ДУПЛЕКОР® (DUPLECOR®)
ДУПЛЕКОР ® інструкція із застосування
Склад
діючі речовини: аторвастатин (у вигляді аторвастатину L-лізину) та амлодипін (у вигляді амлодипіну бесилату);
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою містить:
10 мг аторвастатину та 5 мг амлодипіну, або
10 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну, або
20 мг аторвастатину та 5 мг амлодипіну, або
20 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну;
допоміжні речовини:
ядро: кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, кальцію оксид, натрію крохмальгліколят (тип A), гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
оболонка: опадрі II білий, спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, тальк.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група
Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, комбінації (аторвастатин і амлодипін).
Показання
Для запобігання серцево-судинним порушенням у пацієнтів з гіпертензією з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику: з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, коли згідно з чинними вказівками щодо лікування вважається відповідним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину.
У випадку неефективності дієти та інших нефармакологічних заходів.
Протипоказання
- Гіперчутливість до діючих речовин, дигідропіридинів або статинів, або до будь-якої з допоміжних речовин;
- тяжка артеріальна гіпотензія;
- шоковий стан (включаючи кардіогенний шок);
- абструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз високого ступеня);
- гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;
- захворювання печінки в гострій формі або стійкі підвищення трансаміназ незрозумілої етіології, що перевищують верхню границю норми в 3 рази;
- комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;
- нестабільна стенокардія, а також перші 8 діб після інфаркту міокарда.
Не можна застосовувати вагітним жінкам; жінкам, які планують вагітність, або жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні контрацептивні засоби.
Спосіб застосування та дози
Застосовувати Дуплекор® для первинного лікування не рекомендується. Дозування препарату Дуплекор® необхідно визначати шляхом титрування дози окремих компонентів, ґрунтуючись на даних про дозування і методи введення амлодипіну та аторвастатину.
Відповідно до результатів титрування, дозою, що рекомендується, є 1 таблетка Дуплекору® 10 мг/
5 мг, 1 таблетка Дуплекору® 10 мг/10 мг, 1 таблетка Дуплекору® 20 мг/5 мг або 1 таблетка Дуплекор® 20 мг/10 мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза становить 1 таблетку Дуплекору® 20 мг/10 мг 1 раз на добу.
Лікарський засіб Дуплекор® можна приймати в будь-який час доби і незалежно від прийому їжі.
Дуплекор® можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам літнього віку коригування дози лікарського засобу Дуплекор® не потрібне.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Дуплекор® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в гострій формі або незрозумілим стійким підвищенням активності трансаміназ у сироватці крові, що перевищує верхню границю норми в 3 рази.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Кореляції між змінами концентрації амлодипіну в плазмі крові і рівнем ниркової недостатності не відмічено, при цьому захворювання нирок не впливає ні на концентрацію амлодипіну в плазмі, ні на його вплив на ліпіди. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину або зниження рівня ЛПНЩ в плазмі крові, тому корекція дози не потрібна.
Одночасна гіполіпідемічна терапія
Дуплекор® можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Необхідно уникати комбінації Дуплекор® з фібратами (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, тиранавір або ритонавір, талапревір
При одночасному застосуванні з циклоспорином, талапревіром (тиранавір або ритонавір) доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Побічні реакції
Небажані явища, які можуть спостерігатися при прийомі аторвастатину або амлодипіну окремо, можна розглядати як потенційні побічні ефекти при прийомі препарату Дуплекор®.
Небажані явища, наведені нижче у таблиці, де небажані явища розбиті на групи відповідно до класу систем органів.
| Клас систем органів заMedDRA | Побічні реакції Аторвастатину | Побічні реакції Амлодипіну |
| Інфекції та інвазії | Назофарингіт | |
| Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи | Тромбоцитопенія | Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія |
| Порушення з боку імунної системи | Алергічні реакції Анафілактична реакція | Алергічні реакції |
| Порушення обміну речовин та харчування | Гіперглікемія* Гіпоглікемія, анорексія | Гіперглікемія |
| Психічні розлади | Безсоння, нічні кошмари Депресія | Безсоння, зміни настрою (включаючи тривожність), депресія Сплутаність свідомості |
| Порушення з боку нервової системи | Головний біль Запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія, втрата пам'яті, забудькуватість, розлади пам'яті, сплутаність свідомості Периферична нейропатія | Сонливість, запаморочення, головний біль (головним чином на початку лікування) Тремор, дисгевзія, синкопе, гіпестезія, парестезія Гіпертонус, периферична нейропатія |
| Порушення з боку органів зору | Нечіткість зору Порушення зору (включаючи диплопію) | Порушення зору (включаючи диплопію) |
| Порушення з боку органів слуху та рівноваги | Дзвін у вухах Втрата слуху | Дзвін у вухах |
| Порушення з боку серця | Посилене серцебиття, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та мерехтіння передсердь)Інфаркт міокарда | |
| Порушення з боку судинної системи | Припливи Артеріальна гіпотензія Васкуліт | |
| Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння | Фаринголарингеальний біль, носова кровотеча Інтерстиціальне захворювання легенів, особливо при тривалому лікуванні | Диспное Кашель, риніт |
| Порушення з боку травної системи | Діарея, запор, метеоризм, нудота, диспепсія Блювання, дискомфорт в животі, болі в животі, відрижка, панкреатит | Біль у животі, нудота, диспепсія, порушення перистальтики кишечнику (включаючи діарею і запор) Блювання, сухість у роті ,Панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен |
| Порушення з боку гепатобіліарної системи | Гепатит Холестаз Печінкова недостатність | Гепатити, жовтяниця, підвищення рівня печінкових ферментів (що найчастіше асоціювалося із холестазом) |
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини | Кропив'янка, алопеція, шкіряне висипання, свербіж Ангіоневротичний набряк, бульозний висип (включаючи ексудативну мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) | Алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, підвищене потовиділення, свербіж, висип, екзантема, кропив'янка Ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість |
| Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини | Міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми, набряки суглобів, біль у спині Біль у шиї, стомлюваність м'язів Міопатія, міозит, тендинопатія, іноді ускладнені розривом сухожилля, імунна опосередкована некротична міопатія, рабдоміоліз | Набрякання гомілок , судоми м'язів Артралгія, міалгія, біль у спині |
| Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів | Порушення сечовипускання, ніктурія, підвищена частота сечовипускання | |
| Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз | Імпотенція Гінекомастія | Імпотенція, гінекомастія |
| Системні порушення і ускладнення в місці введення | Стомлюваність, біль у грудях Набряк Нездужання, астенія, периферичний набряк, гіпертермія | Набряки Втомлюваність, астенія Біль у грудях, , біль, нездужання |
| Дослідження | Відхилення від норми показників функції печінки*, підвищення активності креатин-фосфокінази в кровіЗбільшення маси тіла Наявність лейкоцитів в сечі | Збільшення або зменшення маси тіла Повідомлялося про виняткові випадки розвитку ектрапірамідного синдрому |
* При призначенні деяких статинів повідомлялося про випадки цукрового діабету: частота буде залежати від наявності або відсутності факторів ризику (глюкоза в крові натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла> 30 кг/м2, підвищення рівня тригліцеридів, гіпертонія в анамнезі).
Передозування
Про випадки передозування не повідомлялося.
Амлодипін
Симптоми. Наявні дані свідчать про те, що передозування дуже великими дозами може спричинити надмірне розширення периферичних судин та існує ймовірність виникнення рефлекторної тахікардії. Відмічалося виникнення тривалої системної гіпотензієї, що могла призвести до шоку з подальшим летальним наслідком.
Лікування. Лікування клінічно значимої артеріальної гіпотензії, що розвинулася внаслідок передозування амлодипіну, вимагає вжиття активних заходів з підтримки серцево-судинної діяльності, що включають постійний контроль дихання та роботи серця, контроль об'єму циркулюючої крові і об'єму сечі; при цьому необхідно укласти пацієнта в горизонтальне положення з підняттям нижніх кінцівок. Для відновлення судинного тонусу і нормалізації артеріального тиску показано введення судинозвужувального засобу за умови відсутності протипоказань до його застосування. Для усунення блокади кальцієвих каналів показано внутрішньовенне введення глюконату кальцію.
У деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка. Призначення активованого вугілля здоровим добровольцям у дозі 10 мг одразу або впродовж 2 годин після прийому амлодипіну призводило до значного зниження всмоктування препарату. Оскільки амлодипін активно зв'язується з білками плазми, діаліз буде неефективним.
Аторвастатин
Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином немає. У разі передозування показане симптоматичне лікування і вжиття підтримуючих заходів залежно від конкретного випадку. Необхідне проведення функціональних печінкових проб і контроль активності КК. Враховуючи, що аторвастатин активно зв'язується з білками плазми, значного прискорення кліренсу аторвастатину в результаті гемодіалізу не очікується.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Взаємодії, пов'язані з комбінованим препаратом
Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймають сумісно. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Сmах аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18% (ДІ 90% [109–127%]). Дослідження лікарської взаємодії Дуплекору®, з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.
Взаємодії, пов'язані з амдодипіном
Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, антимікотики групи азолів, такі макроліди, як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення концентрації амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії.
Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у літніх пацієнтів. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.
Не рекомендується застосовувати амлодипін одночасно з грейпфрутами або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність, що в свою чергу може призвести до підсилення гіпотензивного ефекту.
Індуктори CYP3A4: немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін.
Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, звіробій продірявлений) може викликати знижену концентрацію амлодипіну в плазмі. Амлодипін слід застосовувати з обережністю з індукторами CYP3A4.
Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємїєю. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну.
Такролімус: існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Для уникнення токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібне регулярне спостереження за рівнем такролімусу в крові та, за необхідності, корекція дозування.
Циклоспорин: досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилося, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40%). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, за необхідності, знизити дозу циклоспорину.
Симвастатин: одночасне багаторазове застосування амлодипіну в дозі 10 мг з симвастатином у дозі 80 мг призводило до збільшення концентрації симвастатину на 77% порівняно з монотерапією симвастатином. Рекомендується обмежити дозу симвастатину у пацієнтів, що приймають амлодипін, до 20 мг на добу.
Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби
Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.
Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не показав впливу на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарнну, етанолу.
Вплив лікарських засобів, що вводяться разом з аторвастатином
Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 ЗА4 (СУРЗА4) і є субстратом для транспортних протеїнів, наприклад транспортера печінкового поглинання ОАТР1В1. Одночасне застосузання лікарських засобів, що є інгібіторами СУРЗА4, або транспортних протеїнів може призвести до підвищення концентрацїї аторвастатину в плазмі і збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному введенні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які мають потенціал щодо спричинення міопатії, такими як похідні фібринової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори СУРЗА4
Сильні інгібітори СУРЗА4 призводять до значно збільшеної концентрації аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1 і конкретну інформацію нижче). Якщо можливо, слід уникати одночасного призначення сильних інгібіторів СУРЗА4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, воріконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Коли неможливо уникнути одночасного призначення цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути зниження початкової і максимальної дози аторвастатину, а також рекомендується відповідний клінічний моніторинг (див. таблицю 1).
Помірні інгібітори СТРЗА4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол): можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1). При комбінованому застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінюють вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводились. Як аміодарон, так і верапаміл інгібують дію СУРЗА4 і їхнє одночасне призначення з аторвастатином може призвести до збільшення впливу аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами СУРЗА4 потрібно розглянути зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку або після корекції дози інгібітору.
Індуктори СУРЗА4
Одночасне призначення аторвастатину з індукторами цитохрому Р450 ЗА (такими як ефавіренц, рифампін, звіробій продірявлений) може призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі. Через подвійний механізм взаємодії рифампіну (індукція цитохрому Р450 ЗА та інгібування транспортера печінкового поглинання ОАТР1В1) рекомендовано вводити аторвастатин одночасно з рифампіцином, оскільки відкладене введення аторвастатину після введення рифампіну було пов'язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі. Однак вплив рифампіну на аторвастатин в гепатоцитах невідомий, і якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату у таких пацієнтів.
Інгібітори транспортного протеїну
Інгібітори транспортних протеїнів (наприклад циклоспорин) можуть посилювати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування транспортерів печінкового поглинання на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).
Гемфіброзил /похідні фібринової кислоти
Застосування фібратів у монотерапії іноді пов'язано з розвитком явищ з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні похідних фібринової кислоти і аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід використовувати найменшу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети і треба проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Езетиміб
Застосування езетимібу як монотерапії іноді пов'язано з розвитком явищ з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні езетимібу і аторвастатину.
Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Холестіпол
При одночасному застосуванні холестіполу з аторвастатином рівень концентрації аторвастатину в плазмі та його активних метаболітів був нижче (приблизно на 25%). Однак вплив на ліпіди був більшим при одночасному застосуванні аторвастатину і холестіполу порівняно з таким при монотерапії кожним з цих препаратів.
Фусидова кислота
Дослідження взаємодії аторвастатину з фусидовою кислотою не проводились. У післяреєстраційних дослідженнях при одночасному застосуванні аторвастатину з фусидовою кислотою повідомлялось про розвиток явищ з боку м'язової системи, в тому числі рабдоміолізу, так само, як і з іншими статинами. Механізм цієї взаємодії невідомий. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів і тимчасово припинити прийом аторвастатину.
Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що вводяться одночасно
Дигоксин
При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину стійка концентрація дигоксину дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.
Перораральні контрацептиви
Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами викликало збільшення концентрації норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі.
Варфарин
Під час клінічного дослідження пацієнтів, які приймають тривалу терапію варфарином, щоденне застосування 80 мг аторвастатину одночасно з варфарином викликало незначне (1,7 секунди) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб введення, яке повернулось до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкі повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб впевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, потрібно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто після початку лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо змінюється доза аторвастатину або припиняється його приймання, має бути повторена така сама процедура. Лікування аторвастатином не пов'язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.
Таблиця 1.
Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину
| Лікарські засоби, що застосовуються одночасно, і режим дозування | Аторвастатин | ||
| Доза (мг) | Зміна площі під кривою* | Клінічні рекомендації | |
| Типранавір 500 мг два рази на добу/ритонавір 200 мг два рази на добу протягом 8 днів (з 14 до 21 дня) | 40 мг в 1 день, 10 мг на 20 день | ↑ 9,4 раза | Коли одночасне застосування з аторвастатином необхідне, не перевищувати 10 мг на добу.Рекомендовано клінічний моніторинг цих пацієнтів. |
| Циклоспорин 5,2 мг/кг на добу, стабільна доза | 10 мг один раз на добу протягом 28 днів | ↑ 8,7 раза | |
| Лопінавір 400 мг два рази на добу/ритонавір 100 мг два рази на добу протягом 14 днів | 20 мг один раз на добу протягом 4 днів | ↑ 5,9 раза | Без особливих рекомендацій. Дуплекор® містить 10 мг аторвастатину. |
| Кларитроміцин 500 мг два рази на добу протягом 9 днів | 80 мг один раз на добу протягом 8 днів | ↑ 4,4 раза | |
| Саквінавір 400 мг два рази на добу/ритонавір (300 мг два рази на добу, починаючи з 5–7 дня, збільшити до 400 мг два рази на добу на 8 день), 5–18 дні — 30 хв після прийому аторвастатину | 40 мг один раз на добу протягом 4 днів | ↑ 3,9 раза | Без особливих рекомендацій.Дуплекор® містить 10 мг аторвастатину. |
| Данмавір 300 мг два рази на добу/ритонавір 100 мг два рази на добу протягом 9 днів | 10 мг один раз на добу протягом 4 днів | ↑ 3,3 раза | |
| Ітраконазол 200 мг один раз на добу протягом 4 днів | 40 мг одноразово | ↑ 3,3 раза | |
| Фосемпренавір 700 мг два рази на добу/ритонавір 100 мг два рази на добу протягом 14 днів | 10 мг один раз на добу протягом 4 днів | ↑ 2,5 раза | |
| Фосемпренавір 1400 мг два рази на добу протягом 14 днів | 10 мг один раз на добу протягом 4 днів | ↑ 12,3 раза | |
| Нелфмавір 1250 мг два рази на добу протягом 14 днів | 10 мг один раз на добу протягом 28 днів | ↑ 1,7 раза ^ | Без особливих рекомендацій. |
| Грейпфрутовий сік, 240 мл один раз на добу* | 40 мг одноразово | ↑ 37% | Одночасний прийом великих кількостей грейпфрутового соку і аторвастатину не рекомендований. |
| Дилтіазем 240 мг один раз на добу протягом 28 днів | 40 мг одноразово | ↑ 51% | Рекомендовано проведення належного клінічного моніторингу цих пацієнтів після початку лікування або корекції дози дилтіазему. |
| Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу протягом 7 днів | 10 мг одноразово | ↑ 33% ^ | Рекомендовано клінічний моніторинг цих пацієнтів. |
| Амлодипін 10 мг одноразово | 80 мг одноразово | ↑ 18% | Без особливих рекомендацій. |
| Циметидин 300 мг чотири рази на добу протягом 2 тижнів | 10 мг один раз на добу протягом 4 тижнів | ↓ менше, ніж 1% ^ | Без особливих рекомендацій. |
| Антацидна суспензія гідроксидів магнію або алюмінію, чотири рази на добу по 30 мл протягом 2 тижнів | Один раз на добу по 10 мг протягом 4 тижнів | ↓ 35% ^ | Без особливих рекомендацій. |
| Ефавіренц 600 мг один раз на добу щоденно протягом 14 днів | 10 мг протягом 3 днів | ↓ 41% | Без особливих рекомендацій. |
| Рифампін 600 мг один раз на добу щоденно протягом 7 днів (одночасно) | 40 мг одноразово | ↑ 30% | Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, рекомендовано одночасне застосування аторвастатину з рифампіном з клінічним моніторингом. |
| Рифампін 600 мг один раз на добу щоденно протягом 5 днів (дози розділені) | 40 мг одноразово | ↓ 80% | |
| Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу протягом 7 днів | 40 мг одноразово | ↑ 35% | Рекомендований клінічний моніторинг цих пацієнтів. |
| Фенофібрат 160 мг один раз на добу щоденно протягом 7 днів | 40 мг одноразово | ↑ 3% | Рекомендований клінічний моніторинг цих пацієнтів. |
| Боцепревір 800 мг три рази на добу протягом 7 днів | 40 мг одноразово | ↑ 2,3 раза | Рекомендовані нижчі початкові дози і клінічний моніторинг цих пацієнтів. Під час одночасного прийому з бодепревіром доза аторвастатину не може перевищувати добову дозу20 мг. |
* Містить один або більше компонентів, що інгібують СУРЗА4 і може підвищувати концентрацію в плазмі лікарських засобів, які метаболізуються СУРЗА4. Прийом однієї 240 мл склянки грейпфрутового соку також призвів до зниження площі під кривою на 20,4% для активного орто-гідрокси метаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшили площу під кривою аторвастатину в 2,5 рази і площу під кривою активних (аторвастатину і метаболітів)
^ 3агальна еквівалентна активність аторвастатину
Збільшення показане як "↑" зменшення — як "↓".
Таблиця 2.
Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовуються одночасно
| Аторвастатин і режим дозування | Лікарські засоби, що застосовуються одночасно | ||
| Лікарський засіб/доза (мг) | Зміна площі під кривою& | Клінічні рекомендації | |
| 80 мг один раз на день щоденно протягом 10 днів | Дигоксин 0,25 мг один раз на день щоденно протягом 20 днів | ↑ 15% | Необхідно проводити належний моніторинг пацієнтів, що приймають дигоксин. |
| 40 мг один раз на день щоденно протягом 22 днів | Пероральні контрацептиви один раз на день щоденно протягом 2 місяцівноретиндрон 1 мг етинілестрадіол 35 мкг | ↑ 28% ↑ 19% | Без особливих рекомендацій. |
| 80 мг один раз на день щоденно протягом 15 днів | Феназон 600 мг одноразово* | ↑ 3% | Без особливих рекомендацій. |
& Дані, представлені у% вигляді, показують різницю відносно монотерапії аторвастатином (тобто 0% = відсутність змін).
* Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину і феназону показало незначний або не показало впливу на кліренс феназону.
Збільшення показане як "↑" зменшення — як "↓".
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Аторвастатин
Аторвастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-Ко-А-редуктази, швидкість-лімітуючого ферменту, відповідального за перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стеролів, включаючи холестерин. Тригліцериди і холестерин у печінці вбудовуються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і виділяються в плазму для перенесення до периферичних тканин. Ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і зв'язуються рецепторами ЛПНЩ, що характеризується високою спорідненістю з даними ліпопротеїдами. Аторвастатин знижує рівень холестерину і ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування редуктази ГМГ-Ко-А і синтезу холестерину у печінці і збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітини для поліпшення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість молекул ЛПНЩ. Аторвастатин забезпечує значне і тривале збільшення активності рецептора ЛПНЩ, яке поєднується зі сприятливою зміною якості циркулюючих молекул ЛПНЩ.
У рамках досліджень залежності «доза — відгук» аторвастатину було показано, що він знижує рівень загального холестерину (30–46%), холестерину ЛПНЩ (41–61%), аполіпопротеїну В (34–50%) і тригліцеридів (14–33%), при цьому приводячи до різного збільшення концентрацій холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1.
Дані результати однакові для пацієнтів з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією, неспадковими формами гіперхолестеринемії, а також змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом 2 типу.
Аторвастатин ефективний для зниження концентрації холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією, тобто у популяції, в якої зазвичай не відзначається відгуку на гіполіпідемічні лікарські засоби.
Амлодипін
Амлодипін є інгібітором іонів кальцію дигідропіридинової групи (блокатор повільних каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує надходження іонів кальцію через клітинну мембрану в гладку мускулатуру серця і судин.
Антигіпертензивна дія амлодипіну пов'язана з його здатністю надавати розслаблювальну дію безпосередньо на гладку мускулатуру судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії повністю не встановлений, проте відомо, що в зниженні загального ішемічного навантаження задіяні два фактори:
- Амлодипін розширює периферичні артеріоли і, таким чином, знижує загальний периферичний опір (постнавантаження). Оскільки амлодипін не спричинює рефлекторну тахікардію, то в результаті зниження навантаження на серце міокард споживає менше енергії і відчуває меншу потребу в кисні.
- Амлодипін, імовірно, також чинить дилатуючу дію на основні коронарні артерії і коронарні артеріоли як в уражених, так і в не уражених ішемією зонах. У результаті їх розширення у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (стенокардією Принцметала або варіантною стенокардією) збільшується об'єм кисню, що поставляється до міокарда.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією режим дозування один раз на добу забезпечує клінічно значиме зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи. У зв'язку з тим, що амлодипін характеризується повільним початком дії, його прийом не супроводжується різким зниженням артеріального тиску.
У пацієнтів зі стенокардією, які приймають амлодипін один раз на добу, збільшується загальний час переносимості фізичного навантаження, час до розвитку нападу стенокардії, час до депресії сегмента ST на 1 мм, а також знижується частота нападів стенокардії і скорочується потреба в прийомі таблеток нітрогліцерину.
Прийом амлодипіну не супроводжується небажаними метаболічними явищами і не призводить до зміни вмісту ліпідів у плазмі крові, тому підходить для застосування пацієнтам з бронхіальною астмою, цукровим діабетом і подагрою.
Фармакокінетика.
Аторвастатин
Всмоктування
Аторвастатин швидко всмоктується після прийому всередину. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається протягом 1–2 годин. Ступінь всмоктування аторвастатину збільшується пропорційно дозі. Біодоступність аторвастатину після прийому всередину у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить від 95 до 99% порівняно з розчином для прийому всередину. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12%, а системна доступність для пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низька системна доступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій шлунково-кишкового тракту і/або пресистемним печінковим метаболізмом.
Розподіл
Середній об'єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин на 98% і більше зв'язується з білками плазми.
Біотрансформація
Аторвастатин метаболізується ізоферментом 3A4 системи цитохрому P450 з утворенням орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. Дані продукти потім піддаються подальшому метаболізму шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. В умовах in vitro ступінь пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентна такої для аторвастатину. Пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази в системному кровотоці приблизно на 70% відбувається за рахунок активних метаболітів.
Виведення
Аторвастатин в основному виводиться з жовчю, попередньо піддаючись печінковому і/або позапечінковому метаболізму. При цьому аторвастатин, імовірно, не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з людської плазми становить приблизно 14 годин. Двократне зниження інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази спостерігається приблизно через 20–30 годин завдяки присутності активних метаболітів.
Особливі популяції пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів є вищими (приблизно 40% для Cmax та 30% для AUC) у здорових пацієнтів літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми.
Пацієнти дитячого віку
Даних про фармакокінетику препарату у пацієнтів дитячого віку немає.
Статеві відмінності
У жінок і чоловіків спостерігаються відмінності в концентрації аторвастатину та його активних метаболітів: у жінок значення Cmax приблизно на 20% вище, а AUC приблизно на 10% нижче. Даний факт не має клінічної значущості і не призводить до клінічно значущих відмінностей в гіполіпідемічній дії у чоловіків і жінок.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Захворювання нирок не впливає на плазмові концентрації або гіполіпідемічну дію аторвастатину та його активних метаболітів.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів значно підвищуються (Cmax приблизно в 16 разів і AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з хронічним алкогольним ураженням печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю).
Поліморфізм транспортного білка SLOC1B1
Поглинання печінкою всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, відбувається за участю транспортного білка OATP1B1. Пацієнти з поліморфізмом транспортного білка SLCO1B1 схильні до ризику збільшення вмісту аторвастатину в організмі, що може підвищити ризик розвитку рабдоміолізу. Поліморфізм гена, що кодує білок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється зі збільшенням експозиції (значення AUC) аторвастатину в 2,4 раза порівняно з відповідним показником у осіб, у яких даний генотип відсутній (c.521TT). У таких пацієнтів також може спостерігатися генетично обумовлене порушення процесу поглинання аторвастатину печінкою. Можливі наслідки цього явища для ефективності лікування невідомі.
Амлодипін
Всмоктування
Амлодипін швидко всмоктується після прийому всередину, AUC у плазмі досягається протягом 6–12 годин. Його абсолютна біодоступність оцінюється на рівні 64–80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл
Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97% циркулюючого в крові амлодипіну зв'язано з білками плазми. Рівноважна концентрація в плазмі досягається через 7–8 днів щоденного прийому.
Метаболізм і виведення
Амлодипін піддається інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням неактивних метаболітів, при цьому 10% вихідної сполуки і 60% метаболітів виводяться нирками. Кліренс з плазми має двофазний характер з термінальним періодом напіввиведення, що становить приблизно 30–50 годин.
Особливі популяції пацієнтів
Вплив віку і супутніх захворювань на фармакокінетику амлодипіну
Пацієнти літнього віку
Час до досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі є порівнянним в осіб літнього та більш молодого віку. У літніх пацієнтів спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну і, як наслідок, до збільшення значення AUC і періоду напіввиведення. У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю спостерігалося збільшення значень AUC та періоду напіввиведення, очікуване для даної вікової досліджуваної групи.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Порушення функції нирок не має значного впливу на фармакокінетику амлодипіну, тому пацієнти з нирковою недостатністю можуть приймати його у звичайній стартовій дозі.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Період напіввиведення амлодипіну, як і будь-яких інших антагоністів кальцію, збільшується у пацієнтів з порушенням функції печінки, однак рекомендацій з дозування немає. У зв'язку з цим препарат слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам.
Термін придатності
2 роки.
Умови зберігання
Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.
Упаковка
10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг/5 мг або 10 мг/10 мг, або 20 мг/5 мг, або 20 мг/10 мг у блістері; по 3 блістери в картонній упаковці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Місцезнаходження
540306, Тиргу-Муреш, вул. Куза Воде 99–105, Румунія/
540306, Targu-Mures, Guza Voda str. 99–105, Romania.
Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19–21, Угорщина/
Н–1103, Budapest, Gyоmrоi ut., 19–21, Hungary.