ЛІНЕЗОЛФ (LINESOLF)

діюча речовина: linezolid;

1 таблетка містить 600 мг лінезолiду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят, гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки продовгуватої форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з лінією поділу на одній із сторін.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Лінезолід. Код АТХ J01X X08.

Фармакодинаміка.

Лінезолід є синтетичним антибактеріальним засобом, який належить до нового класу протимікробних препаратів — оксазолідинонів. In vitro активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах шляхом унікального механізму дії. Зокрема, він зв'язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця із 50S) та перешкоджає утворенню функціонального 70S ініціюючого комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції.

До лінезоліду чутливі такі мікроорганізми: грампозитивні аероби Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагулазонегативні стафілококи Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококи групи C, стрептококи групи G; грампозитивні анаероби Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Фармакокінетика.

Середні показники фармакокінетики лінезоліду у дорослих після однократного і багатократного перорального і внутрішньовенного застосування препарату подані в Таблиці 1.

Таблиця 1. Середнє (стандартне відхилення) показники фармакокінетики лінезоліду у дорослих

* AUC для одноразової дози = AUC_0-¥; для багаторазової дози = AUC_0-t

^† Дані, нормалізовані до дози 375 мг

^‡ Дані, нормалізовані до дози 625 мг, внутрішньовенну дозу вводили за допомогою інфузії, тривалістю 0,5 год.

C_max = максимальна концентрація препарату у плазмі крові; C_min = мінімальна концентрація препарату у плазмі крові; T_max = час до досягнення C_max; AUC = площа під кривою «концентрація-час»; t_1/2 = період напіввиведення; CL = системний кліренс.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після застосування перорально. Максимальні концентрації у плазмі крові досягаються приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100%. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози.

Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, і C_max знижується приблизно на 17% при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0-¥, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31% лінезоліду зв'язується з білками плазми крові, і це не залежить від концентрації препарату. Об'єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л.

Концентрації лінезоліду визначалися в різних рідинах на обмеженій кількості учасників у дослідженнях фази 1 з участю добровольців після багатократного введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2:1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові — 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується за допомогою окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксиоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксиетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередкується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи для лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65% від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30% дози препарату виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40% — у вигляді метаболіту В і 10% — у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на чисту канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6% дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3% — у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

• нозокоміальна пневмонія;
• негоспітальна пневмонія;
• ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилін-чутливими та метицилін-резистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae;
• неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилін-чутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;

• інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.

Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показане призначення комбінованої терапії.

Відома гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента препарату.

Лінезолф не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід) або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Лінезолф не слід призначати пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом наступних препаратів:

• неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;
• інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁ рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Інгібітори моноамінооксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноамінооксидази (МАО) зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях щодо безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підйом артеріального тиску, спричинений псевдоефедрином та фенілпропаноламіду гідрохлоридом. Комбіноване введення лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіду гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм. рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм. рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм. рт. ст. під впливом винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, та на 8–11 мм. рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень у популяції пацієнтів з гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які здійснюють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії лікарських препаратів вивчали у дослідженні з участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових учасників, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум'янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Постмаркетинговий досвід: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометорфан, ці прояви зникли після відміни обох препаратів.

Протягом клінічного використання лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти такі, як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описане у розділі «Особливі заходи безпеки».

Використання у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менш ніж 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (а саме–зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів з соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Препарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450

Лінезолід не є індуктором цитохрому P450 (CYP450). Крім того, лінезолід не інгібує активність клінічно значущих ізоформ СYР (наприклад 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у людини. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються цими основними ферментами.

Одночасне застосування лінезоліду суттєво не впливає на фармакокінетичні характеристики (S)-варфарину, який активно метаболізується за допомогою CYP2C9. Такі лікарські засоби як варфарин і фенітоїн, які є субстратами CYP2C9, можна застосовувати разом з лінезолідом без зміни режиму дозування.

Сильні індуктори CYP 3A4

Рифампін: одночасне застосування рифампіну і лінезоліду призводило до зниження C_max лінезоліду на 21% і зниженню AUC_0–12 лінезоліду на 32%. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена. Механізм цієї взаємодії повністю не вивчений і може бути пов'язаний з індукцією печінкових ферментів. Інші сильні індуктори печінкових ферментів (наприклад карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал) можуть спричинити подібне або менш сильне зниження експозиції лінезоліду.

Антибіотики

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Антиоксиданти

При одночасному застосуванні препарату з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності. Немає адекватних даних щодо застосування препарату Лінезолф вагітним жінкам. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини — наявний. Лінезолф не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування у період годування груддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, слід припинити годування груддю протягом лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділ «Особливості заходи безпеки» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду, та рекомендувати їм не керувати автомобілем та не працювати з механізмами у разі виникнення названих симптомів.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення Лінезолфу для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування Лінезолфом для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100%.

Таблиця 2

*- Застосовують препарат в іншій лікарській формі з можливістю відповідного дозування

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Максимальна доза для дорослих і дітей не має перевищувати 600 мг 2 рази на добу.

Застосування пацієнтам літнього віку: немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю (зокрема з кліренсом креатиніну <30 мл/хв): фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієнтів з нирковою недостатністю зі збільшенням їх накопичення у пацієнтів з більшим ступенем важкості ниркової дисфункції. Незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, тому для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити при застосуванні лінезоліду пацієнтам при наявності з ниркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня. Оскільки через 3 години після введення препарату приблизно 30% дози виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу, пацієнтам, які отримували подібне лікування, лінезолід слід призначати після гемодіалізу.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю: клінічні дані з цього питання обмежені, тому рекомендується призначати лінезолід лише тоді, коли очікувана перевага від лікування вища за потенційний ризик.

Діти.

Препарат у даній лікарській формі призначати дітям віком від 12 років.

Специфічний антидот невідомий.

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування з проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30% прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два первинних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Повідомлялося про наступні побічні реакції під час лікування лінезолідом з наступними частотами: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), поодинокі (≥1/10000, <1/1000), рідкісні (<1/10000) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

Інфекції та інвазії.

Часті: кандидоз (зокрема оральний та вагінальний кандидоз) або грибкові інфекції.

Нечасті: вагініт.

Частота невідома: антибіотико-асоційовані коліти, включаючи псевдомембранозний коліт.

З боку системи кровообігу та лімфатичної системи.

Нечасті: еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Частота невідома: мієлосупресія, панцитопенія, анемія, сидеробластна анемія.

Психічні розлади.

Нечасті: безсоння.

З боку нервової системи.

Часті: головний біль, перверсії смаку (металічний присмак)

Нечасті: запаморочення, гіпостезія, парестезія.

Частота невідома: серотоніновий синдром, конвульсії, периферична невропатія.

З боку органів зору.

Нечасті: погіршення зору.

Частота невідома: зорова невропатія, неврит зорового нерва, втрата зору, зміна зорового чуття, зміна сприйняття кольору, дефект поля зору.

З боку органів слуху та лабіринту.

Нечасті: дзвін у вухах.

Судинні порушення.

Нечасті: артеріальна гіпертензія, флебіт, тромбофлебіт.

Поодинокі: транзиторна ішемічна атака.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часті: діарея, нудота, блювання.

Нечасті: локальний або загальний біль у животі, запор, сухість у роті, диспепсія, гастрит, глосит, послаблення випорожнень, панкреатит, стоматит, розлади смаку, зміна кольору язика.

Частота невідома: знебарвлення поверхні зубів.

З боку гепатобіліарної системи.

Часті: аномальні функціональні печінкові проби, збільшення рівнів АЛТ, АСТ або лужної фосфатази.

Нечасті: підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасті: дерматит, надмірне потовиділення, свербіж, висип, кропив'янка.

Частота невідома: бульозні ураження шкіри як при синдромі Стівенса-Джонсона та токсичному епідермальному некрозисі, ангіоедема, алопеція.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Часті: підвищення азоту сечовини крові.

Нечасті: поліурія, підвищення креатиніну.

Поодинокі: ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасті: вульвовагінальні порушення.

Загальні порушення та розлади в місці введення.

Нечасті: пропасниця, втома, гарячка, підвищення спраги, локалізований біль.

З боку імунної системи.

Частота невідома: анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування.

Частота невідома: лактатацидоз, гіпонатріємія.

З боку серця.

Поодинокі: аритмія (тахікардія).

Результати досліджень.

Біохімія.

Часті: підвищення ЛДГ, креатинінкінази, ліпази, амілази або глюкози поза голодуванням. Зниження загального рівня білка, альбуміну, натрію та кальцію. Підвищення або зниження калію або бікарбонату

Нечасті: підвищення натрію або кальцію. Зниження глюкози поза голодуванням. Підвищення або зниження хлоридів

Гематологія.

Часті: підвищення вмісту нейтрофілів та еозинофілів. Зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів. Підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів.

Нечасті: Підвищення кількості ретикулоцитів. Зниження кількості нейтрофілів.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері.

По 1 блістеру в пачці з картону.

За рецептом.

Мікро Лабс Лімітед/ MICRO LABS LIMITED

92, Сіпкот Індастріал Комплекс, Хосур, IN — 635 126, Індія/ 92, Sipcot Industrial Complex, Hosur, IN — 635 126, India

ТОВ «Олфарма»