Еплетор (Epletor) (263568) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Еплеренон - 25 мг

фармакодинаміка. Еплеренон є відносно селективним препаратом щодо зв’язування рекомбінантних мінералокортикоїдних рецепторів людини порівняно зі зв’язуванням рекомбінантних глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів. Еплеренон запобігає зв’язуванню альдостерону — ключового гормону ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь у регуляції АТ і розвитку серцево-судинних захворювань.
Еплеренон спричиняє тривале підвищення рівня реніну та альдостерону в плазмі крові, що пов’язано з регуляцією секреції реніну альдостероном за принципом негативного зворотного зв’язку. Однак підвищення активності реніну в плазмі крові та рівнів циркулюючого альдостерону не позначається на впливі еплеренону на АТ.
У ході досліджень еплеренон суттєво знижував АТ (при вимірюванні в положенні сидячи) порівняно з плацебо. Гіпотензивний ефект препарату виявлявся через 2 тиж та досягав максимуму через 4 тиж застосування. Вираженість антигіпертензивного ефекту зберігалася протягом 8–24 тиж і не залежала від віку, статі або раси пацієнтів, від одночасного застосування з такими препаратами, як інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, блокатори кальцієвих каналів, гідрохлоротіазид і блокатори β-адренорецепторів.
При застосуванні препарату відзначено значуще зниження показників летальності від серцево-судинних захворювань та частоти госпіталізації з метою лікування серцево-судинних захворювань. Особливо цей вплив виявлявся на початку терапії у пацієнтів віком до 75 років. Ефект препарату у хворих віком від 75 років вивчений недостатньо.
Частота розвитку гіперкаліємії або гіпокаліємії при застосуванні еплеренону не відрізнялася від такої при застосуванні плацебо. Еплеренон не впливав на ЧСС, довжину інтервалів QRS, PR або Q–T.
Фармакокінетика.
Абсорбція і розподіл. Абсолютна біодоступність еплеренону становить 69% після перорального застосування 100 мг. С_max препарату в плазмі крові досягається через 2 год після застосування. С_max і AUC пропорційні до дози в діапазоні доз 10–100 мг і не пропорційні при дозах понад 100 мг. Рівноважні концентрації досягаються протягом 2 днів. Абсорбція не залежить від прийому їжі.
Зв’язування еплеренону з білками плазми крові становить близько 50% переважно за рахунок зв’язування з α₁-кислими глікопротеїнами. Близько V_d при рівноважних концентраціях становить 50±7 л. Еплеренон вибірково не зв’язується з еритроцитами.
Метаболізм і екскреція. Еплеренон переважно біотрансформується за участю CYP 3А4. Активних метаболітів еплеренону в плазмі крові не ідентифіковано.
Менше 5% дози еплеренону виділяється в незміненому стані із сечею та калом. При одноразовому прийомі радіоактивно міченої дози близько 32% дози виділяється з калом, а близько 67% — із сечею. Т_½ еплеренону — 3–5 год. Кліренс у плазмі крові становить близько 10 л/год.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Вік, стать і раса. Фармакокінетика еплеренону у чоловіків і жінок принципово не відрізняється. При рівноважних концентраціях у пацієнтів літнього віку виявлено збільшення C_max на 22%, AUC на 45% порівняно з такими в осіб віком 18–45 років. При рівноважних концентраціях відмічено зменшення C_max (19%) та AUC (26%) у хворих негроїдної раси.
Ниркова недостатність. Рівноважні показники C_max та AUC збільшувалися відповідно на 38 і 24% у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок і зменшувалися відповідно на 26 та 3% у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі. Жодної кореляції між кліренсом еплеренону та кліренсом креатиніну в плазмі крові не виявлено. Еплеренон не виводиться шляхом гемодіалізу.
Печінкова недостатність. Рівноважні показники C_max і AUC еплеренону у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (клас В за Чайлдом — П’ю) порівняно з такими у здорових добровольців підвищувалися відповідно на 3,6 і 42%. Оскільки застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не досліджували, еплеренон протипоказаний для таких пацієнтів.
Серцева недостатність. Фармакокінетика еплеренону в дозі 50 мг досліджувалася у пацієнтів із серцевою недостатністю (класифікація NYHA II–IV). Рівноважні AUC та C_max у пацієнтів із серцевою недостатністю збільшувалися відповідно на 38 і 30% порівняно з такими показниками у здорових добровольців відповідного віку, статі та раси. Кліренс препарату у пацієнтів із серцевою недостатністю аналогічний кліренсу у здорових добровольців літнього віку.

– доповнення до стандартного лікування із застосуванням блокаторів β-адренорецепторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.
– Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤30%).

препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда. Терапію препаратом зазвичай слід розпочинати протягом 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда.
Рекомендована підтримувальна доза препарату становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу з подальшим титруванням дози протягом 4 тиж до досягнення цільової дози 50 мг 1 раз на добу під контролем рівня калію в плазмі крові, як показано в таблиці.
Хронічна серцева недостатність (II ФК по NYHA). Лікування слід починати з дози 25 мг 1 раз на добу і титрувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу протягом 4 тиж з урахуванням рівня калію в плазмі крові (див. таблицю).
Пацієнтам, у яких рівень калію в плазмі крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплереноном (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Рівень калію в плазмі крові слід визначати до початку лікування еплереноном, під час першого тижня лікування та через місяць після початку лікування або корекції дози. У подальшому за необхідності слід періодично визначати рівень калію в плазмі крові протягом лікування.
Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію в плазмі крові, як вказано в таблиці нижче.

Після тимчасової відміни препарату в разі зростання концентрації калію в плазмі крові >6 ммоль/л (мекв/л) Еплетор у дозі 25 мг 1 раз на 2 доби можна знову призначити при зниженні концентрації калію <5 ммоль/л (мекв/л).
Порушення функції печінки. Корекція початкової дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня не потрібна (клас А та В за Чайлдом — П’ю). Враховуючи підвищення системного впливу еплеренону у таких пацієнтів, рекомендується регулярний контроль концентрації калію в плазмі крові, особливо пацієнтам літнього віку. Застосування еплеренону у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю) не вивчалося і тому протипоказане.
Порушення функції нирок. При легкому порушенні функції нирок корекція початкової дози не потрібна. Рекомендується періодичний контроль рівня калію в плазмі крові та за необхідності — корекція дози (див. таблицю).
Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) лікування слід починати з 25 мг через день, дозу слід коригувати згідно з рівнем калію в плазмі крові (див. таблицю).
Досвіду застосування еплеренону у пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда немає. Слід з обережністю застосовувати еплеренон у цих пацієнтів.
Дози вище 25 мг/добу не вивчали у пацієнтів із кліренсом креатиніну <50 мл/хв. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) застосування еплеренону протипоказане.
Еплеренон не виводиться за допомогою діалізу.
Пацієнти літнього віку. Корекція початкової дози для цієї групи пацієнтів не потрібна. Через вікове зниження функції нирок підвищується ризик гіперкаліємії, особливо при супутній легкій та помірній печінковій недостатності. Рекомендується періодичний контроль рівня калію в плазмі крові.
Одночасне лікування. При одночасному лікуванні слабкими та помірними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад аміодароном, дилтіаземом, верапамілом, еритроміцином, саквінавіром, флуконазолом) початкова рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу, яку в подальшому не слід перевищувати.

– підвищена чутливість до еплеренону або іншого компонента препарату;
– клінічно значуща гіперкаліємія або пов’язані з нею стани (рівень калію в плазмі крові >5 ммоль/л (мекв/л)) на початок лікування;
– тяжкий ступінь ниркової недостатності (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м²);
– тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом — П’ю);
– одночасне застосування з іншими калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію/калієвмісними добавками або такими потужними інгібіторами CYP 3A4, як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон;
– потрійна комбінація інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) та еплеренону.

інфекції та інвазії: інфекція, пієлонефрит, фарингіт.
Система крові та лімфатична система: еозинофілія.
Ендокринна система: гіпотиреоз.
Метаболічні розлади та порушення трофіки: гіперкаліємія, гіпонатріємія, дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, дисліпідемія.
Психічні розлади: безсоння.
Нервова система: запаморочення, синкопе, головний біль, гіпестезія.
Серцево-судинна система: артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, лівошлуночкова серцева недостатність, тахікардія, постуральна гіпотензія, артеріальні тромбози кінцівок.
Дихальна система: кашель.
ШКТ: діарея, нудота, запор, блювання, метеоризм.
Гепатобіліарна система: холецистит.
Шкіра та підшкірна клітковина: висип, свербіж, підвищене потовиділення, були повідомлення про випадки ангіоневротичного набряку.
Опорно-руховий апарат та сполучна тканина: м’язові спазми, кістково-м’язовий біль, біль у спині.
Сечовидільна система: порушення функції нирок, підвищення рівнів сечовини, креатиніну в плазмі крові.
Репродуктивна система та молочні залози: гінекомастія.
Загальні розлади: астенія, відчуття нездужання.
Інше: зниження рівня рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози в крові.
У ході дослідження діючої речовини еплеренон (EPHESUS) у пацієнтів віком 75 років були зареєстровані випадки інсульту.

гіперкаліємія. При застосуванні еплеренону відповідно до його механізму дії можливий розвиток гіперкаліємії. Ризик гіперкаліємії знижують шляхом виключення поліпрагмазії та проведення ретельного моніторингу стану пацієнта.
Рівень калію в плазмі крові слід контролювати в усіх пацієнтів на момент початку лікування та при зміні дози. У подальшому рекомендується періодичний контроль цього показника, особливо у пацієнтів з ризиком розвитку гіперкаліємії, наприклад з цукровим діабетом, особам літнього віку, пацієнтам з нирковою недостатністю.
Застосування калієвмісних добавок після початку терапії еплереноном протипоказано у зв’язку з підвищеним ризиком розвитку гіперкаліємії. Зниження дози еплеренону призводить до зниження рівня калію в плазмі крові. Повідомлялося, що додавання гідрохлоротіазиду до терапії еплереноном може компенсувати підвищення рівня калію в плазмі крові.
Ризик гіперкаліємії може підвищуватися при застосуванні еплеренону в поєднанні з інгібіторами АПФ та/або БРА. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та БРА з еплереноном у потрійній комбінації протипоказане.
Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію в плазмі крові. Ризик гіперкаліємії підвищується зі зниженням функції нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та мікроальбумінурією відмічали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Еплеренон слід застосовувати з обережністю у таких пацієнтів, хворих із кліренсом креатиніну <50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда. Також див. Гіперкаліємія, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ЗАСТОСУВАННЯ. Еплеренон не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки (клас A та B за Чайлдом — П’ю) не виявлено підвищення кового рівня калію >5,5 ммоль/л. У таких пацієнтів слід контролювати сироваткові рівні електролітів. Застосування еплеренону у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не оцінювалося і тому протипоказане.
Індуктори CYP 3A4. Одночасне призначення еплеренону та потужних індукторів CYP 3A4 протипоказано.
Слід уникати застосування літію, циклоспорину, такролімусу під час лікування еплереноном.
Фертильність. Інформації щодо впливу еплеренону на фертильність людини немає.
Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.
Інформація для пацієнтів. Пацієнтів, які приймають еплеренон, слід поінформувати про те, що під час лікування еплереноном не можна застосовувати препарати калію, калієвмісні добавки, замінники солі, які містять калій, або приймати будь-які препарати без консультації лікаря, який призначив еплеренон.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Відомості, отримані в ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяпологовий розвиток. Адекватні дані щодо застосування еплеренону для лікування вагітних відсутні. Тому еплеренон слід застосовувати з обережністю в період вагітності, з урахуванням співвідношення користь для матері/ризик для плода.
Невідомо, чи проникає еплеренон у грудне молоко людини при пероральному застосуванні. Можливість виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, не досліджена, тому рішення про припинення годування грудьми або відміну препарату слід приймати залежно від важливості препарату для матері.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортним засобом або іншими механізмами. Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функцій, але під час керування транспортними засобами або іншими механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення під час лікування препаратом.
Діти. Даних, що дали б можливість рекомендувати застосування еплеренону для лікування дітей, немає. Тому застосування препарату цій віковій групі не рекомендоване.

фармакодинамічні взаємодії. Калійзберігаючі діуретики та препарати калію: через підвищений ризик гіперкаліємії еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі діуретики та препарати калію/калієвмісні добавки. Калійзберігаючі діуретики також можуть потенціювати ефект антигіпертензивних препаратів та інших діуретиків.
Інгібітори АПФ, БРА: підвищується ризик гіперкаліємії при комбінації еплеренону з інгібітором АПФ та/або БРА. Така комбінація потребує обережності. Рекомендований ретельний моніторинг рівня калію в плазмі крові та функції нирок, особливо у пацієнтів з можливим ризиком порушення функції нирок, наприклад, в осіб літнього віку. Потрійна комбінація інгібіторів АПФ і БРА з еплереноном протипоказана.
Літій: досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом з тим повідомлялося про випадки літієвої інтоксикації у пацієнтів, які отримували літій одночасно з діуретиками та інгібіторами АПФ. Слід уникати застосування еплеренону разом з літієм. Якщо така комбінація необхідна, слід контролювати рівень літію у плазмі крові.
Циклоспорин, такролімус: можливе порушення функції нирок та підвищення ризику гіперкаліємії. Слід уникати їх одночасного застосування з еплереноном. За необхідності такої комбінації рекомендований ретельний моніторинг функції нирок та рівня калію в плазмі крові.
НПЗП: застосування НПЗП може спровокувати розвиток ГНН (прямий вплив на клубочкову фільтрацію), гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з групи ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти з порушенням функції нирок або з дегідратацією). У пацієнтів, які отримують еплеренон та НПЗП, має бути адекватний рівень гідратації, необхідно дослідити показники функції нирок перед початком лікування та проводити подальший ретельний моніторинг функції нирок та рівня калію в плазмі крові.
Триметоприм: підвищується ризик гіперкаліємії. Необхідно моніторувати рівень калію в плазмі крові та функцію нирок, зокрема у пацієнтів з порушеннями функції нирок та осіб літнього віку.
Блокатори α₁-адренорецепторів (празозин, альфузозин), трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен: можливе підвищення гіпотензивного ефекту та/або ризику постуральної гіпотензії. При одночасному призначенні рекомендується моніторинг стану пацієнтів для запобігання цим ускладненням.
Глюкокортикоїди, тетракозактид: можливе зниження антигіпертензивного ефекту (затримка натрію та рідини).
Фармакокінетичні взаємодії.Дослідження in vitro показали, що еплеренон не пригнічує ізоферменти CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 або CYP 3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором глікопротеїну Р.
Дигоксин: клінічних проявів медикаментозної взаємодії не виявлено, хоча AUC дигоксину збільшується на 16% при комбінації з еплереноном. Але слід дотримуватися обережності, якщо дигоксин дозується на верхній межі терапевтичного діапазону.
Варфарин: клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії еплеренону та варфарину не відмічено. Обережність виправдана, коли варфарин дозується близько верхньої межі терапевтичного діапазону.
Субстрати CYP 3A4 (наприклад мідазолам, цизаприд): не виявлено суттєвої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні з еплереноном.
Інгібітори CYP 3A4:
– потужні інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон): можлива суттєва фармакокінетична взаємодія. Застосування кетоконазолу в дозі 200 мг двічі на добу спричиняло збільшення на 441% AUC еплеренону. Одночасне застосування еплеренону з потужними інгібіторами CYP3A4 протипоказане;
– слабкі та помірні інгібітори CYP 3A4 (еритроміцин, саквінавір, верапаміл, флуконазол, аміодарон, дилтіазем): можлива суттєва фармакокінетична взаємодія, що виявляється збільшенням AUC еплеренону на 98–187%. Добова доза еплеренону при одночасному застосуванні з такими препаратами не повинна перевищувати 25 мг.
Індуктори CYP 3A4: одночасне застосування препаратів звіробою (потужний індуктор CYP 3A4) з еплереноном спричиняло 30% зменшення AUC еплеренону. Більш суттєве зниження AUC еплеренону можливе з більш потужними індукторами CYP 3A4, такими як рифампіцин. Через ризик зниження ефективності еплеренону його одночасний прийом з потужними індукторами CYP 3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, препарати звіробою) не рекомендується.
Антациди: не очікується значної взаємодії при одночасному застосуванні антацидів та еплеренону.

про випадки передозування еплеренону повідомлень не надходило. Найімовірнішими ознаками передозування можуть бути артеріальна гіпотензія та/або гіперкаліємія.
Еплеренон значною мірою зв’язується з активованим вугіллям. Препарат не виводиться шляхом гемодіалізу.
При появі симптомів передозування необхідно призначити стандартну симптоматичну і підтримувальну терапію.

в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.