Триліпікс^® (Trilipix)

діюча речовина: холіну фенофібрат;

1 капсула містить холіну фенофібрату 59,6 мг або 178,8 мг (у перерахуванні на фенофіброєву кислоту 45 мг або 135 мг);

допоміжні речовини: гіпромелоза, повідон, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, метакрилатного сополімеру (тип С) дисперсія, тальк, триетилцитрат, вода очищена;

оболонка капсули: для капсул по 45 мг: заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин;

для капсул по 135 мг: заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), желатин;

чорнило чорне BLACK SW-9008/SW-9009: шелак (Е 904), етанол безводний, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, вода очищена, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е 172);

чорнило біле WHITE SB-0007P: шелак (Е 904), етанол безводний, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, натрію гідроксид, повідон, титану діоксид (Е 171).

Капсули з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості:

Триліпікс 45 мг

Капсула розміром 3 з непрозорою кришечкою від червонувато-коричневого кольору до оранжево-коричневого кольору та непрозорим корпусом жовтого кольору. На кришечку капсул нанесений корпоративний логотип компанії Абботт чорнилом білого кольору. На корпус капсул нанесено напис «45» чорнилом чорного кольору.

Триліпікс 135 мг

Капсула розміром 0 з непрозорою кришечкою блакитного кольору та непрозорим корпусом жовтого кольору. На кришечку капсул нанесений корпоративний логотип компанії Абботт чорнилом білого кольору. На корпус капсул нанесено напис «135» чорнилом чорного кольору.

Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні, фібрати. Код АТХ C10А В11.

Фармакодинаміка.

Активною частиною Триліпіксу є фенофіброєва кислота. Ліпідмодифікуюча дія фенофіброєвої кислоти, що спостерігалася у клінічній практиці, пояснюється стимуляцією альфа-рецепторів, що активуються пероксисомальним проліфератором (PPARα). За допомогою цього механізму фенофіброєва кислота збільшує ліполіз та елімінацію з плазми крові частинок, багатих на тригліцериди, шляхом активації ліпопротеїнліпази і зниженням синтезу Apo CIII (інгібітору активності ліпопротеїнліпази).

Зниження рівня ТГ, що відбувається внаслідок цього, спричиняє зміну розміру і складу ЛНЩ з дрібних, щільних частинок (які, як вважається, є атерогенними внаслідок сприйнятливості до окиснення) до крупних активних частинок. Ці крупні частинки володіють великою спорідненістю до рецепторів холестерину і швидко катаболізуються. Активація PPARα також спричиняє збільшення синтезу ХсЛВЩ і Apo AI і AII.

Підвищені рівні загального холестерину, ХсЛНЩ і Apo B, і понижені рівні ХсЛВЩ і їх транспортного комплексу, Apo AI і Apo AII, є факторами ризику атеросклерозу у людини. Епідеміологічні дослідження дозволили встановити, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до рівнів загального холестерину, ХсЛНЩ і ТГ і обернено пропорційно до рівнів ХсЛВЩ. Незалежна дія підвищення ХсЛВЩ або зниження ТГ на ризик серцево-судинної захворюваності і летальності встановлена не була.

Фармакокінетика.

Триліпікс містить фенофіброєву кислоту, яка є єдиною фармакологічно активною циркулюючою частиною у плазмі крові після перорального застосування Триліпіксу. Фенофіброєва кислота також є фармакологічно активною циркулюючою частиною у плазмі крові після перорального застосування фенофібрату, складного ефіру фенофіброєвої кислоти.

Концентрації фенофіброєвої кислоти у плазмі крові після застосування 135 мг Триліпіксу у капсулах з модифікованим вивільненням еквівалентні тим, які спостерігаються після прийому капсули з мікронізованим фенофібратом 200 мг, що застосовувався після їжі.

Абсорбція: фенофіброєва кислота добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність фенофіброєвої кислоти становить приблизно 81%.

Максимальні рівні фенофіброєвої кислоти у плазмі крові спостерігаються у межах від 4 до 5 годин після застосування одноразово Триліпіксу у капсулі натщесерце.

Експозиція фенофіброєвої кислоти у плазмі крові, оцінювана по C_max і AUC, істотно не відрізняється у випадках застосування одноразової дози Триліпіксу 135 мг натщесерце або у ситому стані.

Розподіл: після багаторазового застосування Триліпіксу рівні фенофіброєвої кислоти досягають стійкого стану у межах 8 діб. Концентрації фенофіброєвої кислоти у плазмі крові у стійкому стані приблизно дещо більші, ніж подвоєне значення після одноразової дози. В осіб з/без дисліпідемії зв’язування з білками сироватки крові становить приблизно 99%.

Метаболізм: фенофіброєва кислота головним чином утворює кон’югати з глюкуроновою кислотою, а потім виводиться із сечею. Невелика кількість фенофіброєвої кислоти відновлюється у карбонільній частині до метаболіту бензгідролу, який, у свою чергу, утворює кон’югат із глюкуроновою кислотою і виводиться з сечею.

Дані по метаболізму in vivo, отримані після застосування фенофібрату, вказують на те, що фенофіброєва кислота значною мірою не підлягає окислювальному метаболізму (наприклад, цитохромом P450).

Виведення: після абсорбції Триліпікс головним чином виводиться з сечею у вигляді фенофіброєвої кислоти і глюкуроніду фенофіброєвої кислоти.

Фенофіброєва кислота елімінує з періодом напіввиведення приблизно 20 годин, що дозволяє застосовувати Триліпікс 1 раз на добу.

Особливі популяції

Особи літнього віку: еквівалентну дозу Триліпіксу можна застосовувати особам літнього віку з нормальною функцією нирок без збільшення накопичення препарату або його метаболітів.

Порушення функції нирок: слід уникати застосування Триліпіксу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок, а також потрібне зниження дози у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок.

Триліпікс показаний як доповнення до раціону харчування:

• у комбінації зі статинами для зниження вмісту тригліцеридів (ТГ) і підвищення вмісту холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХсЛВЩ) у пацієнтів зі змішаною дисліпідемією та ішемічною хворобою серця (ІХС) або еквівалентним ризиком ІХС (інші клінічні форми атеросклерозу: захворювання периферичних артерій, аневризма черевної аорти і симптоматичне захворювання сонної артерії; діабет; численні фактори ризику, що відображають 10-річний ризик ІХС > 20%), які одержують оптимальну терапію статинами для досягнення цільового вмісту холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХсЛНЩ);
• для зниження ТГ у пацієнтів із тяжкою гіпертригліцеридемією;
• для зниження підвищеного ХсЛНЩ, загального холестерину, тригліцеридів та аполіпопротеїну B і збільшення ХсЛВЩ у пацієнтів із первинною гіперліпідемією або змішаною дисліпідемією.

• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• захворювання печінки (включаючи біліарний цироз і нез’ясоване персистуюче порушення функції печінки) та печінкова недостатність;
• захворювання жовчного міхура;
• хронічний або гострий панкреатит, за винятком гострого панкреатиту внаслідок тяжкої гіпертригліцеридемії;
• відома фотоалергія або фототоксична реакція під час лікування фібратами або кетопрофеном;
• підвищена чутливість до активної речовини (фенофіброєва кислота, холіну фенофібрат), фенофібрату або до будь-якої з допоміжних речовин;
• дитячий вік (до 18 років).

Пероральні антикоагулянти

Слід дотримуватися обережності, якщо Триліпікс застосовувати у поєднанні з пероральними кумариновими антикоагулянтами. Триліпікс може потенціювати антикоагулянтну дію цих засобів, призводячи до подовження протромбінового часу/міжнародного нормалізованого співвідношення (INR). Для того, щоб запобігти ускладненням, пов'язаним із кровотечею, рекомендується часте спостереження за протромбіновим часом/INR і корекція дози перорального антикоагулянту, поки протромбіновий час/INR не стабілізується.

Циклоспорин

Оскільки циклоспорин може спричинити прояви нефротоксичності зі зменшенням кліренсу креатиніну і підвищенням креатиніну в сироватці крові, а також у зв’язку з тим, що виведення нирками є основним шляхом елімінації препаратів класу фібратів, включаючи Триліпікс, існує ризик того, що взаємодія призводитиме до зниження функції нирок. Користь і ризик застосування Триліпіксу з імуносупресантами та іншими потенційно нефротоксичними засобами повинні бути ретельно вивчені, і слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Статини

Ризик серйозної м’язової токсичності може збільшуватися, якщо фенофібрат або фенофіброєва кислота застосовувати одночасно з інгібіторами редуктази HMG-CoA. Таку комбіновану терапію слід застосовувати обережно, і потрібний ретельний нагляд за пацієнтами щодо можливих ознак м’язової токсичності (див. розділ «Особливості застосування»). Спеціальні дослідження у здорових добровольців показали, що клінічно значуща фармакокінетична взаємодія і засобами, що знижують рівні ліпідів, такими як інгібітори редуктази HMG-CoA (аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин і симвастатин) та езетимібом відсутня, проте фармакодинамічна взаємодія не може бути виключена. Таким чином, корекція дози Триліпіксу або одночасно застосованих препаратів не потрібна.

Пероральні гіпоглікемічні засоби

У здорових добровольців не була показана наявність клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між фенофібратом або фенофіброєвою кислотою і розиглітазоном, метформіном або глімепіридом. Корекція дози Триліпіксу або одночасно застосовуваних препаратів не потрібна.

Глітазони

Повідомляли про деякі випадки оборотного парадоксального зниження холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХсЛВЩ) під час одночасного застосування фенофібрату та глітазонів. У подібних ситуаціях рекомендується контролювати рівень ХсЛВЩ та припинити терапію у випадку, якщо рівень ХсЛВЩ занадто низький.

Шлунково-кишкові засоби

У здорових добровольців не була показана наявність клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між фенофібратом або фенофіброєвою кислотою та омепразолом.

Ферментна система цитохрому P450

Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини вказують на те, що фенофіброєва кислота не є інгібітором ізоформ цитохрому (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 або CYP1A2. При терапевтичних концентраціях вона є слабким інгібітором CYP2C8, CYP2C19 і CYP2A6 і слабким або помірним інгібітором CYP2C9.

Скелетні м’язи

Монотерапія фібратом або статином підвищує ризик виникнення міозиту або міопатії і пов’язана з рабдоміолізом. Дані, отримані під час обсерваційних досліджень, вказують на те, що ризик рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні фібратів зі статинами. Для отримання інформації щодо важливих лікарських взаємодій, що підвищують рівні статину і здатні призвести до збільшення цього ризику, слід звернутися до відповідної документації по статину. Ризик серйозної м’язової токсичності збільшується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з діабетом, нирковою недостатністю і гіпотиреоїдизмом.

Можливість міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, хворобливістю м’язів або слабкістю та/або вираженим збільшенням рівнів креатинфосфокінази (КФК). Пацієнти повинні одразу ж повідомляти про нез’ясований біль у м’язах, хворобливість або слабкість, особливо якщо ці симптоми супроводжуються нездужанням або підвищеною температурою. У пацієнтів, які повідомляють про ці симптоми, слід провести оцінку рівнів КФК, а у разі вираженого підвищення рівнів КФК (перевищення у 5 разів верхньої межі діапазону норми) або при міопатії чи міозиті лікування Триліпіксом і статином слід припинити.

Функція нирок

Повідомляли, що у пацієнтів, які одержують Триліпікс як монотерапію або одночасно зі статином, а також у пацієнтів, які одержують фенофібрат, спостерігалося оборотне підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові. Підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові були зазвичай стабільними у часі без ознак безперервного підвищення креатиніну в сироватці крові при тривалій терапії і мали тенденцію до повернення до початкових значень після припинення лікування. Клінічне значення цих спостережень невідоме. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, які приймають Триліпікс, рекомендується спостерігати за функцією нирок. Спостереження за функцією нирок може знадобитися пацієнтам з підвищеним ризиком ниркової недостатності (літній вік і наявність діабету). У разі підвищення рівнів креатиніну > 50% від верхньої межі норми лікування повинно бути припинене. Рекомендується, щоб вимірювання рівня креатиніну проводили протягом перших 3 місяців після початку лікування і потім періодично.

Функція печінки

Застосування препарату Триліпікс у дозі 135 мг 1 раз на добу, як монотерапії або одночасно з низькими чи середніми дозами статинів, асоціювалося з підвищенням рівня сироваткових трансаміназ (аспартатамінотрансферази (АСТ) або аланінамінотрансферази (АЛТ)). Після експозиції протягом від тижнів до декількох років повідомляли про випадки гепатоцелюлярного, хронічного активного і холестатичного гепатиту. Надзвичайно рідко повідомляли про цироз, що розвинувся у зв’язку з хронічним активним гепатитом.

Регулярне спостереження за функцією печінки, включаючи рівні АЛТ і АСТ у сироватці крові, повинно проводитися періодично протягом терапії Триліпіксом, і лікування повинне бути скасованим, якщо рівень ферментів стійко перевищує верхню межу норми більш ніж у три рази.

Панкреатит

Повідомляли про панкреатит, що розвинувся у пацієнтів, які приймали препарати класу фібратів, включаючи Триліпікс. Ці спостереження можуть відображати недостатню ефективність препаратів у пацієнтів з тяжкою гіпертригліцеридемією, безпосередній вплив препарату або вторинні явища, опосередковані утворенням каменя у жовчних протоках або осаду із закупоркою загальної жовчної протоки.

Вагітність.

Достатніх даних про застосування препарату вагітним жінкам немає.

Дослідження, проведенні на тваринах, не продемонстрували тератогенних ефектів.

Ембріотоксичні ефекти були виявлені при застосуванні доз, які знаходились у діапазоні доз токсичності для матері. Потенційний ризик для людини невідомий. Таким чином, Триліпікс слід застосовувати у період вагітності лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає холіну фенофібрат та/або його метаболіти у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для дитини, яка знаходиться на грудному годуванні. Таким чином, фенофібрат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність.

Клінічні дані про вплив прийому препарату на фертильність відсутні. У тварин спостерігались оборотні ефекти впливу на фертильність.

Перед застосуванням Триліпіксу як монотерапії або одночасно зі статинами пацієнти повинні бути переведені на відповідну дієту, що знижує вміст ліпідів, і дотримуватися її протягом лікування.

Триліпікс у капсулах із модифікованим вивільненням можна приймати незалежно від їди.

Ліпіди сироватки крові слід періодично контролювати.

Максимальна доза становить 135 мг 1 раз на добу.

Дорослі

Одночасне застосування зі статинами для лікування змішаної дисліпідемії.

Триліпікс 135 мг можна застосовувати разом з інгібітором редуктази HMG-CoA (статин) у пацієнтів зі змішаною дисліпідемією. Для зручності добову дозу Триліпіксу можна приймати одночасно зі статином відповідно до рекомендацій щодо дозування кожного з препаратів. Одночасний прийом з максимальною дозою статину у клінічних дослідженнях не оцінювали і його слід уникати, якщо тільки не очікується, що користь переважить ризик.

Монотерапія

-Тяжка гіпертригліцеридемія.

Початкова доза Триліпіксу становить від 45 до 135 мг 1 раз на добу. Дозування слід підбирати індивідуально відповідно до реакції пацієнта і, у разі потреби, регулювати після повторного визначення ліпідів з інтервалом від 4 до 8 тижнів. Максимальна доза становить 135 мг 1 раз на добу.

-Первинна гіперліпідемія або змішана дисліпідемія.

Доза Триліпіксу становить 135 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Дози для осіб літнього віку слід підбирати, виходячи зі стану функціонування нирок.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Лікування за допомогою Триліпіксу слід розпочинати з дози 45 мг 1 раз на добу у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30 — 80 мл/хв), і доза може бути збільшена тільки після оцінки впливу на функцію нирок і визначення рівня ліпідів при цій дозі. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок слід уникати застосування Триліпіксу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтів із захворюваннями печінки не досліджували.

Триліпікс не рекомендується для застосування дітям віком до 18 років через відсутність даних щодо безпеки та ефективності.

Специфічне лікування у разі передозування Триліпіксу відсутнє. У разі передозування показане загальне підтримуюче лікування пацієнта, включаючи моніторинг основних показників життєдіяльності і спостереження за клінічним станом. Якщо показано, елімінація непоглиненого препарату може бути досягнута шляхом викликання блювання або промивання шлунка; слід дотримуватися звичайних запобіжних засобів, щоб оберегти дихальні шляхи. Оскільки Триліпікс у високому ступені зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не показаний.

Монотерапія.

Побічні реакції, що з’являлися у 3% або більше пацієнтів під час рандомізованих контрольованих досліджень лікування препаратом Триліпікс, зазначені у таблиці нижче [кількість (%)].

Одночасне застосування зі статинами (подвійні сліпі контрольовані дослідження)

Побічні реакції, що з’являлися у 3% або більше пацієнтів, які отримували лікування препаратом Триліпікс одночасно зі статинами під час рандомізованих контрольованих досліджень, зазначені у таблиці нижче [кількість (%)].

*Статини у низькій дозі: розувастатин 10 мг, симвастатин 20 мг або аторвастатин 20 мг.

**Статини у середній дозі: розувастатин 20 мг, симвастатин 40 мг або аторвастатин 40 мг.

***Статини у високій дозі: розувастатин 40 мг, симвастатин 80 мг або аторвастатин 80 мг.

Одночасне застосування зі статинами (довготривале лікування до 64 тижнів).

Пацієнти, які успішно завершили будь-яке з трьох подвійних сліпих контрольованих досліджень, взяли участь у тривалому дослідженні, що продовжувалось 52 тижні, під час якого вони приймали Триліпікс одночасно зі статинами у середній дозі. Усі пацієнти (2201) отримували хоча б одну дозу препарату Триліпікс одночасно зі статином у подвійному сліпому контрольованому дослідженні або довготривалому дослідженні, де лікування тривало до 64 тижнів.

Додаткові побічні реакції (не представлені у таблиці), що спостерігалися у 3% або більше пацієнтів, які отримували лікування препаратом Триліпікс разом зі статинами, під час подвійних сліпих контрольованих досліджень або під час довготривалого дослідження, представлені нижче.

Інфекції та інвазії: бронхіт, грип та інфекція сечовивідних шляхів.

Дослідження: підвищення рівня АСТ, КФК в крові і печінкових ферментів.

З боку кістково-м’язового апарату і сполучної тканини: м’язово-скелетний біль.

Психічні порушення: безсоння.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: кашель і фаринголарингеальний біль.

З боку судин: артеріальна гіпертензія.

Фенофібрат

Фенофіброєва кислота — це активний метаболіт фенофібрату. Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень при прийомі фенофібрату (n=2344) спостерігалися нижчезазначені побічні реакції, частота яких визначалася таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

З боку крові і лімфатичної системи: рідко — зниження гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів.

З боку імунної системи: рідко — гіперчутливість (включаючи анафілактичну реакцію).

З боку нервової системи: нечасто — головний біль.

З боку судин: нечасто — тромбоемболія (емболія судин легенів, тромбоз глибоких вен)* *.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — ознаки і симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту (абдомінальний біль, нудота, блювання, діарея, метеоризм); нечасто — панкреатит*.

З боку гепатобіліарної системи: часто — збільшені рівні трансаміназ; нечасто — жовчокам'яна хвороба; рідко — гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: нечасто — шкірна гіперчутливість (наприклад, висип, свербіж, кропив’янка); рідко — алопеція, реакції фоточутливості.

З боку кістково-м’язового апарату і сполучної тканини: нечасто — м’язові розлади (наприклад, міалгія, міозит, спазми м'язів і слабкість).

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: нечасто — статева дисфункція.

Дослідження: дуже часто — збільшений рівень гомоцистеїну у крові***; нечасто — збільшений рівень креатиніну в крові; рідко — збільшений рівень сечовини в крові.

*У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні FIELD, що проводили у 9795 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, спостерігалося статистично значуще збільшення випадків панкреатиту у пацієнтів, які отримували фенофібрат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (0,8% порівняно з 0,5%; р=0,031);

** повідомляли про статистично значуще збільшення випадків легеневої емболії (0,7% у групі плацебо порівняно з 1,1% у групі фенофібрату; р=0,022) та про статистично незначуще збільшення випадків тромбозу глибоких вен (плацебо: 1,0% [48/4900 пацієнтів] порівняно з фенофібратом 1,4% [67/4895 пацієнтів]; р=0,074);

***середнє збільшення рівня гомоцистеїну в крові у пацієнтів, які отримували фенофібрат становило
6,5 мкмоль/л і було оборотним після відміни лікування фенофібратом. Підвищений ризик венозних тромбоемболічних подій може бути пов’язаним з підвищеним рівнем гомоцистеїну. Клінічна значущість цього не ясна.

Крім явищ, про які повідомляли під час клінічних досліджень, нижчезазначені спонтанні побічні ефекти спостерігалися під час постмаркетингового застосування фенофібрату. На підставі наявних даних точне значення частоти не може бути оцінене і тому вона класифікується як «невідома».

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: інтерстиціальне захворювання легенів.

З боку кістково-м’язового апарату і сполучної тканини: рабдоміоліз.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, ускладнення холелітіазу (наприклад, холецистит, холангіт, жовчна коліка).

З боку з боку нервової системи: втома.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: тяжкі шкірні реакції (наприклад, мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз).

2,5 року.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

По 10 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Майлан Лабораторіз САС, Франція/Mylan Laboratories SAS, France.

Рут де Бельвіль, Льйо ді Мелар, 01400, Шатийон-сюр-Шаларон, Франція/Route de Belleville, Lieu-dit Maillard, 01400, Chatillon-sur-Chalaronne, France.