МАРДОЗІЯ (MARDOZIA)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-06-24 р. № 373. Р.п. № UA/14427/01/01

Склад:

діючі речовини: дорзоламід, тимолол;

1 мл розчину містить 20 мг дорзоламіду (у вигляді дорзоламіду гідрохлориду) та 5 мг тимололу (у вигляді тимололу малеату);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), бензалконію хлорид, гідроксіетилцелюлоза, натрію цитрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Краплі очні.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка в’язкий, безбарвний водний розчин.

Фармакотерапевтична група

Протиглаукомні препарати та міотичні засоби. Блокатори бета-адренорецепторів. Тимолол, комбінації.

Код АТХ

S01E D51.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Препарат Мардозія містить дві активні речовини: дорзоламіду гідрохлорид та тимололу малеат. Кожний з цих компонентів знижує підвищений внутрішньоочний тиск за рахунок зменшення секреції водянистої вологи, але за різним механізмом дії.

Дорзоламіду гідрохлорид — це сильний інгібітор карбоангідрази ІІ (СА-ІІ) людини. Інгібування карбоангідрази в циліарному відростку ока зменшує секрецію водянистої вологи, ймовірно за рахунок уповільнення утворення бікарбонат-іонів з наступним зменшенням транспорту натрію та рідини. Тимололу малеат — це неселективний блокатор бета-адренергічних рецепторів. Точний механізм дії тимололу у зниженні внутрішньоочного тиску на цей час точно не встановлений, хоча дослідження з флуоресцеїном та тонографічні дослідження вказують, що його основна дія може бути пов’язана зі зменшенням вироблення водянистої вологи. Крім того, у деяких дослідженнях для тимололу було показане посилення відтоку вологи. Комбінований ефект цих двох речовин призводить до додаткового зниження внутрішньоочного тиску порівняно із застосуванням кожного компонента окремо.

Після місцевого застосування препарат Мардозія знижує підвищений внутрішньоочний тиск, пов’язаний або не пов’язаний з глаукомою. Підвищений внутрішньоочний тиск є головним фактором ризику в патогенезі пошкодження зорового нерва та глаукоматозному звуженні поля зору.

Зниження внутрішньоочного тиску при застосуванні препарату не супроводжується розвитком поширених побічних ефектів, притаманних міотикам, таких як нічна сліпота, акомодаційний спазм та звуження зіниці.

Фармакокінетика.

Дорзоламіду гідрохлорид

На відміну від пероральних препаратів інгібіторів карбоангідрази, при місцевому застосуванні дорзоламід діє безпосередньо в оці при суттєво менших концентраціях, і тому таке застосування супроводжується меншою системною дією. У клінічних дослідженнях це призводило до зниження внутрішньоочного тиску без супутніх розладів кислотно-лужного балансу або зміни параметрів електролітів, які притаманні пероральним інгібіторам карбоангідрази.

При місцевому застосуванні дорзоламід досягає системного кровотоку. При тривалому застосуванні дорзоламід акумулюється в еритроцитах внаслідок селективного зв’язування з CA-II, в той час коли у плазмі крові підтримуються надзвичайно низькі концентрації вільної діючої речовини. Дорзоламід утворює один N-дезетильований метаболіт, який інгібує CA-II меншою мірою, ніж вихідна сполука, але також інгібує менш активний ізофермент CA-I. Метаболіт також акумулюється в еритроцитах, де він зв’язується переважно з CA-I. Дорзоламід помірно зв’язується з протеїнами плазми (приблизно 33%) і виводиться із сечею переважно у незміненому вигляді; метаболіт також виводиться із сечею. Після припинення застосування відбувається нелінійне вимивання дорзоламіду з еритроцитів, що спочатку призводить до швидкого падіння концентрацій дорзоламіду, після чого настає повільніша фаза виведення з періодом напіввиведення, що становить приблизно 4 місяці.

Тимололу малеат

При вивченні системної дії тимололу, яка визначалась після місцевого застосування 0,5% очних крапель тимололу малеату двічі на день, його середня максимальна концентрація в плазмі після введення ранкової дози становила 0,46 нг/мл і 0,35 нг/мл — після введення вечірньої дози.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування підвищеного внутрішньоочного тиску у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або псевдоексфоліативною глаукомою, у яких монотерапія із застосуванням місцевих препаратів блокаторів бета-адренорецепторів недостатньо ефективна.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючих або до будь-яких допоміжних речовин препарату;
• реактивні захворювання дихальних шляхів, включаючи бронхіальну астму або випадки бронхіальної астми в анамнезі, тяжка хронічна обструктивна хвороба легень;
• синусова брадикардія, синдром дисфункції синусового вузла, синоатріальна блокада, атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступеня, що не контролюється водієм серцевого ритма, виражена серцева недостатність, кардіогенний шок;
• тяжке ураження ниркової функції (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або гіперхлоремічний ацидоз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальних досліджень лікарських взаємодій препарату не проводилось.

У клінічних дослідженнях очні краплі дорзоламіду/тимололу застосовували одночасно з такими лікарськими препаратами системної дії, що не супроводжувалося розвитком лікарських взаємодій: АПФ-інгібітори, антагоністи кальцію, діуретики, нестероїдні протизапальні речовини (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та гормони (наприклад естроген, інсулін, тироксин).

Існує ймовірність синергічної дії, що призводитиме до гіпотензії та/або вираженої брадикардії, при застосуванні офтальмологічних препаратів блокаторів бета-адренорецепторів з пероральними препаратами антагоністів кальцію, блокаторами бета-адренорецепторів, антиаритмічними препаратами (включаючи аміодарон), глікозидами наперстянки, парасимпатоміметиками, гуанетидіном, наркотичними засобами та інгібіторами моноаміноксидази.

При одночасному застосуванні інгібіторів CYP2D6 (наприклад хінідин, флуоксетин, пароксетин) та тимололу повідомлялось про посилення системної блокади бета-адренорецепторів (наприклад зменшення частоти серцевих скорочень, депресія).

Дорзоламід — це інгібітор карбоангідрази, який навіть при місцевому застосуванні абсорбується у системний кровотік. При застосуванні очних крапель дорзоламіду про розлади кислотно-лужного балансу не повідомлялося. Однак такі розлади спостерігалися при застосуванні пероральних препаратів інгібіторів карбоангідрази, що в деяких випадках призводило до лікарських взаємодій (наприклад проявів токсичності при застосуванні високих доз саліцилатів). Тому при застосуванні препарату Мардозія слід враховувати можливість таких лікарських взаємодій.

Хоча сам препарат несуттєво впливає або не впливає на розмір зіниці, іноді повідомлялось про випадки мідріазу внаслідок одночасного застосування офтальмологічних препаратів блокаторів бета-адренорецепторів та адреналіну (епінефрину).

Препарати блокаторів бета-адренорецепторів можуть посилювати гіпоглікемічний ефект протидіабетичних препаратів.

Пероральні препарати блокаторів бета-адренорецепторів можуть загострювати гіпертензивні кризи, які можуть супроводжувати відміну клофеліну.

Особливості застосування

Розлади з боку серцево-судинної та дихальної систем

Подібно до інших місцевих офтальмологічних препаратів, комбінація дорзоламіду та тимололу абсорбується у системний кровотік. Через наявність у складі препарату блокатора бета-адренорецепторів тимололу можливий розвиток деяких типів серцево-судинних, легеневих та інших побічних реакцій, притаманних системним препаратам блокаторів бета-адренорецепторів, включаючи погіршення перебігу стенокардії Принцметала, тяжкі розлади центрального та периферичного кровообігу та артеріальну гіпотензію. Повідомлялось про розвиток побічних реакцій з боку серцевої та дихальної системи, включаючи летальні випадки внаслідок бронхоспазму або серцевої недостатності після застосування тимололу малеату.

Частота розвитку системних побічних реакцій після місцевого офтальмологічного застосування блокаторів бета-адренорецепторів нижча, ніж при їх системному застосуванні. Для зменшення системної абсорбції див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Серцеві розлади

У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (наприклад ішемічна хвороба серця, стенокардія Принцметала та серцева недостатність) та гіпотензією слід критично оцінити доцільність проведення терапії із застосуванням блокаторів бета-адренорецепторів та врахувати можливість застосування інших препаратів. Під час лікування пацієнти із серцево-судинними захворюваннями повинні знаходитись під медичним наглядом для своєчасного виявлення ознак погіршення стану пацієнта або розвитку побічних реакцій. Через негативний вплив на час проведення збудження пацієнтам із серцевою блокадою І ступеня препарати блокаторів бета-адренорецепторів слід призначати з обережністю.

Судинні розлади

Пацієнтам із тяжкими розладами та захворюваннями периферичної судинної системи (такими як тяжкі форми хвороби Рейно або синдрому Рейно) препарат слід призначати з обережністю.

Дихальні розлади

Повідомлялось про випадки реакцій з боку дихальної системи, включаючи летальні випадки внаслідок бронхоспазму, у пацієнтів з астмою, які застосовували деякі офтальмологічні препарати блокаторів бета-адренорецепторів.

Пацієнтам з легкою або помірною формою хронічної обструктивної хвороби легень препарат Мардозія слід призначати з обережністю і лише у випадку, коли можливі переваги лікування перевищують потенційний ризик.

Застосування з іншими препаратами блокаторів бета-адренорецепторів

При одночасному застосуванні тимололу та системних препаратів блокаторів бета-адренорецепторів можуть посилюватися вплив на внутрішньоочний тиск або відомі ефекти системної блокади бета-адренорецепторів. Лікування таких пацієнтів повинно проводитись під пильним медичним наглядом. Застосування двох місцевих препаратів блокаторів бета-адренорецепторів не рекомендується.

Ураження печінкової функції

Застосування препарату Мардозія пацієнтами з ураженням печінкової функції не вивчалось, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Імунологічні реакції та реакції гіперчутливості

Як і інші місцеві офтальмологічні засоби, препарат Мардозія може абсорбуватися у системний кровотік.

Оскільки дорзоламід належить до сульфонамідів, при його місцевому застосуванні можуть спостерігатись такі типи побічних реакцій, що притаманні системному застосуванню сульфонамідів. У разі розвитку серйозних побічних реакцій або реакцій гіперчутливості слід припинити застосування препарату.

При застосуванні очних крапель, що містять комбінацію дорзоламіду та тимололу, спостерігались місцеві побічні реакції з боку органу зора, подібні до тих, що спостерігались при застосуванні очних крапель дорзоламіду гідрохлориду. У разі розвитку таких реакцій слід розглянути можливість припинення застосування препарату Мардозія.

Під час застосування препаратів блокаторів бета-адренорецепторів пацієнти з атопією в анамнезі або з історією тяжких анафілактичних реакцій до різних алергенів можуть бути більш чутливими до повторних контактів з такими алергенами та нечутливими до звичайних доз адреналіну, що застосовуються для лікування анафілактичних реакцій.

Комбінована терапія

Не рекомендується одночасне застосування таких препаратів:

— очні краплі дорзоламіду та пероральні інгібітори карбоангідрази;

— кілька місцевих препаратів блокаторів бета-адренорецепторів.

Відміна терапії

Як і у випадку з іншими системними блокаторами бета-адренорецепторів, при необхідності відміни офтальмологічних препаратів тимололу у пацієнтів з ішемічною хворобою серця лікування слід відміняти поступово.

Додаткові ефекти блокаторів бета-адренорецепторів

Блокатори бета-адренорецепторів слід застосовувати з обережністю особам зі схильністю до спонтанної гіпоглікемії або пацієнтам з нестабільним діабетом, оскільки ці засоби можуть маскувати ознаки та симптоми гострої гіпоглікемії.

Блокатори бета-адренорецепторів також можуть маскувати ознаки гіпертиреозу. Раптова відміна терапії блокаторами бета-адренорецепторів може спровокувати погіршення симптомів.

Терапія блокаторами бета-адренорецепторів може загострювати симптоми тяжкої псевдопаралітичної міастенії.

Додаткові ефекти інгібіторів карбоангідрази

Терапія пероральними препаратами інгібіторів карбоангідрази пов’язана з розвитком сечокам’яної хвороби внаслідок розладів кислотно-лужного балансу, особливо у пацієнтів з каменями нирок в анамнезі. Хоча при застосуванні препарату Мардозія розладів кислотно-лужного балансу не спостерігалось, інколи повідомлялось про випадки сечокам’яної хвороби. Оскільки препарат Мардозія містить місцевий інгібітор карбоангідрази, який абсорбується у системний кровотік, у пацієнтів з каменями сечовивідних шляхів в анамнезі під час застосування препарату може підвищуватися ризик розвитку сечокам’яної хвороби.

Інші

Лікування пацієнтів з гострим нападом закритокутової глаукоми потребує терапевтичного втручання на додаток до застосування офтальмологічних гіпотензивних препаратів. Застосування препарату Мардозія для лікування пацієнтів з гострим нападом закритокутової глаукоми не вивчалось.

Офтальмологічні препарати блокаторів бета-адренорецепторів можуть блокувати системну дію агоністів бета-адренорецепторів, наприклад адреналіну. Якщо пацієнт застосовує тимолол, про це слід повідомити анестезіолога.

При застосуванні дорзоламіду повідомлялось про випадки набряку рогівки та необоротної декомпенсації рогівки у пацієнтів з уже існуючими хронічними дефектами рогівки та/або попередніми внутрішньоочними хірургічними втручаннями. У таких пацієнтів місцеві препарати дорзоламіду слід застосовувати з обережністю.

Офтальмологічні препарати блокаторів бета-адренорецепторів можуть провокувати розвиток сухості очей. Пацієнтам із захворюваннями рогівки препарат слід призначати з обережністю.

Повідомлялось про випадки відшарування судинної оболонки ока при застосуванні водних супресантів (наприклад тимолол, ацетазоламід) після проведення процедур фільтрації.

Як і при застосуванні інших протиглаукомних препаратів, у деяких пацієнтів після тривалої терапії спостерігалося зниження чутливості до офтальмологічних препаратів тимололу малеату. Однак у дослідженнях застосування препарату протягом 3 років у пацієнтів не спостерігалось значущої різниці у середніх значеннях внутрішньоочного тиску після його початкової стабілізації.

Препарат Мардозія містить консервант бензалконію хлорид, який може спричиняти подразнення очей. Відомо, що бензалконію хлорид знебарвлює м’які контактні лінзи, тому слід уникати контакту препарату з м’якими контактними лінзами. Слід знімати контактні лінзи перед застосуванням препарату та знову вставляти їх не раніше, ніж через 15 хвилин після закапування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Мардозія не слід застосовувати у період вагітності.

Невідомо, чи виділяється дорзоламід у грудне молоко людини. Препарати блокаторів бета-адренорецепторів виділяються у грудне молоко. Тому на період лікування слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилось. Проте можливі побічні реакції, такі як затуманення зору, можуть впливати на здатність пацієнтів керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Закапують по 1 краплі препарату в кон’юнктивальний мішок ураженого ока двічі на добу.

Для зменшення системної абсорбції з наступним зменшенням системної побічної дії та збільшенням місцевої ефективності препарату після закапування рекомендується затиснути носослізний канал або закрити повіки на 2 хвилини.

При застосуванні кількох місцевих офтальмологічних препаратів їх слід закапувати щонайменше з 10-хвилинним інтервалом.

При закапуванні очних крапель слід уникати будь-якого контакту наконечника крапельниці з оком або шкірою. Для забезпечення правильного дозування не можна збільшувати отвір наконечника крапельниці.

Пацієнтів також слід поінформувати, що при неналежному поводженні очні краплі можуть контамінуватися поширеними бактеріями, що спричиняють інфекційні захворювання очей. Застосування контамінованих очних крапель може призвести до серйозного ураження очей з наступною втратою зору.

Діти.

Ефективність застосування препарату для лікування дітей не була встановлена.

Передозування

Дані щодо випадкового передозування або навмисного ковтання очних крапель, що містять дорзоламід та тимолол, відсутні.

Існують повідомлення про ненавмисне передозування офтальмологічного розчину тимололу малеату, що призводило до розвитку системних побічних ефектів, подібних до тих, що спостерігаються при застосуванні системних препаратів блокаторів бета-адренорецепторів, таких як запаморочення, головний біль, важкість дихання, брадикардія, бронхоспазм та зупинка серця. Найпоширенішими ознаками та симптомами, які очікуються при передозуванні дорзоламіду, є дисбаланс електролітів, розвиток ацидозу та, можливо, реакції з боку центральної нервової системи.

Існує лише обмежена інформація щодо випадкового передозування або навмисного ковтання препаратів дорзоламіду гідрохлориду. Повідомлялось про розвиток таких симптомів передозування: при ковтанні всередину — сонливість, при місцевому застосуванні — нудота, запаморочення, головний біль, слабкість, аномальний сон та дисфагія.

При передозуванні слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Слід контролювати сироваткові рівні електролітів (зокрема калію) та рівень рН крові. У дослідженнях було показано, що тимолол не одразу виводиться при проведенні діалізу.

Побічні реакції

Загалом при застосуванні комбінації дорзоламіду/тимололу специфічних небажаних проявів, притаманних комбінації, не спостерігалось; побічні реакції обмежувалися тими, які відомі для дорзоламіду гідрохлориду та/або тимололу малеату. Загалом, поширені побічні реакції характеризувались легким перебігом і не призводили до припинення лікування.

Побічні реакції, які спостерігались при проведенні клінічних досліджень або під час післяреєстраційних спостережень застосування комбінації дорзоламіду/тимололу або окремих її компонентів, перелічені нижче за класами систем та органів.

З боку імунної системи

Очні краплі тимололу: системні алергічні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк, кропив’янку, локалізоване або генералізоване висипання, свербіж, анафілактичні реакції.

Розлади метаболізму та харчування

Очні краплі тимололу: гіпоглікемія.

З боку нервової системи та психічні розлади

Очні краплі дорзоламіду: головний біль, запаморочення, парестезія.

Очні краплі тимололу: головний біль, запаморочення, депресія, безсоння, нічні кошмари, втрата пам’яті, парестезія, посилення ознак та симптомів тяжкої псевдопаралітичної міастенії, зниження лібідо, гострий розлад мозкового кровообігу, непритомність, ішемія головного мозку.

З боку органа зору

Очні краплі дорзоламіду/тимололу: печіння та поколювання, кон’юнктивальна ін’єкція, затуманення зору, ерозія рогівки, свербіж в оці, сльозотеча.

Очні краплі дорзоламіду: запалення повік, подразнення повік, іридоцикліт, подразнення очей (включаючи почервоніння), біль, лущення шкіри повік, короткочасна міопія (яка минає при припиненні лікування), набряк рогівки, внутрішньоочна гіпотонія, відшарування судинної оболонки ока (після фільтраційної хірургії).

Очні краплі тимололу: ознаки та симптоми подразнення очей (наприклад печіння, поколювання, свербіж, сльозотеча, почервоніння), блефарит, кератит, зменшення чутливості рогівки, сухість очей, розлади зору, включаючи зміни рефракції (в деяких випадках через припинення терапії міотиками), птоз, диплопія, затуманення зору, відшарування судинної оболонки ока після фільтраційної хірургії, ерозія рогівки.

З боку органа слуху та рівноваги

Очні краплі тимололу: шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи

Очні краплі тимололу: брадикардія, непритомність, артеріальна гіпотензія, біль у грудях, прискорене серцебиття, набряк, аритмія, застійна серцева недостатність, атріовентрикулярна блокада, зупинка серця, ішемія головного мозку, переміжна кульгавість, феномен Рейно, холодність рук та ніг, серцева недостатність.

З боку дихальної системи

Очні краплі дорзоламіду/тимололу: синусит, важкість дихання, дихальна недостатність, риніт.

Очні краплі дорзоламіду: носова кровотеча.

Очні краплі тимололу: задишка, бронхоспазм (переважно у пацієнтів з уже існуючими бронхоспастичними захворюваннями), кашель.

З боку травної системи

Очні краплі дорзоламіду/тимололу: зміна смакових відчуттів.

Очні краплі дорзоламіду: нудота, подразнення горла, сухість у роті.

Очні краплі тимололу: нудота, диспепсія, діарея, сухість у роті, зміна смакових відчуттів, абдомінальний біль, блювання.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Очні краплі дорзоламіду/тимололу: контактний дерматит.

Очні краплі дорзоламіду: висипання.

Очні краплі тимололу: алопеція, псоріазоподібне висипання або загострення псоріазу, шкірне висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучних тканин

Очні краплі тимололу: системний червоний вовчак, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Очні краплі дорзоламіду/тимололу: сечокам’яна хвороба.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Очні краплі тимололу: хвороба Пейроні, розлади сексуальної функції, зниження лібідо.

Загальні розлади та реакції в місці введення

Очні краплі дорзоламіду/тимололу: ознаки та симптоми системних алергічних реакцій, включаючи ангіоневротичний набряк, кропив’янку, свербіж, висипання, анафілаксію, рідко — бронхоспазм.

Очні краплі дорзоламіду: астенія/слабкість.

Очні краплі тимололу: астенія/слабкість.

Лабораторні показники

У клінічних дослідженнях очні краплі дорзоламіду/тимололу не спричиняли клінічно значущого дисбалансу електролітів.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці. Застосовувати не більше 28 днів після першого відкриття флакона.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 5 мл розчину крапель очних у флаконах-крапельницях, закритих ковпачками з контролем першого розкривання. По 1 флакону-крапельниці у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

Фамар А.В.Е. (завод Алімос) / Famar A.V.E. (Alimos plant)

або

Фарматен С.А. / Pharmathen S.A.

Місцезнаходження та адреси місця провадження діяльності

Aгіу Дімітріу 63, Алімос Аттика 17456, Греція / Agiou Dimitriou 63, Alimos Attiki 17456, Greece

або

Дервенакіон 6, Палліні Аттика 15351, Греція / Dervenakion 6, Pallini Attiki 15351, Greece.