Лінпарза капсули (Lynparza™ capsules) (265632) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Олапариб - 50 мг

фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Олапариб — це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні у монотерапії чи в комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії.
PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе та від’єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли олапариб з’єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від’єднанню PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, в яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК, коли реплікаційна вилка доходить до адукта PARP-ДНК. У нормальних клітинах репарація таких дволанцюгових розривів ДНК відбувається шляхом гомологічної рекомбінації, для якої потрібні функціональні гени BRCA1 та BRCA2. У разі відсутності функціональних генів BRCA1 або BRCA2 репарація дволанцюгового розриву ДНК шляхом гомологічної рекомбінації неможлива. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з’єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки ДНК в ракових клітинах зазнає ушкоджень більшою мірою, ніж ДНК нормальних клітин.
У моделях недостатності BRCA in vivo застосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та дозволяло підвищити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.
Виявлення мутацій BRCA. Пацієнтам можна застосовувати препарат Лінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутація BRCA (тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) — гермінальна чи соматична, у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованого методу).
Клінічна ефективність. Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримувальної терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчника високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосування однієї чи більше схем терапії із препаратами платини оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ІІ фази (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримувальної терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримувального лікування на прикладі 265 пацієнтів (136 у групі олапарибу, 129 — у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчника, в яких вдалося досягти повної або часткової відповіді, встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/чи рівня CA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG)) (зниження рівня CA-125 щонайменше на 50% порівняно з останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення однієї чи більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1.0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання, що визначалася як підтверджена повна відповідь/часткова відповідь + стабілізація захворювання, якість життя, зумовлена станом здоров’я, та симптоми захворювання. Також виконаний експлоративний аналіз часу до початку першої наступної терапії або летального кінця (ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії або летального кінця (ЧДНТ — апроксимація ВБП2).
У дослідження включали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6–12 міс) або чутливим (тривалість безплатинового періоду >12 міс) до препаратів платини рецидивуючим раком, які перебували у стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Попереднє застосування олапарибу чи інших інгібіторів PARP не дозволялося. Попередня терапія бевацизумабом була дозволена, крім випадків, коли цей лікарський засіб входив до схеми лікування, що застосовувалися безпосередньо перед рандомізацією. Повторна терапія олапарибом після прогресування хвороби на тлі його застосування не дозволялася. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (77 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає.
Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. У середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2,6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини. Інтервал без застосування препаратів платини становив >12 міс у 60% та >6–12 міс — у 40% пацієнтів. Відповідь на попередню хіміотерапію із препаратами платини була повною у 45% та частковою — у 55% пацієнтів. У групах олапарибу та плацебо 6 і 5% пацієнтів відповідно раніше вже отримували бевацизумаб.
Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом ≥2 років застосовували загалом 32 (23,5%) пацієнти, у групі плацебо — 5 (3,9%) пацієнтів. Лікування ≥5 років загалом отримували 18 (13,2%) пацієнтів у групі олапарибу та 1 (0,8%) пацієнт у групі плацебо.
Досягнута головна мета дослідження: продемонстровано статистично значуще покращення ВБП при застосуванні олапарибу порівняно з плацебо у загальній популяції з відношенням ризиків (ВР) 0,35 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,25–0,49; p<0,00001; медіана 8,4 міс для олапарибу порівняно з 4,8 міс — для плацебо). На момент остаточного аналізу ЗВ (дата припинення збору даних (DCO) 9 травня 2016 р.) при зрілості даних 79%, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,73 (95% ДІ 0,55–0,95; р=0,02138 [не відповідає попередньо визначеному рівню значущості <0,0095]; медіана 29,8 міс для олапарибу порівняно з 27,8 міс — для плацебо).
Попередньо запланований аналіз підгруп за статусом мутації BRCA виявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчника та мутацією BRCA (n=136; 51,3%) клінічна ефективність підтримувальної монотерапії олапарибом була найвищою. На момент включення не вимагалося підтвердження мутації BRCA1/2 (у деяких пацієнток статус щодо мутації BRCA був визначений ретроспективно). Щодо пацієнтів із соматичними BRCA мутаціями у пухлинах наявні обмежені дані; у 10 пацієнток групи олапарибу та 10 пацієнток групи плацебо було визначено наявність соматичної мутації BRCA1/2. Для аналізу підгруп стратегія множинних тестувань не застосовувалася.
У пацієнтів із мутацією BRCA (n=136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6,9 міс більшою, ніж у групі плацебо (ВР 0,18; 95% ДІ 0,10–0,31; p<0,00001; медіана: 11,2 та 4,3 міс відповідно). ВБП, визначена за оцінкою дослідника, узгоджувалась із ВБП, визначеною за результатами засліпленої радіологічної оцінки, проведеної в незалежній центральній лабораторії. На момент остаточного аналізу (DCO 9 травня 2016 р.) період від рандомізації до початку першої наступної терапії або летального кінця (ЧПНТ) у групі олапарибу був на 9,4 міс довший, ніж у групі плацебо (ВР 0,33; 95% ДІ 0,22–0,49; p<0,00001; медіана: 15,6 та 6,2 міс відповідно). Період від рандомізації до початку другої наступної терапії чи летального кінця (ЧДНТ) у групі олапарибу був на 6,1 міс довшим, ніж у групі плацебо (ВР 0,43; 95% ДІ 0,29–0,64; p=0,00003; медіана: 21,4 та 15,3 міс відповідно). Для вторинної кінцевої точки ЗВ, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,62 (95% ДІ 0,42–0,93; p=0,02140; медіана: 34,9 та 30,2 міс відповідно) (табл. 1). У групі лікування олапарибом 28,4% пацієнтів застосовували терапію ≥2 років і 14,9% пацієнтів — ≥5 років. У групі лікування плацебо 8,1% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 1,6% пацієнтів — ≥5 років. У популяції пацієнтів із мутацією BRCA частота контролю захворювання на 24-му тижні становила 57 та 24% у групах олапарибу та плацебо відповідно.
Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров’я, за показниками покращення та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчника (Ovarian Symptom Index (FOSI) за відповідним опитувальником FACT (функціональної оцінки терапії раку)/Національної онкологічної мережі, США (NCCN, USA)), показником результатів дослідження (Trial Outcome Index (TOI)) за опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчника (Functional Analysis of Cancer Therapy — Ovarian total score (FACT-O total)).
Основні дані з ефективності препарату у популяції пацієнтів із мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19, зазначені у табл. 1.
Таблиця 1. Основні дані з ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчника і мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19.

*Для аналізу за підгрупами стратегія множинних тестувань не застосовувалася.
^aВР — відношення ризиків. Значення <1 свідчить про перевагу олапарибу. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса із такими факторами, як лікування, етнічне походження, чутливість до препаратів платини і відповідь на останню терапію препаратами платини.
^bПриблизно 25% пацієнтів групи плацебо, які мали мутацію BRCA (14/62; 22,6%), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.
N — кількість випадків/кількість рандомізованих пацієнтів; ЗВ — загальна виживаність; ВБП — виживаність без прогресування захворювання; ДІ — довірчий інтервал; DCO — дата припинення збору даних; ЧДНТ — час від рандомізації до початку другої наступної терапії чи летального кінця.
У дослідженні 19 у 20 пацієнтів виявлена соматична мутація BRCA (наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими даними щодо цих пацієнтів із соматичною мутацією BRCA (sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресування захворювання або летального кінця у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (табл. 2).
Таблиця 2. Узагальнені дані з виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацією sBRCA

Діти. Європейське агентство лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування Лінпарзи в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформація про застосування препарату у пацієнтів дитячого віку наведена у розділі ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика. При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний кліренс у плазмі крові становить ≈8,6 л/год, уявний V_d ≈167 л, а термінальний Т_½ — 11,9 год.
Всмоктування. Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; C_max у плазмі крові зазвичай досягаються через 1–3 год після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ≈3–4 доби.
Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (Т_max подовжується на 2 год) і незначним чином підвищує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через 1 год після їди та утримуватися від їжі протягом 2 год після прийому препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Розподіл. In vitro зв’язування з білками при клінічно релевантних концентраціях 10 мкг/мл становить приблизно 82%.
In vitro зв’язування олапарибу з білками плазми крові людини було дозозалежним; зв’язана фракція становила приблизно 91% при концентрації 1 мкг/мл, знижуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% — при 40 мкг/мл. У р-нах очищених протеїнів фракція олапарибу, зв’язана з альбуміном, становила приблизно 56% і не залежала від концентрацій олапарибу. За результатами такого ж аналізу фракція, зв’язана з α₁ кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації 10 мкг/мл із тенденцією до зниження зв’язування при вищих концентраціях.
Біотрансформація. In vitro показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP 3A4/5.
Після перорального застосування ¹⁴C-олапарибу пацієнтам більшу частину циркулюючої у плазмі крові радіоактивної мітки становив незмінений олапариб (70%), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15 та 6% дози відповідно). Олапариб зазнає значного метаболізму. Основну його частину становлять реакції окиснення, ряд продуктів яких у подальшому зазнає глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі крові, сечі та калі виявлено до 20; 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила <1% введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були сполука піперазин-3-ол із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (≈10% кожен), один з яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6 та 5% радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).
In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на UGT2B7 чи CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із цих ферментів CYP.In vitro олапариб інгібував UGT1A1, однак результати симуляції на моделі PBPK демонструють, що цей вплив не є клінічно значущим. In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однак малоймовірно, що це буде мати клінічну значущість (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.
Виведення. Після прийому разової дози ¹⁴C-олапарибу ≈86% радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ≈44% із сечею і ≈42% — із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.
Особливі групи пацієнтів. У популяційних фармакокінетичних аналізах вік, маса тіла або етнічна належність пацієнтів (включаючи пацієнтів європеоїдної раси та японців) не були значущими коваріатами.
Порушення функції нирок. У пацієнтів із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51−80 мл/хв) AUC була вищою на 24%, а C_max — на 15% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Корекція дозування препарату Лінпарза у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.
У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31−50 мл/хв) AUC була більшою на 44%, а C_max — на 26% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Рекомендується коригувати дозу препарату Лінпарза для лікування пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) відсутні.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом — П’ю) AUC була вищою на 15%, а C_max — на 13%, а у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом — П’ю) AUC зростала на 8%, а С_max знижувалася на 13% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дозування препарату Лінпарза не потрібна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні (клас С за Чайлдом — П’ю).
Діти. Досліджень фармакокінетики олапарибу в дітей не проводили.
Доклінічні дані з безпеки. Генотоксичність. Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавців in vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується з відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.
Токсичність при багаторазовому застосуванні. У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 міс добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни були оборотними впродовж 4 тиж після припинення введення препарату. У щурів також були виявлені мінімальні дегенеративні зміни шлунково-кишкового тракту. Ці зміни виникали при експозиціях препарату, нижчих за ті, що спостерігаються у клінічних умовах.
Дослідження з використанням клітин червоного кісткового мозку людини показали, що безпосередня експозиція олапарибу може зумовлювати токсичний вплив на клітини кісткового мозку в аналізах ex vivo.
Токсичний вплив на репродуктивну функцію. У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу в деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.
У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу в дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зниження ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.
Канцерогенність. Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

препарат Лінпарза призначати як монотерапію для підтримувального лікування дорослих пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним епітеліальним раком яєчника, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією гена BRCA (гермінальною та/чи соматичною), в яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

терапію препаратом Лінпарза слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.
Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов’язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінальної чи у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутації BRCA має бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу аналізу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Генетичну консультацію пацієнтів із мутаціями BRCA слід проводити відповідно до місцевих норм та вимог.
Дози. Рекомендована доза препарату Лінпарза становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.
Застосування препарату Лінпарза слід розпочинати не пізніше ніж через 8 тиж після введення останньої дози препарату платини.
Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Важливі відмінності між дозуванням препарату Лінпарза в капсулах та таблетках. Препарат Лінпарза в капсулах (50 мг) не повинен застосовуватися замість препарату Лінпарза в таблетках (100 мг і 150 мг) з дозуванням з точністю до міліграма через відмінності в дозуванні та біодоступності кожної лікарської форми. Тому треба дотримуватися конкретних рекомендацій з дозування кожної лікарської форми.
Пропущений прийом дози. У разі пропуску прийому дози препарату Лінпарза слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.
Корекція дози у разі появи побічних реакцій. Лікування можна переривати для корекції побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна знизити дозу препарату (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 400 мг).
Якщо дозу потрібно далі знизити, рекомендовано зменшити до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).
Коригування дози у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP 3A. Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP 3A не рекомендується, тому слід розглянути застосування альтернативних засобів. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний інгібітор CYP 3А, дозу препарату Лінпарза рекомендується знизити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг). Якщо необхідно одночасно застосувати помірний інгібітор CYP 3А, дозу препарату Лінпарза рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Особливі популяції пацієнтів. Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені.
Пацієнти із порушенням функції нирок. Рекомендована доза препарату Лінпарза для пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31–50 мл/хв) становить 300 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 600 мг) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв) без корекції дозування.
Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв), оскільки безпека та фармакокінетика препарату не досліджувалися у цих пацієнтів. Препарат Лінпарза можна призначати пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок, тільки якщо користь від такого лікування перевищує потенційний ризик; пацієнт потребує ретельного моніторингу функції нирок та побічних реакцій.
Пацієнти із порушенням функції печінки. Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за Чайлдом — П’ю) без корекції дозування (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю), оскільки безпеку та фармакокінетику препарату у таких пацієнтів не вивчали.
Пацієнти неєвропеоїдної раси. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Спосіб застосування. Препарат призначений для перорального застосування.
Оскільки їжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через 1 год після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 год.
Діти. Безпеку та ефективність застосування препарату у дітей та підлітків не вивчали. Дані відсутні.

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.
Годування грудьми у період лікування та протягом 1 міс після прийому останньої дози (див. Застосування у період вагітності чи годування грудьми).

резюме профілю безпеки. На тлі монотерапії препаратом Лінпарза зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі побічні реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на тлі монотерапії препаратом Лінпарза (≥10% пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення, кашель, задишка, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія та лейкопенія.
Побічними реакціями ступеня ≥3, що спостерігались у >2% пацієнтів, були анемія (17%), нейтропенія (6%), втома/астенія (5%), лейкопенія (3%), тромбоцитопенія (3%) та блювання (2%).
Побічними реакціями, які найчастіше призводили до переривання та/або зменшення дози, були анемія (16,2%), блювання (6,8%), нудота (6,2%), нейтропенія (6,2%) та втома/астенія (6,0%).
Побічними реакціями, які найчастіше призводили до остаточного припинення лікування, були анемія (1,8%), нудота (0,7%), втома/астенія (0,7%) та тромбоцитопенія (0,7%).
Перелік побічних реакцій у формі таблиці. Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних 2351 пацієнтів із солідними пухлинами, які у клінічних дослідженнях отримували лікування препаратом Лінпарза, що застосовувався як монотерапія, відповідно до показання у рекомендованій дозі.
Нижченаведені побічні реакції, зареєстровані у рамках клінічних досліджень на тлі монотерапії препаратом Лінпарза, де експозиція пацієнтів відома. Реакції зазначені за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. У кожному класі системи органів побічні реакції (табл. 3), які зазначено термінами переважного використання, розташовані у порядку зниження частоти виникнення, а потім — у порядку зниження тяжкості. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).
Таблиця 3. Перелік побічних реакцій

^aАнемія включає терміни переважного використання: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості еритроцитів, еритропенія та зниження гематокриту; нейтропенія включає терміни переважного використання: нейтропенія, гранулоцитопенія, зменшення кількості гранулоцитів і зменшення кількості нейтрофілів, фебрильна нейтропенія, інфекція на тлі нейтропенії та сепсис на тлі нейтропенії; тромбоцитопенія включає терміни переважного використання: тромбоцитопенія, зменшення кількості тромбоцитів, зниження утворення тромбоцитів; лейкопенія включає терміни переважного використання: лейкопенія і зменшення кількості лейкоцитів; лімфопенія включає терміни переважного використання: лімфопенія, зниження рівнів лімфоцитів і зниження відсотка лімфоцитів; кашель включає терміни переважного використання: кашель і продуктивний кашель; висип включає терміни переважного використання: висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем, ексфоліативний висип та генералізована еритема; гіперчутливість включає терміни переважного використання: гіперчутливість та гіперчутливість до препарату; дерматит включає терміни переважного використання: дерматит, алергічний дерматит та ексфоліативний дерматит.
*Як спостерігається в постмаркетингових умовах.
Опис окремих побічних реакцій.
Гематологічна токсичність. Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай невисокого ступеня (ступінь 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості ≥3. Серед небажаних реакцій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE, про які повідомляли у клінічних дослідженнях, найчастіше була анемія. Медіана часу до першого прояву анемії становила приблизно 4 тиж (приблизно 7 тиж для подій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE). Коригувальні заходи при анемії включали переривання застосування, зниження дози препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ) та у разі доцільності — гемотрансфузію. У дослідженні 19 частота анемії становила 22,8% (зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE — 7,4%), частота випадків переривання застосування, зниження дози та відміни препарату у зв’язку з анемією становила 2,9; 5,1 і 0% відповідно; 16,2% пацієнтів, які отримували олапариб, потребували проведення протягом лікування однієї та більше гемотрансфузій. Продемонстрована наявність взаємозв’язку експозиція–відповідь між олапарибом і випадками зниження рівня гемоглобіну. У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від вихідного значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для гемоглобіну становила 20%, абсолютної кількості нейтрофілів — 15%, тромбоцитів — 5%, лімфоцитів — 30% і лейкоцитів — 20% (всі % величини апроксимовані).
Частота випадків збільшення середнього об’єму еритроцитів від низького чи нормального вихідного значення до перевищення рівня ВМН становила приблизно 55%. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.
На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 міс лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/чи застосування додаткових лікарських засобів (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інші дані лабораторних досліджень. У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від початкового значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для креатиніну крові становила приблизно 15%. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно з початковим значенням), підвищення лишалося стабільним у часі, а після припинення лікування значення поверталися до початкового рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтів початкові показники креатиніну відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% — ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.
Нудота та блювання. Про нудоту повідомляли зазвичай дуже рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж першого місяця лікування препаратом Лінпарза. Про блювання повідомляли рано, у більшості пацієнтів перші прояви виникали впродовж перших двох місяців лікування препаратом Лінпарза. Щодо нудоти і блювання повідомляли, що у більшості пацієнтів вони мають інтермітуючий характер і їх можна скоригувати перериванням застосування препарату, зниженням його дози та/або терапією протиблювотними засобами. Профілактичне застосування антиеметичної терапії не обов’язкове.
Діти. Досліджень з участю пацієнтів дитячого віку не проводили.
Інші особливі групи пацієнтів. Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

гематологічна токсичність. На тлі застосування препарату Лінпарза зареєстровані випадки гематологічної токсичності, виявлені клінічно та/або результатів лабораторних досліджень, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію — зазвичай легкого чи помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ (CTCAE)). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають відповідати ступеню тяжкості ≤1 за СТСАЕ). На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 міс лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
У разі тяжкої гематологічної токсичності або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тиж після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/чи цитогенетичний аналіз крові.
Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз. Частота випадків мієлодиспластичного синдрому (МДС)/гострого мієлолейкозу (ГМЛ) у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Лінпарза у клінічних дослідженнях, включаючи подальше спостереження за тривалістю виживаності, становила <1,5% і більшість подій були з летальним кінцем. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від <6 міс до >2 років. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли спричиняти розвиток МДС/ГМЛ; усі вони вже отримували хіміотерапію препаратами платини. Багато з них також отримували інші засоби, що пошкоджують ДНК, та променеву терапію. Більшість повідомлень отримані щодо носіїв гермінативної мутації гена 1 або 2 схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2). Частота випадків МДС/ГМЛ була аналогічною у пацієнтів з gBRCA1m та gBRCA2m (1,6% та 1,0% відповідно). У деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Якщо у період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується припинити застосування препарату Лінпарза та надати пацієнту належне лікування.
Пневмоніт. Повідомлялося про випадки пневмоніту, у тому числі з летальним кінцем, у <1,0% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Лінпарза. Якась чітка клінічна закономірність виникнення пневмоніту не простежувалась, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що спричиняли розвиток цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, тютюнопаління в анамнезі та/або попередня хіміо- і радіаційна терапія). У разі появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або відхилень на рентгенограмі органів грудної клітки застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому належне лікування.
Ембріофетальна токсичність. Виходячи з механізму дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази (PARP)), препарат Лінпарза може шкідливо впливає на плід у разі застосування у період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливав на ембріофетальну виживаність у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.
Вагітність/контрацепція. Препарат Лінпарза не слід застосовувати в період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два види надійних протизаплідних засобів протягом періоду терапії та впродовж 1 міс після прийому останньої дози препарату (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.
Взаємодії. Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP 3A не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Якщо необхідно одночасно застосувати потужний або помірний інгібітор CYP 3A, дозу препарату Лінпарза слід знизити (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування з препаратом Лінпарза потужних або помірних індукторів CYP 3A не рекомендується. Якщо пацієнт вже приймає препарат Лінпарза і потребує лікування потужним або помірним індуктором CYP 3А, лікар повинен враховувати, що ефективність препарату Лінпарза у цьому разі може бути значно нижчою (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок. Жінкам репродуктивного віку не слід вагітніти під час лікування препаратом Лінпарза або бути вагітними на початку лікування. Перш ніж починати лікування, усім жінкам репродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати два надійних методи контрацепції, перш ніж розпочати терапію препаратом Лінпарза, під час лікування та протягом 1 міс з моменту прийому останньої дози препарату Лінпарза, окрім випадків, коли цілковите утримання від статевих контактів обрано як засіб контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.
Оскільки не можна виключити, що олапариб здатний зумовлювати зниження експозиції до субстратів CYP2C9 за рахунок індукції ферменту, ефективність деяких гормональних контрацептивів може бути нижчою у разі одночасного застосування з олапарибом. Таким чином, під час лікування слід розглянути застосування додаткового негормонального методу контрацепції (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Жінкам з гормональнозалежним типом раку потрібно розглянути можливість застосування двох негормональних методів контрацепції.
Вагітність. У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, у тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні у терапевтичних дозах (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Даних щодо застосування олапарибу вагітними немає, однак виходячи з механізму дії препарату, його не слід застосовувати у період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 міс після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище).
Годування груддю. Досліджень щодо проникнення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб/або його метаболіти у грудне молоко людини. Враховуючи фармакологічні властивості препарату, його застосування у період грудного вигодовування та протягом 1 міс після прийому останньої дози протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Фертильність. Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення не виявлено, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Препарат Лінпарза помірно впливає на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують препарат Лінпарза, можуть з’явитися втома, астенія та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами.

фармакодинамічні взаємодії. Клінічні дослідження олапарибу в комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, в тому числі із засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичності препарату. Рекомендована доза препарату Лінпарза у монотерапії не підходить для застосування в комбінації з мієлосупресивними протираковими лікарськими препаратами.
Комбінації олапарибу з вакцинами або імуносупресивними засобами не досліджували. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарибом і проводити ретельний моніторинг за станом здоров’я пацієнтів.
Фармакокінетичні взаємодії. Вплив інших лікарських засобів на олапариб. CYP 3A4/5 є ізоферментами, що переважно відповідають за метаболічний кліренс олапарибу. Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу — відомого інгібітора CYP 3A, показало, що одночасне застосування олапарибу зумовлює зростання середньої C_max олапарибу на 42% (90% ДІ 33–52%), а середньої AUC — на 170% (90% ДІ 144–197%). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобіцистатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізоферменту одночасно з препаратом Лінпарза (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо необхідно одночасно застосувати потужні або помірні інгібітори CYP 3A, дозу препарату Лінпарза слід знизити. Дозу препарату Лінпарза рекомендується знизити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) у разі застосування потужного інгібітора CYP 3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) у разі застосування помірного інгібітора CYP 3A (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Також під час лікування препаратом Лінпарза не рекомендується вживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібітором CYP 3A.
У клінічному дослідженні з метою оцінки впливу рифампіцину (відомий індуктор СYP 3A) продемонстровано, що одночасне застосування з олапарибом зумовлює зниження середньої C_max олапарибу на 71% (90% ДІ 76–67%), а середньої AUC — на 87% (90% ДІ 89–84%). Таким чином, застосування відомих потужних індукторів цього ізоферменту (наприклад фенітоїну, рифампіцину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну, фенобарбіталу та препаратів звіробою) з препаратом Лінпарза не рекомендується з огляду на можливе істотне зниження ефективності препарату Лінпарза. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад ефавірензу, рифабутину) на експозицію олапарибу не встановлена, тому одночасне застосування препарату Лінпарза з цими лікарськими засобами також не рекомендується (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вплив олапарибу на інші лікарські засоби. Олапариб пригнічує CYP 3A4 in vitro та, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP 3A in vivo. Отже, необхідно з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP 3A або субстрати з вузькими терапевтичними межами (наприклад симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін) у комбінації з олапарибом. Для пацієнтів, які одночасно приймають субстрати CYP 3A з вузькими терапевтичними межами та олапариб, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.
Індукція CYP 1A2, 2B6 та 3A4 свідчила, що in vitro з CYP 2B6 з вищою імовірністю буде індукований до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукувати CYP 2C9, CYP 2C19 та P-gp також не може бути виключена. Таким чином, олапариб після одночасного застосування може зумовлювати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність деяких гормональних контрацептивів у разі одночасного застосування з олапарибом може знижуватися (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
In vitro олапариб інгібує ефлюксний транспортер P-gp (IC₅₀=76 мкмоль), не можна виключити клінічно значущої взаємодії олапарибу із субстратами Pgp (наприклад із симвастатином, правастатином, дабігатраном, дигоксином та колхіцином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.
In vitro олапариб, як було доведено, є інгібітором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K. Не можна виключити того, що олапариб здатний зумовлювати зростання експозиції субстратів BCRP (наприклад метотрексату, розувастатину), OATP1B1 (наприклад босентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад метформіну) та OCT2 (наприклад креатиніну в сироватці крові), OAT3 (наприклад фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад метформіну та MATE2K (наприклад метформіну). Зокрема, слід з обережністю застосовувати олапариб у комбінації з будь-яким статином.
Комбінація з анастрозолом, летрозолом і тамоксифеном. Проводилося клінічне дослідження застосування олапарибу в комбінації з анастрозолом, летрозолом або тамоксифеном. Істотна взаємодія з анастрозолом або летрозолом не спостерігалася, тоді як тамоксифен знижував експозицію олапарибу на 27%. Клінічна значущість цього впливу невідома. Олапариб не чинить негативного впливу на фармакокінетику тамоксифену.

симптоми передозування не встановлені й спеціального лікування на випадок передозування препаратом Лінпарза не існує. У разі передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів та розпочати симптоматичне лікування пацієнта.

при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Лікарський засіб можна зберігати до 3 міс при температурі нижче 30 °С та його необхідно утилізувати після закінчення цього періоду.