати моніторинг ознак погіршання серцевої недостатності у пацієнтів.

Нефротоксичність. Тривале застосування НПЗП призводило до розвитку медулярного некрозу нирок та інших видів ураження нирок. Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів, у яких простагландини нирок відіграють компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричинити дозозалежне зменшення утворення простагландинів і, як наслідок, зниження ниркового кровотоку, що може прискорити розвиток клінічних симптомів ниркової декомпенсації. До пацієнтів, які мають найвищий ризик розвитку цієї реакції, належать пацієнти з порушенням функції нирок, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування НПЗП стан пацієнта повертається до такого, як був до початку лікування.

Інформація про контрольовані клінічні дослідження із застосуванням препарату Ділакса^® у пацієнтів з прогресуючим захворюванням нирок відсутня.

Перед початком лікування препаратом Ділакса^® слід відкоригувати зневоднення або гіповолемією, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушенням функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією під час застосування препарату Ділакса^® слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати застосування препарату Ділакса^® пацієнтам з прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме ризик погіршання функції нирок. Якщо Ділакса^® застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет появи ознак погіршання функції нирок.

Гіперкаліємія. Випадки підвищення концентрації калію в сироватці крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні НПЗП, навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ці ефекти були пов’язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.

Анафілактичні реакції. Застосування целекоксибу було пов’язане з розвитком анафілактичних реакцій у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Ділакса^® є сульфаніламідним препаратом, при цьому як НПЗП, так і сульфаніламідні препарати можуть спричиняти реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для життя або менш тяжкі епізоди бронхіальної астми в деяких чутливих осіб (див. розділ «Протипоказання»).

У випадку анафілактичної реакції необхідно звернутися для отримання невідкладної медичної допомоги.

Загострення бронхіальної астми, пов’язане з чутливістю до аспірину. Частина пацієнтів з бронхіальною астмою може мати аспіринову астму, що може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм; непереносимість аспірину та інших НПЗП. Оскільки перехресна реактивність між аспірином та іншими НПЗП була зареєстрована у таких чутливих до аспірину пацієнтів, застосування препарату Ділакса^® протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості до аспірину (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні препарату Ділакса^® пацієнтам із вже існуючою бронхіальною астмою (без відомої чутливості до аспірину) слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет зміни ознак та симптомів бронхіальної астми.

Серйозні шкірні реакції. Ділакса^® може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозні висипання з симптомами еозинофілії та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.

Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування препарату Ділакса® при першій появі висипання на шкірі або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Препарат Ділакса® протипоказаний для застосування пацієнтам з наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗП (див. розділ «Протипоказання»).

Передчасне закриття артеріального протоку плода. Целекоксиб може спричиняти передчасне закриття артеріального протоку. Слід уникати застосування НПЗП, у тому числі препарату Ділакса^®, у вагітних жінок, починаючи з 30-го тижня вагітності (ІІІ триместр) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гематологічна токсичність. У пацієнтів, які застосовують НПЗП, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовленим прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні препарату Ділакса^® присутні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту.

У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків анемії становила 0,6% при застосуванні препарату Ділакса^® та 0,4% при застосуванні плацебо. У пацієнтів, які проходять тривалий курс лікування препаратом Ділакса^®, необхідно контролювати рівень гемоглобіну або гематокрит, якщо в них спостерігаються будь-які ознаки або симптоми анемії чи втрати крові.

НПЗП, у тому числі Ділакса^®, можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі супутні фактори як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад, аспірину), інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину можуть підвищувати цей ризик. Слід здійснювати моніторинг таких пацієнтів на предмет появи ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Моніторинг результатів лабораторних аналізів. Оскільки серйозні шлунково-кишкові виразки і кровотечі, гепатотоксичність та ушкодження нирок можуть розвиватися привідсутності попереджувальних симптомів, лікарям слід проводити спостереження на предмет появи симптомів шлунково-кишкової кровотечі. Пацієнтам, які застосовують НПЗП протягом тривалого часу, слід періодично проводити загальний і біохімічний аналізи крові. У разі збереження або збільшення відхилення від норми показників печінкових або ниркових проб застосування препарату Ділакса^® слід припинити.

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Таке відхилення показників лабораторних аналізів від норми також спостерігалося у пацієнтів, які отримували у цих дослідженнях НПЗП як препарати порівняння. Клінічна значущість цього відхилення показників від норми не визначена.

Маскування запалення та підвищеної температури. Фармакологічна активність препарату Ділакса^® щодо зменшення запалення і, можливо, зниження підвищеної температури тіла може послаблювати ці діагностичні ознаки при виявленні інфекційних ускладнень у випадках, коли інфекція не підозрюється як причина болю.

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові. Оскільки під час застосування препарату Ділакса^® існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей з системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет ознак і симптомів порушення згортання крові або кровотечі, та інформувати пацієнтів і їхніх опікунів про необхідність якомога швидше повідомляти про симптоми.

Ділакса^® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не можна приймати цей препарат.

Вагітність

Застосування НПЗП, у тому числі препарату Ділакса^®, протягом ІІІ триместру вагітності підвищує ризик передчасного закриття артеріального протоку плода. Слід уникати застосування НПЗП, у тому числі препарату Ділакса^®, вагітним жінкам починаючи з 30-го тижня вагітності.

Відповідних досліджень застосування препарату Ділакса^® вагітним жінкам із належним контролем не проводили. На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, стосовно потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП жінкам протягом І або ІІ триместрів вагітності, не можна було зробити остаточних висновків. У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетального летального наслідку та збільшення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу в дозах, що приблизно в 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 мг 2 рази на добу. Крім того, структурні порушення (наприклад, дефекти перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента грудини та деформації сегментів грудини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу в дозах, які приблизно в 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Виходячи з даних, отриманих на тваринах, було показано, що простагландини відіграють важливу роль у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоцист та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібіторів синтезу простагландинів, наприклад, целекоксибу, призводило до підвищення частоти пре- та постімплантаційних втрат.

Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком уроджених дефектів, втрати плода або інших небажаних наслідків. У загальній популяції пацієнтів США, незалежно від впливу препарату, усі клінічно встановлені випадки вагітності характеризуються фоновою частотою 2–4% значних уроджених дефектів та 15–20% втрати плода під час вагітності. Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефектів і викиднів для зазначеної популяції невідомий.

Перейми та пологи. Досліджень впливу препарату Ділакса^® на перейми або пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗП, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонародження.

Дані, отримані для людини. Наявні дані не дають можливості оцінити наявність чи відсутність ембріофетальної токсичності, пов’язаної із застосуванням препарату Ділакса^®.

Ефекти препарату Ділакса^® на перебіг переймів та пологів у вагітних жінок невідомі.

Годування груддю

Целекоксиб виводиться з грудним молоком щурів, де його концентрації подібні до таких у плазмі. Застосування целекоксибу у обмеженої кількості годуючих жінок показало дуже низьке виведення целекоксибу в грудне молоко. Жінкам, які приймають целекоксиб, протипоказано годувати груддю.

Фертильність

Внаслідок особливості механізму своєї дії, НПЗП, у тому числі препарати з діючою речовиною целекоксиб, можуть спричинити затримку або зашкодити розриву фолікула при овуляції, що у деяких жінок супроводжується оборотним безпліддям. Тому рекомендується відмовитися від застосування НПЗП, включаючи препарати з діючою речовиною целекоксиб, жінкам, які планують вагітність, або пацієнткам, які проходять обстеження щодо безпліддя.

Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість слід утримуватися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами.

Оскільки серцево-судинні ризики целекоксибу можуть зростати з дозою та тривалостю лікування, слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування. Потребу пацієнта у симптоматичному полегшенні та реакції на терапію необхідно періодично оцінювати, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

Остеоартрит.

Для послаблення симптомів остеоартриту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу, яку можна приймати 1 раз або двічі на добу по 100 мг.

Ревматоїдний артрит.

Для послаблення симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза препарату становить 100–200 мг двічі на добу.

Анкілозивний спондиліт.

Для лікування симптомів анкілозивного спондиліту рекомендована доза препарату Ділакса^® становить 200 мг на добу, яку можна приймати 1 раз на добу або розподілити на 2 прийоми. У разі відсутності ефекту через 6 тижнів лікування варто спробувати застосувати добову дозу 400 мг. При відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату в дозі 400 мг на добу лікування, швидше за все, є неефективним, і слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування.

Контроль гострого болю та лікування первинної дисменореї.

Початкова рекомендована доза препарату Ділакса^® становить 400 мг. За необхідності у перший день можна застосувати додаткову дозу препарату, що становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу за потреби.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Лікування слід розпочати з половини рекомендованої дози пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда–П’ю). Досвід застосування у таких пацієнтів обмежений застосуванням у пацієнтів з цирозом.

Не рекомендується застосовувати Ділаксу^® пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або підозрюваним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з повільним метаболізмом з ювенільним ревматоїдним артритом слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Досвід застосування целекоксибу у пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок обмежений; тому слід з обережністю застосовувати целекоксиб таким пацієнтам. Не рекомендується застосовувати Ділаксу^® пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку (> 65 років). Як і пацієнтам молодшого віку, спочатку слід вживати 200 мг на добу. Пізніше доза може бути збільшена до 200 мг двічі на добу. Особливу обережність слід проявляти пацієнтам літнього віку з масою тіла менше 50 кг.

Під час клінічних досліджень не повідомляли про випадки передозування целекоксибу. Застосування доз до 2400 мг/добу протягом до 10 днів у 12 пацієнтів не призвело до розвитку серйозної токсичності. Симптоми, які з’являються після гострого передозування НПЗП, зазвичай обмежуються загальмованістю, сонливістю, нудотою, блюванням і болем в епігастральній ділянці та загалом мають оборотний характер при проведенні підтримувального лікування. Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома, але у поодиноких випадках. При терапевтичному застосуванні НПЗП повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, які також можуть виникати при передозуванні.

При передозуванні НПЗП пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Специфічних антидотів не існує. Інформації щодо виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу не отримано, але, зважаючи на його високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (> 97%), малоймовірно, що діаліз буде корисним у випадку передозування. Протягом 4 годин після перорального прийому препарату пацієнтам із симптомами передозування або при значному передозуванні можна спровокувати блювання і/або призначити активоване вугілля (60–100 г дорослим) та/або осмотичне проносне. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові форсований діурез, підлужнення сечі, гемодіаліз або гемоперфузія можуть бути неефективними.

Серед пацієнтів, які приймали целекоксиб у контрольованих клінічних дослідженнях, проведених до виходу препарату на ринок, було близько 4250 пацієнтів з остеоартритом, приблизно 2100 пацієнтів з ревматоїдним артритом і близько 1050 пацієнтів з післяопераційним болем. Більш ніж 8500 пацієнтів отримували целекоксиб у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, включаючи більш ніж 400 пацієнтів, які отримували дозу 800 мг (400 мг двічі на добу). Близько 3900 пацієнтів отримували целекоксиб у цих дозах протягом 6 місяців або довше; серед них приблизно 2300 пацієнтів приймали цей препарат протягом від 1 року, 124 пацієнти отримували його впродовж від 2 років.

Оскільки умови, у яких проводять клінічні дослідження, дуже різняться, частота побічних реакцій, яка спостерігається у клінічних дослідженнях препарату, не підлягає безпосередньому порівнянню з частотою, отриманою у клінічних дослідженнях іншого препарату, і може не відображати частоту побічних реакцій, яка спостерігається при застосуванні лікарського засобу на практиці. Проте інформація про побічні реакції, отримана в клінічних дослідженнях, є основою для виявлення побічних реакцій, які можуть бути пов’язані із застосуванням препарату, і для приблизної оцінки їх частоти.

Контрольовані клінічні дослідження з участю пацієнтів з артритом, проведені до виходу препарату на ринок.

У таблиці нижче наведено перелік усіх побічних реакцій, незалежно від причини їх виникнення, що спостерігалися у ≥ 2% пацієнтів, які отримували целекоксиб у 12 контрольованих клінічних дослідженнях, що проводили з участю пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом і включали групу плацебо і/або позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість, а пацієнти, які брали в них участь, могли застосовувати препарат протягом різного періоду часу, ці процентні значення не відображають сумарної частоти виникнення побічних реакцій.

ЦБС — целекоксиб у дозі 100–200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу;

НАП — напроксен у дозі 500 мг двічі на добу;

ДКФ — диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу;

ІБУ — ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях або дослідженнях з активним контролем частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, становила 7,1% у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, і 6,1% у пацієнтів, які приймали плацебо. Серед найчастіших причин припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій у групах застосування целекоксибу були диспепсія і біль у животі (які були вказані як причини припинення лікування відповідно у 0,8% і 0,7% пацієнтів, які отримували цей препарат). 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо, припинили лікування внаслідок виникнення диспепсії і 0,6% — внаслідок болю у животі.

• У 0,1–1,9% пацієнтів, які отримували целекоксиб (100–200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу), спостерігалися такі побічні реакції:

З боку травного тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна грижа, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.

З боку серцево-судинної системи: погіршання перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда.

Загальні розлади: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізовані набряки, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, гарячка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль.

З боку центральної і периферичної нервової системи: судоми ніг, гіпертонія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.

Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.

З боку печінки та жовчовидільної системи: підвищення рівня аспатратамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Порушення метаболізму і харчування: підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, артроз, міалгія, синовіїт, тендиніт.

З боку системи крові: анемія.

З боку тромбоцитів (кровотеча або згортання крові): екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку психіки: анорексія, тривожність, підвищення апетиту, депресія, нервозність, сонливість.

З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, загострення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, алергічний дерматит, реакція фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макулопапульозні висипання, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищене потовиділення, кропив’янка.

Порушення у місці застосування препарату: панікуліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам’яна хвороба.

У <0,1% пацієнтів спостерігалися такі серйозні побічні реакції (причинний зв’язок не оцінювався; реакції, що реєструвалися лише після виходу препарату на ринок, позначені курсивом):

З боку серцево-судинної системи: непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкової системи: кишкова непрохідність, перфорація кишечнику, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, ілеус.

Загальні розлади: сепсис, раптовий летальний наслідок.

З боку печінки і жовчних шляхів: холелітіаз.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: атаксія, суїцид (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку нирок: гостра ниркова недостатність.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті.

З боку крові: частота клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (> 2 г/дл) була нижча у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (0,5%), порівняно з пацієнтами, які отримували диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (1,3%) або ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу (1,9%). Нижча частота виникнення явищ при застосуванні целекоксибу зберігалася незалежно від прийому ацетилсаліцилової кислоти.

Відміна препарату/серйозні побічні реакції: через 9 місяців сумарна частота відміни препарату внаслідок розвитку побічних реакцій, отримана за методом Каплана–Мейєра, при застосуванні целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила відповідно 24%, 29% і 26%. Частота розвитку серйозних побічних реакцій (тобто явищ, які призводили до госпіталізації, або вважалися такими, що загрожують життю, або мали іншу медичну значущість), яка не залежала від причинного зв’язку, не різнилася у групах лікування (8%, 7% і 8% відповідно).

Дослідження застосування препарату при ювенільному ревматоїдному артриті.

У 12-тижневому подвійному сліпому активно контрольованому клінічному дослідженні 242 пацієнтb з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років отримували лікування целекоксибом або напроксеном; 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом приймали целекоксиб у дозі 3 мг/кг двічі на добу, 82 пацієнта отримували целекоксиб у дозі 6 мг/кг двічі на добу і 83 пацієнта приймали напроксен у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу. У пацієнтів, які отримували целекоксиб, найчастіше (> 5%) спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, підвищення температури тіла (гіпертермія), біль у верхніх ділянках живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея і блювання. У пацієнтів, які отримували напроксен, найчастіше (> 5%) спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, нудота, блювання, підвищення температури тіла, біль у верхніх ділянках живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (див. таблицю нижче). Порівняно з напроксеном целекоксиб у дозах 3 і 6 мг/кг двічі на добу протягом 12-тижневого подвійного сліпого дослідження не спричиняв помітного негативного впливу на ріст і розвиток. У групах лікування не спостерігалося значної різниці у кількості клінічних загострень увеїту або системних проявів ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневому розширеному відкритому дослідженні, яке було продовженням подвійного сліпого дослідження, описаного вище, 202 пацієнтb з ювенільним ревматоїдним артритом отримували целекоксиб у дозі 6 мг/кг двічі на добу. Частота розвитку побічних реакцій була близькою до частоти, яка спостерігалася під час подвійного сліпого дослідження; жодних неочікуваних побічних реакцій, які б мали клінічну значущість, не виникло.

Побічні реакції, які спостерігалися у > 5% пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом в будь-якій групі лікування, за класами систем і органів (% пацієнтів з побічними реакціями)

*Відхилення лабораторних показників від норми включало: подовження активованого часткового тромбопластинового часу, наявність бактеріурії, підвищення рівня креатинфосфокінази, позитивний результат посіву крові, підвищення рівня глюкози, підвищення артеріального тиску, збільшення вмісту сечової кислоти в крові, підвищення гематокриту, наявність гематурії, зниження рівня гемоглобіну, відхилення від норми печінкових проб, наявність протеїнурії, підвищення рівня трансаміназ, відхилення від норми показників загального аналізу сечі.

Інші дореєстраційні дослідження.

• Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях з участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом. У плацебо- та активно контрольованих дослідженнях з участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом целекоксиб отримували усього 378 пацієнтів. У цих дослідженнях застосовувалися дози до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень з участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях з участю пацієнтів з остеоартритом/ревматоїдним артритом.

• Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю. У дослідженнях з участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю целекоксиб отримували приблизно 1700 пацієнтів. У дослідженнях з участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині усі пацієнти отримували однократну дозу досліджуваного лікарського засобу. Під час досліджень з участю пацієнтів з первинною дисменореєю і болем після ортопедичної операції целекоксиб застосовували у дозах до 600 мг/добу. Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень з участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях з участю пацієнтів з артритом. Єдиним додатковим побічним явищем, яке спостерігалося в дослідженнях з участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині, був альвеолярний остит після видалення зуба (суха лунка).

Клінічні дослідження APC і PreSAP.

• Побічні реакції, що спостерігалися під час довготривалих плацебо-контрольованих досліджень з профілактики утворення поліпів.

Дози целекоксибу у клінічних дослідженнях APC і PreSAP становили від 400 до 800 мг на добу протягом до 3 років. Деякі побічні реакції спостерігалися у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час клінічних досліджень з участю пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок (тривалість лікування становила до 12 тижнів).

До побічних реакцій, що спостерігалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, частіше, ніж у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок, належать:

Зазначені нижче додаткові побічні реакції спостерігалися під час довготривалих досліджень з профілактики утворення поліпів у ≥ 0,1% і < 1% пацієнтів, які застосовували капсули целекоксибу, з частотою більшою, ніж у групі плацебо, і або не відзначалися під час контрольованих досліджень у пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок, або спостерігалися з більшою частотою у довготривалих плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики утворення поліпів.

З боку нервової системи: ішемічний інсульт.

З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон’юнктиву.

З боку органів слуху і вестибулярного апарату: лабіринтит.

З боку серця: нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапану, атеросклероз коронарних артерій, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.

Судинні розлади: тромбоз глибоких вен.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчника.

Результати лабораторних аналізів: підвищений рівень калію в крові, підвищений рівень натрію в крові, підвищений рівень тестостерону в крові.

Травма, отруєння і ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля.

Досвід застосування препарату після виходу на ринок.

Після виходу на ринок препарату Ділакса^® були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки ці реакції повідомляються на добровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок із впливом препарату.

З боку серцево-судинної системи: васкуліт, тромбоз глибоких вен.

Загальні розлади: анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

З боку печінки та жовчного міхура: некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні розлади: гіпоглікемія, гіпонатріємія.

З боку нервової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, летальний внутрішньочерепний крововилив.

З боку нирок: інтерстиціальний нефрит.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 капсул у блістері; по 1 або 2, або 3 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.