ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА-ВІСТА концентрат для розчину для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: zoledronic acid;

5 мл концентрату містять 4 мг золедронової кислоти, що еквівалентно 4,264 мг золедронової кислоти моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е421), тринатрію цитрату дигідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТХ М05В А08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що приводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. У ході довготривалих досліджень на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу.

Золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості:

In vivo: пригнічення остеокластної резорбції кісток, яка впливає на мікросередовище кісткового мозку, роблячи його менш сприятливим до росту пухлинних клітин, створюючи антиангіогенну та протибольову дію.

In vitro: пригнічення проліферації остеобластів, пряма цитостатична та проапоптозна дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними препаратами, протиадгезивна/протиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Дані з фармакокінетики при метастазах у кістці отримані після одноразової і повторних 5–15-хвилинних інфузій 2 мг, 4 мг, 8 мг і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі відбувається швидке зменшення концентрації на 10% від пікового значення після 4 годин і на < 1% від пікового значення після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1% від піка, до другої інфузії на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напівжиття t_½α = 0,24 години і t_½β = 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t_½γ = 146 годин. Не відзначено кумуляції препарату у плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39 ± 16% введеної дози. Решта препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими in vitro, золедронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3% введеної дози, що дає можливість припускати, що стан функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 5 ± 33% кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84 ± 29 мл/хв (діапазон 22 — 143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти — 37% та 72% відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (<30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з білками плазми крові низьке (близько 56%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.

Діти

Деякі фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Клінічні характеристики

Показання

• Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.
• Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Під час клінічних досліджень одночасно із «Золедроновою кислотою — Віста» часто призначали інші лікарські засоби: протипухлинні препарати, антибіотики, аналгетики. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманими в ході досліджень in vitro, золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід бути обережними, призначаючи «Золедронову кислоту — Віста» та інші потенційно нефротоксичні препарати. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відмічено.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримували одночасне лікування «Золедроновою кислотою — Віста» та антиангіогенними лікарськими засобами (зменшують кровопостачання пухлини).

Особливості застосування

Стан пацієнтів необхідно оцінювати перед введенням «Золедронової кислоти — Віста», щоб підтвердити відповідну гідратацію.

Необхідно уникати гіпергідратації у пацієнтів з ризиком серцевої недостатності.

Після початку терапії «Золедроновою кислотою — Віста» необхідно ретельно контролювати стандартні параметри обміну речовин, пов’язані з гіперкальціємією, такі як сироваткові рівні кальцію, фосфору та магнію. У разі виникнення гіпокальціємії, гіпофосфатемії або гіпомагніємії може потребуватися короткочасна терапія добавками. Пацієнти з нелікованою гіперкальціємією можуть мати порушення функції нирок, таким чином, необхідно розглядати питання про ретельний контроль функції нирок.

При остеопорозі та для лікування хвороби Паджета доступні й інші препарати, які містять золедронову кислоту як діючу речовину. Пацієнти, які отримують «Золедронову кислоту — Віста», не повинні одночасно лікуватися такими препаратами або будь-яким іншим бісфосфонатом, оскільки комбінований вплив цих препаратів невідомий.

Порушення функції нирок

Якщо пацієнти з гіперкальціємією мають підтверджене погіршення ниркової функції потрібно оцінити, чи переважає потенційна користь лікування «Золедроновою кислотою — Віста» можливий ризик.

Приймаючи рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістки для попередження кісткових ускладнень, необхідно враховувати, що лікувальний ефект настає через 2–3 місяці.

Золедронова кислота пов’язувалася з випадками порушення функції нирок. Фактори, які можуть посилити погіршення ниркової функції, включають дегідратацію, вже наявну ниркову недостатність, множинні цикли лікування золедроновою кислотою та іншими бісфосфонатами, а також застосування інших нефротоксичних лікарських засобів. Ризик зменшується у разі введення дози золедронової кислоти протягом 15 хв. Повідомлялося про погіршення ниркової функції, прогресування ниркової недостатності та застосування діалізу у пацієнтів після початкової дози або однократної дози золедронової кислоти 4 мг. Підвищення рівня сироваткового креатиніну також виникає у деяких пацієнтів, які тривалий час застосували золедронову кислоту в рекомендованих дозах для попередження кісткових ускладнень, хоча й рідше.

Перед кожним введенням «Золедронової кислоти — Віста» необхідно оцінювати рівні сироваткового креатиніну у пацієнтів. На початку лікування для пацієнтів з кістковими метастазами та нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня рекомендуються нижчі дози золедронової кислоти. У разі підтвердження порушення ниркової функції під час лікування необхідно відмінити «Золедронову кислоту — Віста». Лікування золедроновою кислотою слід відновлювати лише після того, як відхилення рівня креатиніну не перевищуватиме 10% від вихідного значення. Лікування «Золедроновою кислотою — Віста» необхідно відновлювати в тій же дозі, яка застосовувалася до відміни лікування.

Застосування «Золедронової кислоти — Віста» не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, враховуючи потенційний вплив золедронової кислоти на ниркову функцію, брак даних клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на вихідному рівні (в клінічних дослідженнях визначається як сироватковий креатинін ≥400 мкмоль/л, або ≥4,5 мг/дл, у пацієнтів з ГІП та ≥265 мкмоль/л, або ≥3,0 мг/дл, у пацієнтів з раком або кістковими метастазами відповідно) та обмеженість фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на вихідному рівні (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Порушення функції печінки

Оскільки щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю існують лише обмежені клінічні дані, для цієї групи пацієнтів не можна дати особливих рекомендацій.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи (ОНЩ) спостерігався у пацієнтів, переважно хворих на рак, які отримували лікарські засоби, що пригнічують резорбцію кісток, такі як золедронова кислота. Багато з цих пацієнтів також отримували хіміотерапію та кортикостероїди. Більшість випадків пов’язувалася зі стоматологічними маніпуляціями, такими як видалення зубів. Багато хто з пацієнтів мали ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Необхідно враховувати такі фактори ризику під час оцінки індивідуального ризику розвитку ОНЩ:

• активність бісфосфонату (більш високий ризик при застосуванні більш активних сполук), шлях введення (більш високий ризик при парентеральному введенні) та кумулятивна доза;
• рак, хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди, паління;
• стоматологічні захворювання в анамнезі, погана гігієна ротової порожнини, періодонтит, інвазивні стоматологічні процедури та погано підібрані зубні протези.

Перед початком застосування бісфосфонатів у пацієнтів із супутніми факторами ризику потрібно провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням.

Під час лікування ці пацієнти повинні уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких виник остеонекроз щелепи в процесі терапії бісфосфонатами, стоматологічне хірургічне втручання може погіршити стан. Відсутні дані, які б вказували на зменшення ризику розвитку остеонекрозу щелепи при відміні лікування бісфосфонатами. Лікар-куратор повинен визначати співвідношення користь-ризик для кожного пацієнта індивідуально.

Кістково-м’язовий біль

В післяреєстраційних дослідженнях у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту згідно з показаннями, спостерігався тяжкий, а в рідкісних випадках такий, що обмежував дієздатність, біль у кістках, суглобах та/або м’язах. Проте такі випадки були нечастими. Час до появи симптомів варіювався від одного дня до декількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптоми послаблювалися після припинення лікування. У деяких пацієнтів симптоми поверталися при повторному застосуванні золедронової кислоти або іншого бісфосфонату.

Атипові переломи стегнової кістки

Про атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегна повідомлялося під час терапії бісфосфонатами, особливо, у пацієнтів, які отримували тривале лікування у зв’язку з остеопорозом. Ці поперечні або скісноперечні переломи можуть виникати на будь-якій ділянці стегна, починаючи з ділянки під малим вертлюгом, і до надвиросткового розширення. Ці переломи виникають внаслідок мінімальної травми або взагалі без травми, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паховій ділянці, який часто пов’язується зі стресовими переломами, що видно на рентгені, за тижні або місяці до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто є двосторонніми; таким чином, необхідно оглянути стегно протилежної кінцівки у пацієнтів, які отримують бісфосфонат і мають перелом тіла стегнової кістки. Також повідомлялося про погане зрощення цих переломів. Відміна терапії бісфосфонатами може бути необхідною для пацієнтів, якщо є підозра на атипові переломи стегна.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про будь-який біль у стегні, стегновому суглобі або паховій ділянці для своєчасного виявлення можливого неповного перелому стегна.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

«Золедронова кислота — Віста» протипоказана у період вагітності та годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Але з огляду на побічні реакції препарату слід утриматися під час прийому препарату від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

«Золедронову кислоту — Віста» вводять тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Перед введенням 4 мг концентрату «Золедронової кислоти — Віста» розводять у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Готовий розчин «Золедронової кислоти — Віста» для інфузій вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Концентрат «Золедронової кислоти — Віста» не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зіі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза «Золедронової кислоти — Віста» становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3–4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне застосування препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза «Золедронової кислоти — Віста» становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії. Перед введенням і під час введення «Золедронової кислоти — Віста» необхідно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе після ретельної оцінки ризику застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові >400 мкмоль/л, або >4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові <400 мкмоль/л, або <4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування препаратом пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голтаіз на основі рівня креатиніну в сироватці крові. «Золедронова кислота — Віста» не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування «Золедронової кислоти — Віста» пацієнтам з із рівнем креатиніну в сироватці крові ≥265 мкмоль/л, або ≥3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) рекомендуються такі дози препарату:

Початковий рівень кліренсу креатиніну (мл/хв)	рекомендована доза «Золедронової кислоти — Віста» (мг)*
>60	4 мг
50–60	3,5 мг*
40–49	3,3 мг*
30–39	3 мг*