РАМАГ (RAMAG)

Профарма Інтернешнл

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

РАМАГ
таблетки 5 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Раміприл
5 мг
№ UA/13550/01/02 від 22.02.2019
B За рецептом
таблетки 10 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Раміприл
10 мг
№ UA/13550/01/01 від 22.02.2019
B За рецептом
РАМАГ H
таблетки 2,5 мг + 12,5 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Раміприл
2,5 мг
Гідрохлоротіазид
12,5 мг
№ UA/13524/01/01 від 22.02.2019
B За рецептом
таблетки 5 мг + 25 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Раміприл
5 мг
Гідрохлоротіазид
25 мг
№ UA/13524/01/02 від 22.02.2019
B За рецептом

ДІАГНОЗИ

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: ramipril;

1 таблетка містить раміприлу 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини:

таблетки 5 мг: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат, пігментна суміш РВ24877 рожева: лактози моногідрат, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки 10 мг: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг: таблетки без оболонки, плоскі, капсулоподібні, рожеві, з насічкою з одного боку та бокових стінках, з маркуванням R3.

таблетки 10 мг: таблетки без оболонки, плоскі, капсулоподібні, від білого до майже білого кольору, з насічкою з одного боку та бокових стінках, з маркуванням R4.

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Інгібітори АПФ монокомпонентні. Раміприл. Код АТХ С09А А05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Раміприлат, активний метаболіт проліків − раміприлу, є інгібітором ферменту дипептидилкарбоксипептидази І (синоніми: АПФ; кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ (активну судинозвужувальну речовину) та розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеплення брадикініну призводять до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. Реакція на монотерапію інгібіторами АПФ в середньому була менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція, для якої характерний низький рівень реніну при артеріальній гіпертензії), ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.

Антигіпертензивні властивості.

Прийом раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) не відбувається. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1−2 години після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3−6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.

При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3−4 тижні. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).

Серцева недостатність.

Доведено, що застосований як доповнення до традиційної терапії діуретиками та, якщо необхідно, серцевими глікозидами раміприл є ефективним для пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ−IV функціональних класів за NYHA. Препарат виявляє сприятливий вплив на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, загального периферичного судинного опору, підвищення серцевого викиду і покращення серцевого індексу). Він також зменшує нейроендокринну активацію.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика серцево-судинних захворювань/нефропротекція.

Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9 200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, які мали принаймні ще один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищений рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності або паління).

Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і у комбінації (первинна комбінована кінцева точка).

Таблиця 1

Дослідження HOPE: основні результати

Показник Раміприл Плацебо Відносний ризик

(95% довірчий інтервал)

Значення

p

% %
Усі пацієнти n=4,645 N=4,652
Первинна комбінована кінцева точка 14 17,8 0,78 (0,7−0,86)  
Інфаркт міокарда 9,9 12,3 0,80 (0,7−0,9)  
Серцево-судинна смерть 6,1 8,1 0,74 (0,64−0,87)  
Інсульт 3,4 4,9 0,68 (0,56−0,84)  
Вторинні кінцеві точки        
Смерть із будь-якої причини 10,4 12,2 0,84 (0,75−0,95) 0,005
Потреба у реваскуляризації 16,0 18,3 0,85 (0,77−0,94) 0,002
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії 12,1 12,3 0,98 (0,87−1,1) не достовірно
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності 3,2 3,5 0,88 (0,7−1,1) 0,25
Ускладнення, пов’язані з цукровим діабетом 6,4 7,6 0,84 (0,72−0,98) 0,03

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було попередньо заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчався ефект, що виникав при додаванні раміприлу у дозі 10 мг до існуючої схеми лікування порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження не було) з нормальним або підвищеним артеріальним тиском, більшість із яких хворіла на цукровий діабет 2-го типу (і мала щонайменше один фактор серцево-судинного ризику).

Результати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5%) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4%) учасників дослідження, які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24%; 95% ДІ [3–40], p = 0,027.

Дослідження REIN, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у паралельних групах, проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприлом на інтенсивність зниження ШКФ у 352 пацієнтів з нормальним або підвищеним артеріальним тиском (віком 18−70 років), у яких спостерігалася легка (середня кількість виведеного білка із сечею > 1 та < 3 г на добу) або тяжка середня кількість виведення білка з сечею (≥ 3 г на добу) протеїнурія внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.

Результати основного аналізу стану пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа, яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки була доведена користь від лікування у групі раміприлу) продемонстрували, що середня інтенсивність зниження ШКФ за місяць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо: −0,54 (0,66) порівняно з −0,88 (1,03) мл/хв/місяць, p = 0,038. Таким чином, міжгрупова різниця становила [0,34−0,03−0,65] мл/хв/місяць та приблизно 4 мл/хв/рік; 23,1% пацієнтів групи раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки — подвоєння концентрації креатиніну у плазмі крові та/або термінальна стадія захворювання нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) порівняно із 45,5% у групі плацебо (p =0,02).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії у ветеранів)] вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-судинних наслідків та смертності, тоді як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Отже, інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE (дослідження впливу аліскірену на стан пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II для пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно із групою прийому плацебо було відмічено більшу частоту летальних випадків через серцево-судинні захворювання та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, які являли собою особливий інтерес (гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок).

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда.

У дослідженні AIRE брали участь понад 2000 пацієнтів з минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування раміприлом розпочинали через 3–10 днів після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду подальшого спостереження, який у середньому становив 15 місяців, кількість летальних випадків у групі пацієнтів, які отримувала раміприл, становила 16,9%, а у групі плацебо — 22,6%. Це означає абсолютне зниження летальних випадків на 5,7% та відносне зниження ризику на 27% (95% ДІ [11−40%]).

Педіатрична популяція.

У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 244 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією (у 73% з яких була первинна артеріальна гіпертензія) віком 6−16 років учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення у них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг, 5 мг та 20 мг з розрахунку за масою тіла. Після 4 тижнів було виявлено, що раміприл був неефективним щодо кінцевої точки — зниження систолічного артеріального тиску, однак він знижував діастолічний тиск при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Було показано, що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний і діастолічний артеріальний тиск на статистично значущу величину у дітей із підтвердженою артеріальною гіпертензією.

Такого ефекту не спостерігалося у процесі 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, де оцінювався ефект відміни лікарського засобу і в якому взяли участь 218 педіатричних пацієнтів віком 6−16 років (у 75% з них була первинна артеріальна гіпертензія). У процесі цього дослідження після відміни препарату спостерігалося помірне рикошетне підвищення як діастолічного, так і систолічного тиску, проте воно не було статистично значущим для повернення тиску до вихідного рівня в усіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу [низькі дози (0,625 мг–2,5 мг), середні дози (2,5 мг–10 мг) або високі дози (5 мг–20 мг)] з розрахунку за масою тіла. У досліджуваній педіатричній популяції раміприл не виявляв лінійного дозозалежного ефекту.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, ступінь всмоктування становить щонайменше 56%, і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального застосування раміприлу у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45%.

Cmax раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2−4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно на 4-й день лікування.

Розподіл.

Зв’язування раміприлу з білками плазми крові становить приблизно 73%, а раміприлату — 56%.

Метаболізм.

Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення.

Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові багатофазне. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.

Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний період напіввиведення становить 13−17 годин для доз 5−10 мг і більше для нижчих доз (1,25−2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною. При пероральному прийомі разової дози препарату ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Пацієнти із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату у плазмі, яка знижується повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти із порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був сповільнений через зниження активності печінкових естераз, а рівні раміприлу у плазмі крові у цих пацієнтів були підвищені. Втім Cmax раміприлату у цих пацієнтів не відрізняються від такої в осіб із нормальною функцією печінки.

Період годування груддю.

Після застосування одноразової дози раміприлу перорально його рівні в грудному молоці були нижче межі виявлення. Однак ефект при багаторазовому застосуванні не відомий.

Педіатрична популяція.

Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджувався у 30 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком 2−16 років з масою тіла >10 кг. Після застосування доз від 0,05 до 0,2 мг/кг раміприл швидко та значною мірою метаболізувався до раміприлату. Cmax раміприлату досягалася через 2−3 години. Кліренс раміприлату значною мірою корелював з логарифмом маси тіла (p

Доклінічні дані з безпеки.

При пероральному застосуванні препарату тваринам з’ясувалося, що раміприл не спричиняє гострих токсичних явищ. Дослідження із тривалим пероральним введенням препарату проводили на щурах, собаках та мавпах. У всіх цих трьох видів тварин спостерігалися зміни електролітного балансу та картини крові. У собак та мавп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, було помічено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, що є проявом фармакодинамічної активності раміприлу. Щурі, собаки та мавпи переносили добові дози препарату, які становили 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому небажані ефекти у них не виникали.

Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на щурах, кролях та мавпах, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не спостерігався ані у самців, ані у самиць щурів.

Введення раміприлу самицям щурів під час вагітності та лактації призводило до необоротного ушкодження нирок (розширення ниркової миски) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.

Численні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-систем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії.

Профілактика серцево-судинних захворювань: зниження серцево-судинної захворюваності та летальних випадків у пацієнтів із:

  • вираженим серцево-судинним захворюванням атеротромботичного генезу (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця або інсульту чи захворювання периферичних судин);
  • діабетом, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Лікування захворювання нирок:

  • початкова клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність мікроальбумінурії;
  • виражена клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії, у пацієнтів, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. розділ «Фармакологічні властивості»);
  • виражена клубочкова недіабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥ 3 г на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Лікування серцевої недостатності, яка супроводжується клінічними проявами.

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда: зменшення летальних випадків під час гострої стадії інфаркту міокарда у пацієнтів з клінічними ознаками серцевої недостатності за умови початку лікування більш ніж через 48 годин після виникнення гострого інфаркту міокарда.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату, чи до інших інгібіторів АПФ. Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного чи раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ). Одночасне застосування із сакубітрилом/валсартаном (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»). Значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки. Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Раміприл не слід застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією або гемодинамічно нестабільними станами. Одночасне застосування препарату Рамаг із препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уникати одночасного застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Протипоказані комбінації.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Лікування раміприлом слід починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід починати лише через 36 годин після прийому останньої дози раміприлу.

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад, мембран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншої діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів.

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм та його фіксовані комбінації із сульфаметоксазолом, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад, діуретики) та інші речовини, здатні знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід очікувати збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування» щодо діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад, ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект препарату Рамаг.

Рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричиняти зміни картини крові. Підвищена ймовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Солі літію. Інгібітори АПФ можуть зменшити екскрецію літію, що може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно ретельно контролювати рівень літію.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Рамаг. Також, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком погіршення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

Сіль. При надмірному споживанні солі можливе послаблення гіпотензивного ефекту препарату.

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважається, що така реакція може також спостерігатися і щодо інших алергенів.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) або вілдагліптин. Можливе підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно отримують такі засоби, як інгібітори mTOR (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Розпочинати таку терапію слід з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Рацекадотрил. Повідомлялося про потенційне зростання ризику розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібітора НЕП (нейтральної ендопептидази), наприклад рацекадотрилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку.

Особливості застосування.

Особливі групи пацієнтів

Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадків, коли продовження лікування інгібітором АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ є абсолютно необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно перевести на інший антигіпертензивний препарат, застосування якого у період вагітності визнано безпечним. Як тільки буде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та у разі необхідності розпочати лікування іншим препаратом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Подвійна блокада РААС.

Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона повинна застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Пацієнти, у яких існує особливий ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Пацієнти зі значним підвищенням активності РААС. У пацієнтів зі значним підвищенням активності РААС існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ, особливо якщо інгібітор АПФ чи супутній діуретик призначають вперше або вперше підвищують дозу. Суттєвого підвищення активності РААС, яке потребує медичного нагляду, в тому числі постійного контролю артеріального тиску, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

  • з тяжкою артеріальною гіпертензією;
  • з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
  • з гемодинамічно значущою перешкодою для притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, зі стенозом аортального або мітрального клапана);
  • з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;
  • у яких існує або може розвинутися нестача рідини або електролітів (включаючи тих, хто отримує діуретики);
  • із цирозом печінки та/або асцитом;
  • яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що спричиняють артеріальну гіпотензію.

Зазвичай, рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів до початку лікування (однак для пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи слід ретельно зважити щодо ризику виникнення перевантаження об’ємом).

Транзиторна або персистуюча серцева недостатність після інфаркту міокарда.

Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії.

У початковій фазі лікування потрібен особливий медичний нагляд.

Пацієнти літнього віку.

Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Хірургічне втручання. Якщо це можливо, то лікування АПФ, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.

Контроль за функцією нирок. Функцію нирок потрібно оцінювати до і під час проведення лікування та корегувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Особливо ретельний контроль потрібен за станом пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик погіршення ниркової функції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після трансплантації нирки, а також у разі ураження ниркових судин, в тому числі у пацієнтів з гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.

Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик підвищується у пацієнтів, які одночасно отримують такі лікарські засоби, як інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин чи рацекадотрил.

Комбінація раміприлу із сакубітрилом/валсартаном протипоказана через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі розвитку ангіоневротичного набряку прийом препарату Рамаг слід припинити. Потрібно негайно розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитись під медичним наглядом протягом щонайменше 12−24 годин і може бути виписаний після повного зникнення симптомів.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи Рамаг, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них).

Анафілактичні реакції під час десенсибілізації. При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням десенсибілізації слід тимчасово припинити прийом препарату Рамаг.

Контроль електролітної рівноваги. Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи препарат Рамаг, спостерігалося виникнення гіперкаліємії. До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти віком від 70 років, пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнти, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію у плазмі крові, або пацієнти з такими станами, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. Якщо сумісне застосування вищезазначених препаратів вважається доцільним, то рекомендується регулярно контролювати рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль електролітної рівноваги. Гіпонатріємія. У деяких пацієнтів, які отримували раміприл, спостерігався синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону з подальшим розвитком гіпонатріємії. Рекомендується регулярно контролювати сироваткові рівні натрію у осіб літнього віку та у інших пацієнтів, які мають ризик розвитку гіпонатріємії.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу, а також тромбоцитопенії і анемії спостерігалися рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Більш частий контроль бажано проводити на початку лікування та за пацієнтами з порушеннями функції нирок, супутнім колагенозом (наприклад, системним червоним вовчаком або склеродермією) або тими, хто приймає інші лікарські засоби, які можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з представниками інших рас. Це може бути обумовлено тим, що у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Характерним є те, що кашель непродуктивний, тривалий і зникає після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід пам’ятати при можливість виникнення кашлю внаслідок застосування інгібіторів АПФ.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність встановлена під час терапії, прийом препарату слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю. Через брак інформації щодо застосування раміприлу під час годування груддю (див. розділ «Фармакологічні властивості») не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які годують груддю, бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких під час лактації є більш безпечним, особливо при грудному вигодовуванні новонароджених або недоношених немовлят.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні ефекти (наприклад, симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і знижувати швидкість його реакції, що є ризикованим у ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад, при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами).

Це, зазвичай, можливо на початку лікування або при переході з терапії іншими препаратами на лікування препаратом Рамаг. Після прийому першої дози або подальшого підвищення дози не бажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

Спосіб застосування та дози.

Препарат для перорального застосування.

Препарат Рамаг рекомендується приймати щодня в один і той самий час. Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки вживання їжі не впливає на біодоступність препарату. Таблетки Рамаг слід ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не можна розжовувати або подрібнювати.

За неможливості застосування призначеної дози слід застосовувати раміприл у відповідному дозуванні.

Дорослі.

Пацієнти, які застосовують діуретики. На початку лікування препаратом Рамаг може виникати артеріальна гіпотензія, розвиток якої більш імовірний у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики. У подібних випадках рекомендується виявляти обережність, оскільки у цих пацієнтів можливе зниження ОЦК та/або кількості електролітів.

Якщо можливо, бажано припинити застосування діуретика за 2−3 дні до початку лікування препаратом Рамаг (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яким не можна відмінити діуретик, лікування препаратом Рамаг слід починати з дози 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні). Слід ретельно контролювати функцію нирок та рівень калію у крові. Подальше дозування препарату Рамаг слід корегувати залежно від цільового рівня артеріального тиску.

Артеріальна гіпертензія.

Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від особливостей стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування») та результатів контрольних вимірювань артеріального тиску. Рамаг можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з іншими класами антигіпертензивних лікарських засобів (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початкова доза. Лікування препаратом Рамаг слід розпочинати поступово, починаючи з рекомендованої початкової дози 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) на добу.

У пацієнтів зі значною активацією РААС після прийому початкової дози може виникати значне зниження артеріального тиску. Для таких пацієнтів рекомендована початкова доза становить 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а їх лікування потрібно розпочинати під медичним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

Титрування дози та підтримуюча доза. Дозу можна подвоювати кожні 2−4 тижні до досягнення цільового рівня артеріального тиску; максимальна доза препарату Рамаг становить 10 мг на добу. Зазвичай, препарат приймають 1 раз на добу.

Профілактика серцево-судинних захворювань.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамаг становить 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату дозу слід поступово збільшувати. Рекомендується подвоїти дозу через 1−2 тижні лікування, а потім — ще через 2−3 тижні — збільшити її до цільової підтримуючої дози 10 мг 1 раз на добу.

Лікування захворювання нирок.

Пацієнти з діабетом та мікроальбумінурією.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамаг становить 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу збільшують. Через 2 тижні лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Пацієнти з діабетом та щонайменше одним фактором серцево-судинного ризику.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамаг становить 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу збільшують. Через 1−2 тижні лікування добову дозу препарату Рамаг рекомендується подвоїти до 5 мг, а потім до 10 мг ще через 2−3 тижні лікування. Цільова добова доза становить 10 мг.

Пацієнти з недіабетичною нефропатією, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥ 3 г на добу.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату Рамаг становить 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості пацієнтом препарату при подальшому лікуванні дозу збільшують. Через 2 тижні лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Серцева недостатність із клінічними проявами.

Початкова доза. Для пацієнтів, стан яких стабілізувався після лікування діуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Дозу препарату Рамаг титрують шляхом її подвоєння через кожні 1−2 тижні до досягнення максимальної добової дози 10 мг. Бажано розподілити дозу на 2 прийоми.

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда при наявності серцевої недостатності.

Початкова доза. Через 48 годин після виникнення інфаркту міокарда пацієнтам, стан яких є клінічно та гемодинамічно стабільним, призначають початкову дозу 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 2 рази на добу впродовж 3 днів. Якщо початкова доза 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) переноситься погано, тоді слід застосовувати дозу 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 2 рази на добу впродовж 2 днів з подальшим підвищенням до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) та 5 мг 2 рази на добу. Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 2 рази на добу, лікування слід відмінити.

Титрування дози та підтримуюча доза. У подальшому добову дозу підвищують шляхом її подвоєння з інтервалом у 1−3 дні до досягнення цільової підтримуючої дози 5 мг 2 рази на добу.

Коли це можливо, підтримуючу добову дозу розподіляють на 2 прийоми.

Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 2 рази на добу, лікування слід відмінити. Досвіду лікування пацієнтів із тяжкою (IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) серцевою недостатністю одразу після інфаркту міокарда все ще недостатньо. Якщо все ж таки прийнято рішення про лікування таких пацієнтів цим препаратом, рекомендується розпочинати терапію з дози 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні) 1 раз на добу і будь-яке її збільшення проводити з надзвичайною обережністю.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Добова доза для пацієнтів із порушеннями функції нирок залежить від показника кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакологічні властивості»):

  • якщо кліренс креатиніну становить ≥60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг/добу (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні)) немає, а максимальна добова доза − 10 мг;
  • якщо кліренс креатиніну становить 30−60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг/добу (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні)) немає, а максимальна добова доза −5 мг;
  • якщо кліренс креатиніну становить 10−30 мл/хв, початкова добова доза становить 1,25 мг/добу (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а максимальна добова доза − 5 мг;
  • пацієнти з артеріальною гіпертензією, які перебувають на гемодіалізі: при гемодіалізі раміприл виводиться незначною мірою; початкова доза становить 1,25 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні), а максимальна добова доза–5 мг; препарат слід приймати через декілька годин після проведення сеансу гемодіалізу.

Пацієнти із порушеннями функції печінки (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування препаратом Рамаг пацієнтів із порушеннями функції печінки слід розпочинати під ретельним медичним наглядом, а максимальна добова доза у таких випадках повинна становити 2,5 мг (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні).

Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово з огляду на вищу ймовірність виникнення небажаних ефектів, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів. У таких випадках слід призначати нижчу початкову дозу − 1,25 мг раміприлу (застосовувати раміприл у відповідному дозуванні).

Також дивіться наведену вище інформацію щодо дозування препарату для пацієнтів, які отримують діуретики.

Діти.

Препарат Рамаг не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки даних щодо ефективності та безпеки застосування цього препарату для таких пацієнтів недостатньо.

Передозування.

Симптомами, пов’язаними з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть бути надмірна периферична вазодилатація (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардія, порушення електролітного балансу та ниркова недостатність. За станом пацієнта слід ретельно спостерігати та проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. До запропонованих лікувальних заходів належать первинна детоксикація (промивання шлунка, введення адсорбентів), а також заходи, спрямовані на відновлення стабільної гемодинаміки, в тому числі введення агоністів альфа-1 адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться із системного кровотоку шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції.

Профіль безпеки препарату Рамаг містить дані про постійний кашель та реакції, спричинені артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна розрахувати за наявними даними). У кожній групі побічні явища представлені у порядку зменшення ступеня їх серйозності.

Таблиця 2.

Клас системи органів Побічні реакції за частотою
Часто Нечасто Рідко Дуже рідко Частота невідома
З боку серця   Ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда; тахікардія; аритмія; відчуття посиленого серцебиття; периферичні набряки      
З боку крові та лімфатичної системи   Еозинофілія Зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості тромбоцитів   Недостатність кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія
З боку нервової системи Головний біль, запаморочення Вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія Тремор, порушення рівноваги   Церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій; відчуття печіння; паросмія
З боку органів зору   Порушення зору, включаючи нечіткість зору Кон’юнктивіт    
З боку органів слуху та лабіринту     Порушення слуху, шум/дзвін у вухах    
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади Непродуктивний подразнювальний кашель, бронхіт, синусит, задишка Бронхоспазм, у тому числі загострення астми;

закладеність носа

     
З боку шлунково-кишкового тракту Запальні явища у шлунково-кишковому тракті, розлади травлення, дискомфорт у животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання Панкреатит (у поодиноких випадках повідомлялося про летальні наслідки виключно при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику, біль у верхній частині живота, у т.ч. асоційований із гастритом, запором, сухістю у роті Глосит   Афтозний стоматит
З боку нирок і сечовивідних шляхів   Порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність; збільшення сечоутворення, погіршення перебігу фонової протеїнурії, підвищення рівня сечовини у крові; підвищення рівня креатиніну у крові      
З боку шкіри та підшкірних тканин Висипання, зокрема макуло-папульозні Ангіоневро-тичний набряк; у дуже виняткових випадках — обструкція дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку, що може мати летальний наслідок; свербіж, гіпергідроз Ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис Реакція фоточутливості Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса−

Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, псоріатичний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини М’язові спазми, міалгія Артралгія      
Ендокринні розлади         Синдром неналежної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ)
Метаболічні та аліментарні розлади Підвищення рівня калію у крові Анорексія, зниження апетиту     Зниження рівня натрію у крові
Судинні розлади Артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиску, синкопе Відчуття припливів Стеноз судин, гіпоперфузія, васкуліт   Феномен Рейно
Порушення загального стану Біль у грудях, втомлюваність Пірексія Астенія    
З боку імунної системи         Анафілактичні та анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл
Гепатобіліарні розлади   Підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон’югованого білірубіну Холестатична жовтяниця, ураження печінкових клітин   Гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках — з летальним наслідком)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз   Транзиторна еректильна імпотенція, зниження лібідо     Гінекомастія
З боку психіки   Зниження настрою, тривожність, нервовість, неспокій, порушення сну, включаючи сонливість Стан сплутаної свідомості   Порушення уваги

Педіатрична популяція. Безпека застосування раміприлу вивчалася за участю 325 дітей та підлітків віком 2−16 років у процесі 2 клінічних досліджень. Згідно з результатами, характер та ступінь тяжкості небажаних реакцій у дітей були подібними до тих, які спостерігаються у дорослих, але частота виникнення деяких реакцій у дітей була вищою, ніж у дорослих, а саме:

Тахікардія, закладеність носа та риніт: часто — у педіатричній популяції, нечасто — у дорослих пацієнтів.

Кон’юнктивіт: часто — у педіатричній популяції, рідко — у дорослих пацієнтів.

Тремор і кропив’янка: нечасто — в педіатричній популяції, рідко — у дорослих пацієнтів.

Загальний профіль безпеки раміприлу у дітей і дорослих значущо не відрізняється.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період після реєстрації препарату є важливим заходом. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні даного лікарського засобу.

Медичним працівникам необхідно повідомляти про випадки будь-яких побічних реакцій за допомогою системи фармаконагляду України.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

1) Актавіс Лтд.

2) Балканфарма — Дупниця АД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1) БЛБ 016, Промислова зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.

2) вул. Самоковське Шосе 3, Дупниця, 2600, Болгарія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: ramipril; hydrochlorthiazide;

1 таблетка містить раміприлу 2,5 мг і гідрохлортіазиду 12,5 мг або раміприлу 5 мг і гідрохлортіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки раміприлу 2,5 мг/гідрохлортіазиду 12,5 мг: без оболонки, плоскі, капсулоподібні, від білого до майже білого кольору, з насічкою з одного боку, з маркуванням 12,5;

таблетки раміприлу 5 мг/гідрохлортіазиду 25 мг: без оболонки, плоскі, капсулоподібні, від білого до майже білого кольору, з насічкою з одного боку та бокових стінках, з маркуванням 25.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ). Код АТХ C09B A05.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії.

Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків-раміприлу, є інгібітором ферменту дипептидилкарбоксипептидази І (також відомий як АПФ, або кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ, активну судинозвужувальну речовину, та розщеплення брадикініну, який є активним вазодилататором. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеплення брадикініну призводить до розширення судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція, для якої зазвичай характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами АПФ в середньому була менш вираженою, ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.

Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид — це тіазидний діуретик. Що стосується тіазидних діуретиків, то механізм їх антигіпертензивної дії дотепер остаточно ще не з’ясований. Вони пригнічують реабсорбцію іонів натрію та хлору в дистальних канальцях. Посилена ниркова екскреція цих іонів супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Виведення калію та магнію також збільшується, тоді як виведення сечової кислоти зменшується. Можливі механізми гіпотензивної дії гідрохлортіазиду полягають у зміні натрієвого балансу, зменшенні об’єму позаклітинної рідини і плазми, зміні опору ниркових судин або зниженні реакцій на норадреналін та ангіотензин II.

Фармакодинаміка.

Раміприл. Застосування раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації зазвичай не відбувається. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування раміприлу призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає приблизно через 1–2 години після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3–6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.

При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3–4 тижні. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).

Гідрохлортіазид. Що стосується гідрохлортіазиду, то початок діуретичного ефекту настає приблизно через 2 години і триває протягом 6–12 годин, а максимальний ефект досягається через 4 години.

Антигіпертензивний ефект настає через 3–4 дні лікування і може тривати протягом 1 тижня після завершення лікування.

Антигіпертензивний ефект супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), судинного опору ниркового русла та активності реніну у плазмі крові.

Клінічна ефективність та безпека.

Одночасне застосування раміприлу та гідрохлортіазиду. У процесі клінічних досліджень було встановлено, що застосування цієї комбінації призводить до більшого зниження артеріального тиску, ніж застосування кожної з діючих речовин окремо. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлортіазиду зменшує втрату калію, яка супроводжує діуретичний ефект, імовірно, внаслідок пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Комбінування інгібітора АПФ з тіазидним діуретиком виявляє синергічний ефект, а також зменшує ризик виникнення гіпокаліємії, спричиненої застосуванням самого діуретика.

Подвійна блокада РААС. У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях ONTARGET (дослідження з вивчення впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження з вивчення діабетичної нефропатії у ветеранів) вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводили у пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти із цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-судинних наслідків та летальних випадків, у той час як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. Враховуючи подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв’язку з цим інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE (вивчення впливу аліскірену у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно із групою прийому плацебо була відмічена кількісно більша частота летальних випадків через серцево-судинні захворювання та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ (гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок).

Немеланомний рак шкіри.

На основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається сукупний дозозалежний зв’язок між гідрохлортіазидом та виникненням немеланомного раку шкіри.

Одне дослідження включало популяцію з 71 533 пацієнтів із базально-клітинною карциномою (БКК) і 8 629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1 430 833 і 172 462 пацієнтами з контрольної популяції відповідно. Високе споживання ГХТЗ (≥50 000 мг сумарно) пов’язували зі скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95% довірчий інтервал: 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95% довірчий інтервал: 3,68–4,31) — для ПКК. Спостерігалася залежність сукупного доза-ефекту для БКК і ПКК.

Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та застосуванням гідрохлортіазиду: 633 пацієнти з раком губи (ПКК) порівнювались з 63 067 пацієнтами з контрольної популяції з використанням стратегії випадкової вибіркової сукупності. Залежність сукупного доза-ефекту була продемонстрована зі скоригованим КР 2,1 (95% довірчий інтервал: 1,7–2,6) при загальному використанні з підвищенням КР до 3,9 (3,0–4,9) при високому використанні (~25 000 мг) і КР 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~100 000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Раміприл.

Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація раміприлу у плазмі крові досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, всмоктування становить щонайменше 56%, на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому препарату у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45%.

Максимальні концентрації у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються через 2–4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 73% для раміприлу та 56% для раміприлату.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату та до дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу та раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові багатофазне. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові. Ефективний період напіввиведення раміприлу після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 годин і довший при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом насичувальна. Після перорального прийому разової дози раміприлу ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Пацієнти із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату у плазмі крові, які знижуються повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції печінки перетворення раміприлу на раміприлат відбувається повільніше через зниження активності печінкових естераз. У таких пацієнтів спостерігається збільшення рівнів раміприлу у плазмі крові. Втім, максимальна концентрація раміприлату у плазмі крові цих пацієнтів не відрізнялася від такої в осіб із нормальною функцією печінки.

Гідрохлортіазид.

Всмоктування. Після перорального прийому зі шлунково-кишкового тракту всмоктується 70% гідрохлортіазиду. Максимальна концентрація гідрохлортіазиду у плазмі крові досягається протягом 1,5–5 годин.

Розподіл. Для гідрохлортіазиду зв’язування з білками плазми крові становить близько 40%.

Метаболізм. Гідрохлортіазид метаболізується у печінці у дуже незначних кількостях.

Виведення. Гідрохлортіазид виводиться нирками майже повністю (> 95%) у незміненому вигляді; 50–70% разової дози виводиться впродовж 24 годин. Період напіввиведення становить 5–6 годин.

Пацієнти із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція гідрохлортіазиду знижена, а нирковий кліренс гідрохлортіазиду пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлортіазиду у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в осіб зі здоровими нирками.

Пацієнти із порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із цирозом печінки фармакокінетика гідрохлортіазиду не зазнає суттєвих змін.

Не проводилося жодних досліджень із вивчення фармакокінетики гідрохлортіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Раміприл та гідрохлортіазид. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлортіазиду не впливало на їхню біодоступність. Комбінований препарат може вважатися біоеквівалентним до препаратів, які містять окремі діючі речовини.

Доклінічні дані з безпеки. У щурів та мишей застосування комбінації раміприлу та гідрохлортіазиду у дозах до 10000 мг/кг маси тіла не призводило до виникнення гострих токсичних явищ. Дослідження із введенням повторних доз щурам та мавпам продемонстрували лише виникнення порушень електролітного балансу. Дослідження із вивчення мутагенності та канцерогенності цієї комбінації не проводилися, оскільки дослідження окремих компонентів не виявили жодних ризиків. Дослідження із вивчення репродуктивної токсичності продемонстрували, що комбінація дещо більш токсична, ніж будь-яка з діючих речовин, взята окремо, однак жодне з досліджень не продемонструвало тератогенних ефектів цієї комбінації.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії. Застосування цієї фіксованої комбінації показано пацієнтам, у яких артеріальний тиск не контролюється належним чином при монотерапії раміприлом або гідрохлортіазидом.

Протипоказання.

  • Підвищена чутливість до діючої речовини раміприлу або до інших інгібіторів АПФ, гідрохлортіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
  • Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного або раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).
  • Артеріальна гіпотензія або гемодинамічно нестабільні стани.
  • Одночасне застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (таке застосування може призвести до анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня). Такі екстракорпоральні методи лікування включають діаліз або гемофільтрацію із використанням певних мембран з високою гідравлічною проникністю (наприклад, поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
  • Значний двобічний стеноз ниркових артерій або однобічний стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки.
  • Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) у пацієнтів, яким не проводиться гемодіаліз.
  • Клінічно значущі порушення електролітного балансу, перебіг яких може погіршуватися під час лікування препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).
  • Резистентна до лікування гіпокаліємія або гіперкальціємія.
  • Рефрактерна гіпонатріємія.
  • Симптомна гіперурикемія (подагра).
  • Анурія.
  • Тяжке порушення функції печінки, печінкова енцефалопатія.
  • Протипоказано вагітним та жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
  • Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
  • Одночасне застосування препарату Рамаг Н із препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою дисфункцією ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
  • Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічні дослідження продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі розвиток гострої ниркової недостатності), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Одночасне вживання їжі не має значного впливу на абсорбцію раміприлу.

Протипоказані комбінації.

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад, мембран із поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату — з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із діабетом та пацієнтам з помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) і не рекомендовано для застосування усім іншим пацієнтам.

Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам із діабетичною нефропатією і не рекомендовано усім іншим пацієнтам.

Комбінації, що потребують особливої обережності.

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад, діуретики) та інші діючі речовини, які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Можливе збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші діючі речовини (наприклад, епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміприлу. Рекомендується регулярно контролювати артеріальний тиск. Крім того, гідрохлортіазид може послаблювати ефект симпатоміметиків-вазопресорів.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть змінити картину крові. Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Солі літію. Оскільки інгібітори АПФ здатні зменшити екскрецію літію, це може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно регулярно контролювати рівень літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків може підвищуватися ризик виникнення токсичності літію та збільшуватися вже підвищений ризик виникнення токсичності літію, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ. Тому не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію раміприл/гідрохлортіазид та літій.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлортіазид здатен послаблювати дію протидіабетичних препаратів. Тому на початку одночасного застосування цих препаратів необхідно особливо ретельно контролювати рівні глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Рамаг Н. Більше того, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом антикоагулянтний ефект може послаблюватися.

Кортикостероїди, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, вживання великої кількості локриці, проносні засоби (при тривалому застосуванні) та інші калійуретичні препарати або діючі речовини, які зменшують кількість калію у плазмі крові. Підвищений ризик виникнення гіпокаліємії.

Препарати наперстянки, діючі речовини, що здатні збільшувати тривалість інтервалу QT, антиаритмічні засоби. При наявності порушень електролітного балансу (наприклад, гіпокаліємії, гіпомагніємії) проаритмічні ефекти можуть посилюватися, а антиаритмічні ефекти − послаблюватися.

Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові. Рекомендується періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлортіазид застосовують одночасно з препаратами, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та нижченаведеними препаратами, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію) (у тому числі деякі антиаритмічні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що спричиняє розвиток піруетної тахікардії:

  • антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
  • антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
  • деякі нейролептики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
  • інші лікарські засоби (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Метилдопа. Зафіксовано окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду та метилдопи.

Холестирамін або інші іонообмінні смоли, які застосовують внутрішньо. Порушення абсорбції гідрохлортіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 4–6 годин після застосування цих препаратів.

Курареподібні м’язові релаксанти. Можливе посилення та збільшення тривалості дії м’язових релаксантів.

Солі кальцію та препарати, що збільшують рівень кальцію у плазмі крові. При одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом можна очікувати збільшення концентрації кальцію у плазмі крові, тому необхідно ретельно контролювати рівень кальцію у плазмі крові.

Карбамазепін. Існує ризик виникнення гіпонатріємії внаслідок посилення ефекту гідрохлортіазиду.

Контрастні речовини, що містять йод. У випадку дегідратації, спричиненої застосуванням діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо у випадку, коли вводять значні дози контрастної речовини, що містить йод.

Пеніцилін. Екскреція гідрохлортіазиду відбувається у дистальних канальцях нефрону, через що екскреція пеніциліну знижується.

Хінін. Гідрохлортіазид зменшує екскрецію хініну.

Вілдагліптин. Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та вілдагліптин.

Інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус). Зафіксовано підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та інгібітори mTOR (мішень рапаміцину у ссавців).

Гепарин. Можливе підвищення сироваткових концентрацій калію.

Інгібітори mTOR або інгібітори ДПП-4. Підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку можливий у пацієнтів, які одночасно приймають такі лікарські засоби, як інгібітори mTOR (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або інгібітори ДПП-4 (вілдагліптин та, можливо, такі як саксагліптин або лінагліптин). Слід дотримуватися обережності на початку такої терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлортіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурикемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.

Алкоголь. Раміприл може призводити до підвищеної вазодилатації і таким чином потенціювати ефект алкоголю.

Алкоголь, барбітурати, наркотики або антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Сіль. Можливе ослаблення антигіпертензивного ефекту препарату при збільшенні споживання солі в дієті.

Бета-блокатори та діаксозид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, з бета-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в тому числі гідрохлортіазид, збільшують ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін). Можливе ослаблення ефекту пресорних амінів, але не тією мірою, яка виключила б їх застосування.

Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлортіазид може збільшувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність у збільшені дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунка біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.

Вплив лікарських засобів на результати лабораторних аналізів. Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважають, що такий ефект можливий також і щодо інших алергенів.

Особливості застосування.

Особливі групи пацієнтів

Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. Однак, коли продовження лікування інгібітором АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ абсолютно необхідне, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно перевести на інший антигіпертензивний препарат, застосування якого у період вагітності визнано безпечним. Як тільки буде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та, у разі необхідності, розпочати лікування іншим препаратом (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

РААС. Доведено, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвиток гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її слід застосовувати лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Пацієнти, у яких існує високий ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Пацієнти з підвищеною активністю РААС. У пацієнтів із підвищеною активністю РААС існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначають уперше або вперше підвищують дозу. Підвищення активності РААС, яке потребує медичного нагляду, в тому числі постійного контролю артеріального тиску, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

  • із тяжкою артеріальною гіпертензією;
  • із декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
  • із гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, у пацієнтів зі стенозом аортального або мітрального клапана);
  • із однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;
  • із вираженою або латентною нестачею рідини або електролітів (включаючи тих пацієнтів, які отримують діуретики);
  • із цирозом печінки та/або асцитом;
  • яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Перед початком лікування зазвичай рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи слід ретельно зважити з точки зору ризику перевантаження об’ємом).

У пацієнтів із порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом Рамаг Н може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/або асцитом, активність ренін-ангіотензинової системи може бути істотно підвищеною; тому під час лікування цих хворих необхідно виявляти особливу обережність.

Хірургічне втручання. Якщо це можливо, то лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, слід припинити за один день до проведення хірургічного втручання.

Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії. У початковій фазі лікування пацієнт потребує ретельного медичного нагляду.

Первинний гіперальдостеронізм. Комбінація раміприл + гідрохлортіазид не є препаратом вибору при лікуванні первинного гіперальдостеронізму. Проте, якщо раміприл + гідрохлортіазид застосовувати пацієнту з первинним гіперальдостеронізмом, необхідно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку. Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти із захворюваннями печінки. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникають внаслідок лікування діуретиками, такими як гідрохлортіазид, можуть призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.

При печінкових розладах та у пацієнтів, які страждають на прогресуючі захворювання печінки, тіазиди слід застосовувати з обережністю, оскільки ці препарати можуть викликати внутрішньопечінковий холестаз, а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гідрохлортіазид протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Контроль функції нирок. Функцію нирок потрібно контролювати до і під час проведення лікування та відповідним чином коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Пацієнти із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потребують особливо ретельного контролю. Існує ризик погіршення ниркової функції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадження нирки, із ураженням ниркових судин, в тому числі у пацієнтів із гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.

Пацієнти із порушеннями функції нирок. У пацієнтів із захворюваннями нирок тіазиди можуть спровокувати раптову появу уремії. У пацієнтів із порушеннями функції нирок можуть виникати кумулятивні ефекти діючих речовин. Якщо прогресування ниркової дисфункції стає очевидним, на що вказує збільшення кількості залишкового азоту, то слід ретельно зважити рішення щодо продовження лікування. Слід розглянути можливість припинення лікування діуретиком (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу. Як і в усіх пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, необхідно регулярно через відповідні проміжки часу вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, в тому числі гідрохлортіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків може розвиватися гіпокаліємія, одночасне застосування раміприлу може зменшити гіпокаліємію, спричинену діуретиком. Ризик виникнення гіпокаліємії найвищий у пацієнтів із цирозом печінки, пацієнтів зі збільшеним діурезом, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування кортикостероїдами та АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Впродовж першого тижня лікування слід визначити початкові рівні калію у плазмі крові. При виявленні знижених рівнів калію необхідно провести корекцію.

Може виникнути дилюційна гіпонатріємія. Низькі рівні натрію спочатку можуть бути безсимптомними, тому дуже важливим є регулярне визначення його кількості. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів із цирозом печінки такі аналізи слід проводити значно частіше.

Було продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагнезіємії.

Контроль вмісту електролітів: гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як Рамаг Н, спостерігалося виникнення гіперкаліємії. До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти з нирковою недостатністю, особи літнього віку (від 70 років), пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом або ті, хто приймає солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію у плазмі крові, пацієнти з такими станами, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація або метаболічний ацидоз. Якщо показано одночасне застосування зазначених вище препаратів, рекомендується регулярно контролювати рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль вмісту електролітів: гіпонатріємія. У окремих пацієнтів, які отримували раміприл, спостерігався розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ) з подальшим виникненням гіпонатріємії. Рекомендується регулярно перевіряти рівень натрію в сироватці крові у людей літнього віку та в інших пацієнтів з ризиком розвитку гіпонатріємії.

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникає внаслідок лікування діуретиками, в тому числі гідрохлортіазидом, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії. У випадку виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.

Гіперкальціємія. Гідрохлортіазид стимулює реабсорбцію кальцію у нирках, що може призвести до виникнення гіперкальціємії. Це може спотворювати результати тестів, які проводять з метою дослідження функції паращитовидних залоз.

Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення ангіоневротичного набряку лікування препаратом Рамаг Н слід негайно припинити та розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитися під медичним наглядом протягом принаймні 12–24 годин і може бути виписаний тільки після повного зникнення симптомів.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як Рамаг Н, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Після припинення прийому інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникали.

Анафілактичні реакції під час гіпосенсибілізації. При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням гіпосенсибілізації слід тимчасово припинити прийом препарату Рамаг Н.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу спостерігалися рідко. Також зафіксовано пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Більш частий контроль бажано проводити на початку лікування та у пацієнтів із порушеннями функції нирок, пацієнтів із супутнім колагенозом (наприклад, системним червоним вовчаком або склеродермією) та у тих, хто одночасно приймає інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Гостра міопія та закритокутова глаукома. Гідрохлортіазид, який належить до сульфаніламідів, може обумовлювати ідіосинкратичні реакції, що призводять до гострої транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоматика характеризується гострим початком зниження гостроти зору або болю в очах і у типових випадках розвивається протягом періоду від кількох годин до кількох тижнів від початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору. Первинні лікувальні заходи передбачають відміну гідрохлортіазиду якомога швидше. У випадку якщо внутрішньоочний тиск залишиться після цього неконтрольованим, може потребуватися негайне медикаментозне або хірургічне втручання. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми належать застосування сульфаніламідів в анамнезі або алергія на пеніцилін.

Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ значно частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно з представниками інших рас. Це може бути зумовлено тим, що у негроїдної раси з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Спортсмени. Гідрохлортіазид може дати позитивний результат при проведенні допінг-тесту.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Лікування тіазидами може спричинити порушення толерантності до глюкози. У деяких випадках пацієнтам із цукровим діабетом може знадобитися корекція дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. При лікуванні тіазидами латентна форма цукрового діабету може перерости у маніфестну.

Терапія тіазидними діуретиками може супроводжуватися підвищенням рівнів холестерину та тригліцеридів. У деяких хворих застосування тіазидних діуретиків може спровокувати розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри.

Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомляли про виникнення кашлю. Зазвичай, такий кашель непродуктивний, тривалий і зникає після припинення лікування. При диференціальній діагностиці кашлю слід пам’ятати при можливість виникнення кашлю, спричиненого інгібіторами АПФ.

Інші. У пацієнтів, незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми, можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомляли про можливість загострення або активізації системного червоного вовчака.

Препарат може впливати на результати таких лабораторних аналізів:

  • препарат може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду в плазмі крові;
  • лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз;
  • препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.

Немеланомний рак шкіри

Під час двох епідеміологічних досліджень спостерігався підвищений ризик виникнення немеланомного раку шкіри (базально-клітинної карциноми та плоскоклітинної карциноми) при застосуванні високих сумарних доз гідрохлортіазиду. Можливим механізмом розвитку може виступати фотосенсибілізуюча дія гідрохлортіазиду.

Пацієнтів, які приймають гідрохлортіазид окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, слід проінформувати щодо ризику виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати їм регулярно перевіряти шкіру на наявність нових вогнищ ураження, а також змін в існуючих, та повідомляти лікаря про будь-які підозрілі ураження шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно обстежити, включаючи гістологічне дослідження біопсій.

Пацієнтам слід рекомендувати обмежити перебування під сонячними променями та УФ-променями, а в разі їх впливу, слід використовувати належний захист шкіри для мінімізації ризику раку шкіри.

Застосування гідрохлортіазиду також слід ретельно переглянути для пацієнтів, які з раком шкіри в анамнезі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.

Період годування груддю. Препарат Рамаг Н протипоказано застосовувати у період годування груддю. Кількість раміприлу та гідрохлортіазиду, що проникає у грудне молоко, є такою, що при застосуванні терапевтичних доз раміприлу та гідрохлортіазиду немовля, яке знаходиться на грудному годуванні, може зазнати їх впливу. Оскільки немає належних даних щодо застосування раміприлу під час годування груддю, бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких у період годування груддю є більш безпечним, особливо при грудному годуванні новонароджених або недоношених немовлят. Гідрохлортіазид проникає у грудне молоко. Застосування тіазиду матерям, які годують груддю, супроводжувалося зменшенням або навіть повним припиненням продукування молока. Може виникати підвищена чутливість до похідних сульфонаміду, гіпокаліємія та ядерна жовтяниця. Оскільки застосування обох діючих речовин може призводити до тяжких небажаних ефектів у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, слід прийняти рішення про припинення або грудного годування, або лікування, залежно від важливості цієї терапії для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні ефекти (наприклад, симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість його реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад, при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами).

Це особливо стосується початку лікування або переходу на застосування інших препаратів. Після прийому першої дози або подальшого підвищення дози небажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Препарат рекомендується приймати один раз на добу в один і той самий час, бажано вранці.

Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки вживання їжі не впливає на біодоступність препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не можна розжовувати або подрібнювати.

Дорослі. Дозу слід корегувати індивідуально, залежно від особливостей пацієнта (див. розділ «Особливості застосування») та рівня артеріального тиску. Застосування фіксованої комбінації раміприлу та гідрохлортіазиду зазвичай рекомендується лише після титрування доз кожного з її окремих компонентів.

Починають лікування з найнижчої можливої дози. У разі необхідності дозу можна поступово збільшувати до досягнення цільового показника артеріального тиску. Максимальна добова доза становить 10 мг раміприлу та 25 мг гідрохлортіазиду на добу, що відповідає 2 таблеткам Рамаг Н 5 мг/12,5 мг.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти, які отримують діуретики. Рекомендується виявляти обережність, оскільки у пацієнтів, які отримують діуретики, на початку лікування препаратом може виникати артеріальна гіпотензія. Перед тим як почати лікування препаратом, слід зменшити дозу діуретика або припинити його застосування.

Пацієнти із порушеннями функції нирок. Через наявність гідрохлортіазидного компонента препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнтам із порушеннями функції нирок можуть бути показані нижчі дози препарату. Пацієнтів із кліренсом креатиніну 30–60 мл/хв слід лікувати лише із застосуванням найнижчої дози фіксованої комбінації раміприлу/гідрохлортіазиду після монотерапії раміприлом. Максимальна добова доза* становить 5 мг раміприлу та 25 мг гідрохлортіазиду.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції печінки лікування препаратом слід розпочинати винятково під ретельним медичним наглядом. Максимальна добова доза* у таких випадках становить 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлортіазиду. Препарат протипоказаний у випадках тяжкого порушення функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово, з огляду на вищу імовірність виникнення побічних реакцій.

*

Для досягнення необхідного дозування слід застосовувати комбінацію препаратів у відповідному дозуванні.

Діти.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям, оскільки недостатньо даних щодо ефективності та безпеки його застосування пацієнтам даної вікової категорії.

Передозування.

Симптомами передозування є стійкий діурез, надмірна периферична вазодилатація (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардія, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, порушення серцевого ритму, порушення свідомості, в тому числі кома, епілептичні напади, мозкові судоми, парез та паралітична кишкова непрохідність.

Передозування гідрохлортіазиду може призвести до гострої затримки сечі у пацієнтів, схильних до цього (наприклад, з гіперплазією передміхурової залози), тахікардії, слабкості, запаморочення, спазмів м’язів, поліурії, олігурії, анурії, гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, алкалозу, підвищення рівня азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність).

Необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Лікування симптоматичне та підтримуюче. До лікувальних заходів належать первинна детоксикація (промивання шлунка, введення адсорбентів), а також заходи, спрямовані на відновлення стабільної гемодинаміки, в тому числі відновлення об’єму втраченої рідини та солей, введення агоністів альфа-1 адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції.

Профіль безпеки препарату раміприл + гідрохлортіазид містить дані про побічні ефекти, які виникають внаслідок артеріальної гіпотензії та/або зменшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК) внаслідок збільшення діурезу. Діюча речовина раміприл може спричинити постійний кашель, тоді як діюча речовина гідрохлортіазид може порушувати метаболізм глюкози, жирів та сечової кислоти. Обидві речовини чинять необоротну дію на рівень калію у плазмі крові. До тяжких побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк або анафілактоїдні реакції, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.

Немеланомний рак шкіри для діючої речовини гідрохлортіазид: на основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається сукупний дозозалежний зв’язок між гідрохлортіазидом та виникненням немеланомного раку шкіри (див. також розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними). У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня їх серйозності.

  Часто Нечасто Дуже рідко Частота невідома
З боку серця   Ішемія міокарда, включаючи стенокардію; тахікардія; аритмія; відчуття посиленого серцебиття; периферичні набряки   Інфаркт міокарда, ортостатична артеріальна гіпотензія
З боку крові та лімфатичної системи   Зменшення кількості лейкоцитів, зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, гемолітична анемія, зниження кількості тромбоцитів Апластична анемія Пригнічення функції кісткового мозку; нейтропенія, в тому числі агранулоцитоз, панцитопенія, еозинофілія; гемоконцентрація у випадку затримки рідини
З боку нервової системи Головний біль, запаморочення Вертиго, парестезія, тремор, порушення рівноваги, відчуття печіння, дисгевзія, агевзія   Церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій, паросмія
З боку органів зору   Порушення зору, включаючи нечіткість зору, кон’юнктивіт   Ксантопсія, зменшення сльозовиділення та гостра закритокутова глаукома внаслідок дії гідрохлортіазиду
З боку органів слуху та лабіринту   Дзвін у вухах   Порушення слуху
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади Непродуктивний подразнюючий кашель, бронхіт Синусит, задишка, закладеність носа   Бронхоспазм, у тому числі загострення бронхіальної астми; алергічний альвеоліт; респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт та некардіогенний набряк легень внаслідок дії гідрохлортіазиду
З боку шлунково-кишкового тракту   Запальні явища у шлунково-кишковому тракті, розлади травлення, неприємні відчуття у животі, диспепсія, гастрит, нудота, запор,

гінгівіт внаслідок дії гідрохлортіазиду

Блювання, афтозний стоматит, глосит, діарея, біль у верхній частині живота, сухість у роті, відчуття спраги Панкреатит (у поодиноких випадках повідомляли про летальні наслідки при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику,

сіалоаденіт внаслідок дії гідрохлортіазиду

З боку нирок і сечовивідних шляхів   Порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність; збільшення сечоутворення; підвищення рівня сечовини у крові та креатиніну   Погіршення перебігу фонової протеїнурії,

інтерстиціальний нефрит внаслідок дії гідрохлортіазиду

З боку шкіри та підшкірних тканин   Ангіоневротичний набряк; у дуже виняткових випадках — порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку, яке може мати летальний наслідок; псоріатичний дерматит; гіпергідроз; висипання, зокрема макулопапульозні; свербіж; алопеція   Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса−Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, оніхолізис, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, кропив’янка,

системний червоний вовчак внаслідок дії гідрохлортіазиду.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини   Міалгія   Артралгія, м’язові спазми,

м’язова слабкість, м’язово-скелетна скутість, тетанічні судоми внаслідок дії гідрохлортіазиду

З боку ендокринної системи       Синдром порушення секреції антидіуретичного гормону
Метаболічні та аліментарні розлади Декомпенсація цукрового діабету, зменшення толерантності до глюкози, підвищення рівня глюкози у крові, підвищення рівня сечової кислоти, загострення подагри, збільшення рівня холестерину та/або тригліцеридів внаслідок дії гідрохлортіа-зиду Анорексія, зниження апетиту,

зменшення рівня калію у плазмі внаслідок дії гідрохлортіазиду

Підвищення рівня калію у плазмі внаслідок дії раміприлу Зниження рівня натрію у плазмі крові,

глюкозурія, метаболічний алкалоз, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, дегідратація, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому внаслідок дії гідрохлортіазиду

Судинні розлади   Артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, синкопе, припливи   Тромбоз внаслідок значного зменшення ОЦК, судинний стеноз, гіпоперфузія, синдром Рейно, васкуліт, некротизуючий ангіїт
Порушення загального стану Підвищена втомлюваність, астенія Біль у грудях, пірексія   Виснаження
З боку імунної системи       Анафілактичні або анафілактоїдні реакції на раміприл або анафілактичні реакції на гідрохлортіазид, підвищення рівня антинуклеарних антитіл
Гепатобіліарні розлади   Холестатичний або цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках — з летальним наслідком), підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон’югатів білірубіну,

калькульозний холецистит внаслідок дії гідрохлортіазиду

  Гостра печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, пошкодження печінкових клітин
З боку репродуктивної системи та молочних залоз   Транзиторна еректильна імпотенція   Зниження лібідо, гінекомастія
З боку психіки   Пригнічення настрою, апатія, тривожність, нервовість, порушення сну, включаючи сонливість   Сплутаність свідомості, порушення уваги
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (у тому числі кісти та поліпи)       Немеланомний рак шкіри (базально-клітинна карцинома та плоскоклітинна карцинома ) внаслідок дії гідрохлортіазиду

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Актавіс Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

БЛБ 016, Промислова зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.

Дата додавання: 13.11.2019 р.

© Компендиум 2019

Ціни на РАМАГ в містах України

Вінниця 98.67 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 93.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Вінниця, вул. Пирогова, 17, тел.: +380432562322

Дніпро 101.35 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 95.4 грн./уп.
«НЕ ХВОРІЙ» Дніпро, просп. Яворницького Дмитра, 102, тел.: +380930049211

Житомир 99.1 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 95.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Житомир, просп. Мира, 8, тел.: +380412555102

Запоріжжя 99.96 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 93.96 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Запоріжжя, просп. Моторобудівників, 28, тел.: +380630308031

Івано-Франківск 97.22 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 97.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Івано-Франківськ, вул. Тичини Павла, 1, тел.: +380342730623

Київ 105.25 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 95.25 грн./уп.
«FARMACIA» Київ, просп. Ватутіна Генерала, 2Т, тел.: +380444989025

Кропивницький 100.97 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 97 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Кропивницький, вул. Пашутинська, 75, тел.: +380677196874

Львів 113.41 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 97.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Львів, просп. Червоної Калини, 42, тел.: +380322210002

Миколаїв 98.59 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 95.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Миколаїв, вул. Карпенка Генерала, 16/1, тел.: +380512440304

Одеса 106.01 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 98.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Одеса, вул. Палія Семена, 82, тел.: +380487587758

Полтава 97.33 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 90.9 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Полтава, вул. Чураївни, 3/2, тел.: +380631867589

Суми 99.07 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 91.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, вул. Леваневського, 26, тел.: +380630346070

Тернопіль 100.95 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 100.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Тернопіль, просп. Злуки, 45Б

Ужгород 111.48 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 102.97 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Ужгород, вул. Легоцького, 7

Харків 101.22 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 92.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Харків, вул. Отакара Яроша, 21, тел.: +380577730479

Херсон 101 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 92.68 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Херсон, просп. Святих Кирила і Мефодія, 19, тел.: +380552380948

Хмельницький 101.72 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 100.96 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Хмельницький, просп. Мира, 66, тел.: +380382612411

Черкаси 99.72 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 95.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Черкаси, вул. Героїв Дніпра, 29, тел.: +380472725363

Чернігів 101.79 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 94.95 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернігів, просп. Перемоги, 18, тел.: +380462641094

Чернівці 110.6 грн./уп.

РАМАГ табл. 5 мг блістер № 30, Propharma International ..... 98.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернівці, вул. Комарова, 13Б, тел.: +380372514777

Developed by Maxim Levchenko