ТІРАМАКС^® р-н оральний

діюча речовина: levеtiracetam;

1 мл розчину містить леветирацетаму 100 мг;

допоміжні речовини: гліцерин; пропілпарабен (пропілпарагідроксибензоат) (Е 216), метилпарабен (метилпарагідроксибензоат) (Е 218); амонію гліциризат; кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат дигідрат; калію ацесульфам (Е 950), мальтит (Е 965), ароматизатор грейпфрутовий, вода очищена.

Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин.

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код АТХ N03A X14.

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через канали Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А частково пояснює механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам є швидкорозчинним і проникним компонентом. Фармакокінетичний профіль леветирацетаму є лінійним з невеликою різницею між значеннями у різних пацієнтів та значеннями у одного пацієнта. Зміни у кліренсі після повторного застосування помічено не було. Доказів, що свідчили б про відповідну різницю з огляду на стать, расу або добовий ритм, наразі не існує. Фармакокінетичний профіль є порівнянним у здорових волонтерів і у пацієнтів із епілепсією. Всмоктування відбувається повністю і носить лінійний характер, завдяки чому концентрація в плазмі крові передбачувані, залежать від прийнятої дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. Звідси випливає, що леветирацетам не потребує контролю його рівнів у плазмі крові.

Статистично значущий коефіцієнт кореляції між концентраціями засобу у слині та плазмі було зафіксовано у дорослих і дітей (співвідношення концентрацій засобу у слині/плазмі коливається від 1 до 1,7 години для таблетованої форми і через 4 години після отримання засобу у вигляді перорального розчину).

Дорослі і підлітки

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Загальна біодоступність після перорального застосування становить приблизно 100%.

Максимальна концентрація в плазмі (С_mах) досягається через 1,3 години після отримання дози. Рівноважна концентрація досягається через дві доби при схемі застосування препарату двічі на добу. С_mах досягається після одноразового застосування леветирацетаму в дозі 1000 мг і становить як правило 31 мкг/мл, після повторного прийому в дозі 1000 мг двічі на добу — 43 мкг/мл. Вживання їжі не змінює межу всмоктування леветирацетаму, що не залежить від дозування.

Розподіл

Дані про розподіл засобу у людських тканинах наразі відсутні.

Зв'язування леветирацетаму і його первинного метаболіту з білками плазми становить менше 10% і не є значущим. Об'єм розподілу леветирацетаму становить приблизно 0,5–0,7 л/кг, значення близьке до загального об'єму води в організмі.

Біотрансформація

Леветирацетам не є екстенсивним метаболізатором у людей. Головним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідової групи. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без участі цитохрому Р 450 печінки. Гідроліз ацетамідної групи можна було виміряти у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 є фармакологічно неактивним.

Також були ідентифіковані два дрібних метаболіти. Один був отриманий через іонне насичення піролідонового кільця (1,6% дози) а інший через відкриття піролідонового кільця (0,9% дози).

Інші неідентифіковані компоненти складали тільки 0,6% від дози.

Інтерконверсія енантіомерів не була виявлена in vivo для леветирацетаму або його первинного метаболіту.

In vitro, леветирацетам і його первинний метаболіт не продемонстрували пригнічення цитохрому Р 450 печінки у людини, зокрема ізоформі (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 І UGT1A6) і епоксидгідролази. Окрім цього, леветирацетам не впливає на глюкуронування вальпроєвої кислоти in vitro. У культивованих гепатоцитах людини леветирацетам продемонстрував незначний або майже відсутній вплив на CYP1A2, SULT1E1 і UGT1A1. Леветирацетам викликав незначну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro i дані про взаємодію іn vivo з пероральними протизаплідними засобами, дигоксином і варфарином вказують на відсутність значної індукції ферментів in vivo. Тому взаємодія Тірамаксу із іншими речовинами є малоймовірною.

Виведення

Період напіввиведення з плазми становив 7±1 годину і не змінювався в залежності від дозування, способу застосування або повторного застосування. Середньозагальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

В основному виведення відбувалось із сечею, що нараховувало у середньому 95% дози (приблизно 93% дози виводиться протягом 48 годин). Виведення з калом становило тільки 0,3% дози. Загальне виведення леветирацетаму і його первинного метаболіту становило 66% і 24% дози відповідно протягом перших 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму і ucb L057 становить 0,6 і 4,2 мл/хв/кг, який відповідно вказує, що леветирацетам виводиться через клубочкову фільтрацію із подальшою канальцевою реабсорбцією і що первинний метаболіт також виводиться через активну канальцеву секрецію додатково до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелюється із кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів похилого віку період напіввиведення збільшується приблизно на 40% (10–11 годин). Це пов'язано зі зниженням ниркової функції у цієї категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність

Середньозагальний кліренс леветирацетаму і його первинного метаболіту корелюється із кліренсом креатиніну. Тому рекомендується підбирати підтримувальну добову дозу Тірамаксу^®, виходячи з показників кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня.

У дорослих ануричних пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності період напіввиведення становив приблизно 25 годин між процедурами діалізу і 3,1 години в ході діалізу.

Протягом стандартного 4-годинного сеансу діалізу парціально видаляється до 51% леветирацетаму.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів тяжкості значимих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більше ніж на 50% через супутню ниркову недостатність.

Діти

Діти (4–12 років)

Період напіввиведення у дітей хворих на епілепсію (6–12 років), після одноразового перорального застосування леветирацетаму (у дозі 20 мг/кг маси тіла) становить 6 годин. Середньозагальний кліренс леветирацетаму у цій віковій категорії дітей безпосередньо залежить від маси тіла та приблизно на 30% вищий, ніж у дорослих з епілепсією.

Повторне застосування дози (20–60 мг/кг/добу) у дітей, хворих на епілепсію (4–12 років), продемонструвало швидке всмоктування леветирацетаму. Максимальна концентрація в плазмі спостерігалася через 0,5–1 годину після прийому. Лінійні та дозозалежні збільшення були помічені для максимальних концентрацій в плазмі і значень площі під кривою. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин. Середньозагальний кліренс становив 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти (від 1 місяця до 4 років)

Одноразове застосування (20 мг/кг) 100 мг/мл перорального розчину у дітей, хворих на епілепсію (віком 1 місяця до 4 років), продемонструвало швидке всмоктування леветирацетаму, що досяг максимальних концентрацій в плазмі крові приблизно через 1 годину після застосування. Фармакокінетичні результати вказують на коротший період напіввиведення (5,3 години), ніж у дорослих (7,2 години) і швидший середньозагальний кліренс (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

У популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, маса тіла статистично значимо корелювала з середньозагальним кліренсом (кліренс збільшувався із зростанням маси тіла) і загальним об'ємом розподілу. Вік також мав вплив на обидва параметри. Цей ефект був більш вираженим у немовлят молодшого віку, продемонстрував зниження зі збільшенням віку і ставав малопомітним після 4 років.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено 20% збільшення середньозагального кліренсу леветирацетаму при одночасному застосуванні з протиепілептичним засобом, що вивільнює ферменти.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

• парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

• парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 1 місяця, хворих на епілепсію;
• міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
• первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (віком від 65 років); при тяжких порушеннях функції печінки або нирковій недостатності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Достатніх даних про застосування леветирацетаму вагітним жінкам наразі немає. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Тірамакс^® не рекомендується для застосування у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності. Як і у випадку з іншими протиепілептичними лікарськими засобами, фізіологічні зміни під час вагітності можуть вплинути на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності було помічено зниження концентрацій леветирацетаму у плазмі. Це зниження більш помітне під час третього триместру (до 60% від початкової концентрації до вагітності). Вагітні жінки, які приймають леветирацетам, повинні повинні перебувати під медичним контролем. Призупинення прийому протиепілептичних засобів здатне призвести до загострення хвороби, що може завдати шкоду для матері та для плода.

Годування груддю

Леветирацетам виділяється в грудне молоко. Тому застосування препарату у період годування груддю не рекомендується.

Проте, якщо отримання леветирацетаму під час вагітності неможливо уникнути, ухвалюючи таке рішення, слід зважити співвідношення користі/ризиків.

Репродуктивна функція

Жодного впливу на репродуктивну функцію в ході досліджень на тваринах помічено не було

Клінічна доказова база є недостатньою, потенційний ризик для людського організму невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодні дослідження на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами не проводилися.

Деякі пацієнти можуть відчувати сонливість та інші подібні симптоми, пов'язані з роботою ЦНС, зокрема на початку лікування або після збільшення дози. Тому препарат рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам, які виконують складні завдання, такі як керування автомобілем або робота за механізмами. Пацієнтам радять не керувати автомобілем і не працювати з механізмами або переконатися, що препарат не вплине на їхню здатність виконувати таку роботу.

Дозування

Засіб монотерапії у дорослих і підлітків віком від 16 років

Рекомендована початкова доза — 500 мг (250 мг 2 рази на добу), яка через 2 тижні може бути збільшена до початкової терапевтичної дози 1000 мг (500 мг 2 рази на добу). Дозу надалі можна збільшувати на 250 мг 2 рази на добу кожні 2 тижні залежно від ефективності клінічної реакції. Максимальна доза становить 3000 мг (1500 мг 2 рази на добу).

Засіб додаткової терапії у дорослих (≥18 років) і підлітків (12–17 років) з масою тіла 50 кг і більше

Початкова терапевтична доза становить 1000 мг/ добу (500 мг 2 рази на добу). Таку дозу можна починати приймати з першого дня лікування. Залежно від ефективності клінічної реакції і переносимості, добову дозу можна збільшувати до 3000 мг/добу. Добову дозу можна збільшувати або зменшувати на 1000 мг/ добу (500 мг 2 рази на добу) кожні 2 або 4 тижні.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Рекомендується коригувати дози для пацієнтів літнього віку із порушенням функції нирок (див розділ «Ниркова недостатність» нижче).

Ниркова недостатність

Добову дозу слід призначати індивідуально відповідно до функції нирок.

Для дорослих пацієнтів корегувати дозування можна відповідно до нижченаведеної таблиці. Щоб скористатися таблицею, необхідно визначити кліренс креатиніну (КК) у мл/хв. КК у мл/хв для дорослих і підлітків з масою тіла 50 кг і більше можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл), за формулою: 

                                 140 – вік (у роках)] х маса тіла (кг)
КК (мл/хв) = --------------------------------------------------------------(x 0,85 для жінок)
                                 72 × сироватковий креатинін (мг/дл) 

Потім КК коригується відповідно до площі поверхнітіла (BSA), як показано нижче:  

                                        КК (мл/хв)              
КК(мл/хв/1,73 м²) = --------------------------------------------------(× 1,73)
                                      Площа поверхні тіла пацієнта(м²)                  

Корекція режиму дозування для дорослих і підлітків із масою тіла більше 50 кг із нирковою недостатністю

⁽¹⁾ У перший день отримання леветирацетаму рекомендується прийом ударної дози 750 мг.

⁽²⁾ Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250–500 мг.

Для дітей із нирковою недостатністю необхідно коригування дози леветирацетаму, виходячи з показників ниркової функції, оскільки кліренс Леветирацетаму пов'язаний з функцією нирок (рекомендовано на основі дослідження за участю дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю).

КК у мл/хв/1,73 м² для молодших підлітків, дітей і немовлят можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл), за такою формулою (формула Шварца): 

                                                Зріст (см) × ks
КК (мл/хв/1,73 м²) =  ------------------------------------------------
                                 Сироватковий креатинін (мг/дл) 

ks= 0,45 у немовлят, які народилися в строк, віком до 1 року; ks= 0,55 у дітей до 13 років і у підлітків жіночої статі; ks= 0,7 у підлітків чоловічої статі.

Корекція режиму дозування для немовлят, дітей і підлітків із масою тіла нижче 50 кг із нирковою недостатністю:

⁽¹⁾ Тірамакс^® розчин пероральний застосовується у дозах нижче 250 мг і для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки.

⁽²⁾ У перший день отримання леветирацетаму рекомендується прийом ударної дози 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾ У перший день отримання леветирацетаму рекомендується прийом ударної дози 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾ Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 3,5–7 мг/кг (0,035- 0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾ Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 5–10 мг/кг (0,05- 0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів тяжкості корекція режиму дозування не потрібна. Існує ризик помилкового розрахунку дозування для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю на основі значення кліренсу креатиніну, обчисленого у пацієнтів із нирковою недостатністю. Тому при показниках КК < 60 мл/хв/1,73 м² рекомендується 50% зниження добової підтримувальної дози.

Діти

Лікар призначає відповідну лікарську форму, форму випуску і концентрацію з огляду на вік, масу тіла та дозування.

Тірамакс^®, пероральний розчин, рекомендується для застосування немовлятам і дітям віком до 6 років. Лікарська форма препарату у таблетках не придатна для початкової терапії у дітей із масою тіла менше 25 кг, у пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, або якщо призначено дозу нижче 250 мг. У всіх вищевказаних випадках рекомендується застосовувати Тірамакс^®, пероральний розчин.

Монотерапія

Безпеку та ефективність Тірамаксу^® для дітей віком до 16 років як засобу монотерапії наразі не встановлено. Клінічна доказова база щодо цієї категорії пацієнтів є недостатньою.

Засіб додаткової терапії для немовлят і дітей від 6 місяців, до 11 років і підлітків (12–17 років) із масою тіла менше 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг 2 рази на добу.

З огляду на ефективність клінічної реакції і переносимість, добову дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Зміна у добовій дозі не повинна перевищувати 10 мг/кг 2 рази на добу кожні два тижні як під час збільшення, так і під час зменшення дози. Застосовується найнижча ефективна доза.

Дозування для дітей з масою тіла 50 кг або більше аналогічне дозуванню для дорослих.

Рекомендації щодо дозування у немовлят від 6 місяців, дітей і підлітків:

⁽¹⁾ Дітям з масою тіла 25 кг або менше рекомендується починати терапію Тірамаксом^®, пероральним розчином 100 мг/мл.

⁽²⁾ Дозування для дітей із масою тіла 50 кг або більше аналогічне дозуванню для дорослих.

Засіб додаткової терапії для немовлят від 1 до 6 місяців

Початкова терапевтична доза становить 7 мг/кг 2 рази на добу.

З огляду на ефективність клінічної реакції і переносимість, добову дозу можна збільшувати до 21 мг/кг 2 рази на добу. Зміна у добовій дозі не повинна перевищувати 7 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні як під час збільшення, так і під час зменшення дози. Застосовується найнижча ефективна доза.

Тірамакс^®, пероральний розчин, є оптимальною формою випуску для застосування немовлятам.

Рекомендації щодо застосування немовлятам від 1 до 6 місяців:

Розчин випускається у трьох комплектаціях

• Пляшка 300 мл з мірним шприцом для перорального застосування 10 мл (що містить до 1000 мг леветирацетаму) з ціною поділки у 0,25 мл (відповідає 25 мг).

Призначено для дітей віком від 4 років, підлітків та дорослих.

• Пляшка 150 мл з мірним шприцом для перорального застосування 3 мл (що містить до 300 мг леветирацетаму) з ціною поділки у 0,1 мл (відповідає 10 мг). Призначено для немовлят і дітей віком від 6 місяців до 4 років.
• Пляшка 150 мл з мірним шприцом для перорального застосування 1 мл (що містить до 100 мг леветирацетаму) з ціною поділки у 0,05 мл (відповідає 5 мг). Призначено для немовлят віком від 1 до 6 місяців.

Спосіб застосування

Пероральний розчин можна розчинити у склянці води або додати у пляшечку для немовлят; його можна приймати як під час вживання їжі, так і окремо. Мірний шприц для перорального введення, наконечник для шприца та інструкція для застосування додаються.

Добову дозу розподіляють на дві рівні дози.

Симптоми: сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, сплутаність свідомості, кома.

Лікування: прийом активованого вугілля й промивання шлунка. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводять симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (виводиться до 60%).

Дуже часті побічні реакції (≥10%).

Загальні розлади та стан у місці введення: астенія.

З боку нервової системи: сонливість/втома.

Часті побічні реакції (≥1%, <10%).

З боку системи крові: тромбоцитопенія.

З боку травного тракту: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

З боку нервової системи: амнезія, атаксія, судоми, запаморочення, головний біль, гіперкінезія, тремор, порушення рівноваги, розлади уваги, порушення пам'яті.

З боку психіки: агресія, збудження, депресія, емоційна лабільність/зміни настрою, ворожість, безсоння, дратівливість, нервозність, розлади особистості, аномальні думки.

Метаболічні порушення: aнорексія, збільшення маси тіла. Ризик анорексії зростає при супутньому застосуванні топірамату з леветирацетамом.

З боку органів слуху: вертиго.

З боку органів зору: диплопія, розмитість зору.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: випадкові травми.

Iнфекції та інвазії: iнфекції, назофарингіт.

З боку системи дихання: посилення кашлю.

З боку шкіри: екзема, свербіж, висипання.

Окрім побічних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та вказаних вище, у постмаркетинговому періоді спостерігалися нижчезазначені небажані явища. Через недостатність даних встановити їх частоту неможливо.

Небажаними явищами, найбільш часто відзначеними у постмаркетинговому періоді, були порушення з боку нервової системи та психічні розлади.

З боку системи крові: лейкопенія, нейтропенія, панцитопенія (у деяких випадках із пригніченням кісткового мозку).

З боку психіки: aномальна поведінка, гнів, збудження, сплутаність свідомості, галюцинації, психічні розлади, суїцид, спроби суїциду та суїцидальні думки.

З боку нервової системи: парестезія, хореоатетоз, дискінезія.

З боку шкіри: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема та алопеція (в кількох випадках алопеції відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму).

З боку травного тракту: панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, печінкова недостатність.

Лабораторні дослідження: патологічні результати печінкових проб, зменшення маси тіла.

3 роки.

Після першого відкриття — 7 місяців.

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 °С.

Зберігати пляшку у вертикальному положенні.

По 300 мл у скляному флаконі; №1 в комплекті з мірним пластиковим шприцом у картонній пачці.

За рецептом

Блуфарма-Індустріа Фармасьютіка, С.А.

С. Мартінью ду Бішпу, Коімбра — 3045–016, Португалія

БІОСАЙНС ЛТД.

офіс 21,

Шепард-маркет 8, Лондон,

W1J7JY, Велика Британія.