ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Теноф таблетки, вкриті оболонкою 300 мг, NV Remedies (Індія)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: tenofovir disoproxil;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, Opadry ІІ light blue (барвник діамантовий синій (Е 133), гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, блакитного кольору, мигдалевидної форми, з написом «H» з одного боку та «123» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТХ

J05A F07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат — це сіль фумарової кислоти та складного ефіру біс-ізопропоксикарбонілоксиметилу, похідне тенофовіру. In vivo тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється у тенофовір, нециклічний фосфонатний нуклеозид (нуклеотид) — аналог аденозин-5'-монофосфату. Тенофовір чинить інгібуючу дію на ВІЛ-1 зворотну транскриптазу.

Механізм дії. Тенофовіру дизопроксилу фумарат для перетворення у тенофовір потребує попереднього гідролізу діефіру і подальшого фосфорилювання клітинними ферментами до утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом деоксіаденозин-5'трифосфатом, та після злиття із ДНК перериває її ланцюжок. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором a-, b-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімерази ДНК.

Противірусна активність. У комбінованих дослідженнях препаратів тенофовіру із нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігається додатковий синергічний ефект. Тенофовір виявляє противірусну активність щодо культури клітин проти підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О (ЕК₅₀в межах 0,5–2,2 мкмоль) та вибіркову активність щодо штамів ВІЛ-2 (ЕК₅₀ в межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).

Резистентність. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили мутацію K65R в зворотній транскриптазі та 2–4-разове зменшення чутливості до тенофовіру.

Перехресна резистентність. Перехресна резистентність щодо деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, зальцитабін, емтрицитабін, ламівудин) можлива у пацієнтів, інфікованих вірусами з мутацією K65R.

Вірусологічна відповідь на Теноф не знижувалась у пацієнтів з ВІЛ-1, які виявили резистентність до абакавіру/емтрицитабіну/ламівудину, асоційовану з мутацією M184V. Пацієнти, що отримували Теноф, ВІЛ-1 у яких проявив 3 або більше мутацій, асоційованих з резистентністю до зидовудину, що включали M41L або L210W мутації зворотної транскриптази, продемонстрували понижену відповідь на терапію Тенофом.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Теноф — водорозчинний діефір активної речовини тенофовіру. При пероральному застосуванні натще біодоступність становить приблизно 25%. Після перорального застосування натще разової дози 300 мг ВІЛ-1-інфікованими пацієнтами максимальна концентрація в крові (C_max) досягалася через 1,0±0,4 години. Значення C_max та площі під кривою «концентрація-час» (AUC) становили 296±90 нг/мл та 2287±685 нг/год/мл відповідно.

Фармакокінетика тенофовіру є дозозалежною в межах доз від 75 до 600 мг, багаторазове застосування не впливає на фармакокінетику.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному прийомі. Застосування Тенофу після прийому їжі з високим вмістом жирів (700–1000 Ккал, містить 40–50% жирів) підвищує пероральну біодоступність з одночасним підвищенням AUC_0-_¥ тенофовіру приблизно на 40% та C_max — приблизно на 14%. Однак застосування з низькокалорійною їжею не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру порівняно з прийомом натще. Їжа уповільнює досягнення C_max тенофовіру приблизно на 1 годину. C_max та AUC тенофовіру становить 326±119 нг/мл та 3324±1370 нг/год/мл після багаторазового прийому 300 мг Тенофу 1 раз на добу після їди, коли вміст їжі не контролювався.

Розподіл. In vitro зв'язування тенофовіру з плазмою або сироватковими білками крові становить менш ніж 0,7 та 7,2% відповідно в межах концентрації тенофовіру 0,01–25 мг/мл. Об'єм розподілу у стані рівноваги становить 1,3±0,6 л/кг та 1,2±0,4 л/кг після внутрішньовенного введення тенофовіру 1,0 мг/кг та 3,0 мг/кг.

Метаболізм та виведення. Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксил, ні тенофовір не є субстратами ферменту CYP450.

Після внутрішньовенного введення тенофовіру приблизно 70–80% дози виявляється в сечі як незмінений тенофовір протягом 72 годин після застосування. Після разового перорального прийому препарату термінальний період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 17 годин. Після багаторазового прийому 300 мг 1 раз на добу (після їди) 32±10% прийнятої дози виявляється в сечі протягом 24 годин.

Тенофовір елімінується шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Можлива конкуренція за виведення з іншими речовинами, які теж виводяться нирками.

Особливі групи. Фармакокінетика тенофовіру подібна у жінок та чоловіків.

Фармакокінетичні дослідження не проводились за участю дітей (віком менше 18 років) чи літніх людей (старше 65 років).

Немає значних змін у фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки порівняно із пацієнтами без таких порушень. Пацієнтам із порушеною функцією печінки немає потреби змінювати дозу.

У пацієнтів із порушеною функцією нирок змінюється фармакокінетика тенофовіру. У пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або з термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD), яка потребує проведення діалізу, C_max та AUC_0-_¥ тенофовіру зростає. Рекомендується коригувати інтервал дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують проведення діалізу.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування ВІЛ-1 інфекції в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; сумісне застосування з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат; дитячий вік.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проведено тільки у дорослих.

Беручи до уваги результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна зробити висновок, що ймовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Не рекомендується одночасне застосування. Теноф не рекомендується застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Теноф не рекомендується застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. таблицю нижче).

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що зменшують ниркову фільтрацію або конкурують за активну канальцеву секрецію за участю транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад з цидофовіром), може підвищувати концентрацію в сироватці крові тенофовіру та (або) лікарських засобів, що застосовуються одночасно.

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату слід уникати з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів. Це, наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір та інтерлейкін-2.

Враховуючи, що такролім може впливати на функцію нирок, рекомендується особливий нагляд, якщо він застосовується з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом, інгібіторами протеази та антиретровірусними засобами, що не є інгібіторами протеази, подано нижче в таблиці 2 (збільшення позначено «↑», зменшення — «↓», відсутність змін — «↔», 2 рази на добу — «b.i.d.» та 1 раз на добу — «q.d.»).

Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб за напрямками лікування (доза в мг)	Вплив на рівні препарату, середня відсоткова зміна AUC, C_max, C_min	Рекомендація стосовно одночасного введення з тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Атазанавір: AUC ↓ 25% C_max ↓ 28% C_min ↓ 26% Тенофовір: AUC ↑ 37% C_max ↑ 34% C_min ↑ 29%	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов'язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок.
Лопінавір/ритонавір (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Немає істотного впливу на параметри ФК лопінавіру/ритонавіру. Тенофовір: AUC ↑ 32% C_max ↔ C_min ↑ 51%	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов'язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок.
Дарунавір/ритонавір (300 /100 b.i.d./300 q.d.)	Немає істотного впливу на параметри ФК дарунавіру/ритонавіру. Тенофовір: AUC ↑ 22% C_min ↑ 37%	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов'язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors — NRTIs)
Диданозин	Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–60% підвищення системної експозиції диданозину, що може збільшувати ризик пов'язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов'язано зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо у зв'язку з міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування (250 мг) диданозину, який застосовують разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов'язано з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-інфекції.	Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується.
Адефовіру дипівоксил	AUC ↔ C_max ↔	Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід вводити одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Ентекавір	AUC ↔ C_max ↔	Не було клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився одночасно з ентекавіром.

Особливості застосування

Пацієнтів потрібно поінформувати, що тенофовіру дизопроксилу фумарат не запобігає ризику передачі ВІЛ іншим особам шляхом статевого контакту або через кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Теноф містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність чи порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні отримувати цей лікарський препарат.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Теноф не рекомендується застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Теноф не рекомендується застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–60% підвищення системної експозиції диданозину, що збільшує ризик пов'язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов'язано зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування (250 мг) диданозину, який застосовують разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов'язано з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1 інфекції.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином з частотою введення 1 раз на добу.

Функція нирок. Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Безпека тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 80 мл/хв.

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) кожні 4 тижні протягом першого року, а потім — кожні 3 місяці. Для пацієнтів з підвищеним ризиком порушення ниркової функції, включаючи пацієнтів, у яких раніше спостерігалися побічні реакції з боку нирок на адефовіру дипівоксил, слід розглянути необхідність проведення більш частих перевірок функції нирок.

Пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, у тому числі пацієнти, які потребують гемодіалізу. Дані про безпеку та ефективність дії тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з порушеною функцією нирок обмежені. З цієї причини тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, тільки якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає над ризиком. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, не рекомендується. Якщо жодне альтернативне лікування недоступне, слід корегувати інтервал дозування та уважно спостерігати за функцією нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом — нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (human organic anion transporter- hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір — відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної потреби, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться тим самим нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B. У зв'язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або відміни лікування.

Лактоацидоз. Про лактатоацидоз, що звичайно пов'язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Доклінічні та клінічні дані вказують на те, що ризик виникнення лактоацидозу, ефекту впливу класу аналогів нуклеозиду, для тенофовіру дизопроксилу фумарату є низьким. Проте оскільки тенофовір структурно близький до аналогів нуклеозиду, цей ризик не можна виключити. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактоацидоз має високу летальність та може бути пов'язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лакто-ацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозидів слід припинити у разі симптоматичної гіперлактемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережними при введенні аналогів нуклеозидів будь-якому пацієнту (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки. Лікування альфа-інтерфероном та рибавірином пацієнтів, супутньо інфікованих гепатитом C, має особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід уважно спостерігати.

Ліподистрофія. У пацієнтів із ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Наслідки цих явищ на сьогодні невідомі. Підвищений ризик ліподистрофії був зумовлений, зокрема, літнім віком пацієнтів і пов'язаний з більшою тривалістю антиретровірусного лікування та зі спричиненими цим порушеннями метаболізму. Слід звертати увагу на показники ліпідів сироватки крові натще та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозидів, отже, ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте дані досліджень за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, вказують на те, що ризик ліподистрофії при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату був меншим, ніж при застосуванні ставудину, якщо він вводився разом з ламівудином та ефавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції. Було показано in vitro та in vivo, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та (або) у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертенізя, судоми, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозидів та нуклеотидів in utero, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження, а у разі появи відповідних симптомів — повне обстеження для виявлення можливого порушення мітохондріальної функції. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю у разі проведення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy — CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців від початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Невелика кількість даних про застосування препарату вагітними вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов'язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень на тваринах, не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. У період вагітності можливе застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату тільки за життєвими показаннями, коли користь від застосування перевищує ризик для плода.

Годування груддю

Було виявлено, що тенофовір проникає в грудне молоко людини. Існує недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Теноф не слід застосовувати під час годування груддю.

Загалом, як правило, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дитині.

Фертильність

Кількість клінічних даних щодо впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність обмежена. За результатами дослідження на тваринах, несприятливого впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено досліджень стосовно впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтів необхідно поінформувати, що під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом можливе запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Рекомендована доза становить 1 таблетку 1 раз на добу, що приймається перорально з їжею.

Дорослі. Вибір Тенофу для лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким вже застосовували антиретровірусну терапію, повинен базуватися на перевірці індивідуальної вірусної резистентності та (або) історії лікування.

У разі пролонгованого лікування рекомендується регулярно проводити повторний перегляд лікування, щоб підтвердити прийнятність обраної терапії для пацієнта.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Теноф, і з моменту належного прийому не пройшло 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат з їжею, потім дотримуватись звичайного режиму прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Теноф, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а необхідно просто продовжити прийом препарату в звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Теноф у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому Тенофу, приймати ще одну таблетку немає потреби.

Пацієнти літнього віку. На сьогодні немає даних, на основі яких можна дати рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком понад 65 років.

Ниркова недостатність. Тенофовір виводиться з організму разом із сечею, тому пацієнти з нирковою дисфункцією зазнають підвищеного впливу тенофовіру. Дані про безпеки та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з помірними та тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) обмежені. Оцінка показників безпеки у разі незначних ниркових порушень (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) у довготривалій перспективі не проводилася. З цієї причини пацієнтам з нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає ризик. Коригування інтервалу дозування рекомендується для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Обмежені дані, отримані в результаті клінічних досліджень, свідчать на користь застосування для пацієнтів з незначними нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату один раз на добу.

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв). Прийом 1 таблетки Тенофу кожні 48 годин рекомендується на основі моделювання фармакокінетичних даних разової дози у ВІЛ-негативних суб'єктів з різними ступенями ниркових порушень, у тому числі термінальною стадією ниркової недостатності, що потребували гемодіалізу. проте таке дозування не було підтверджене в межах досліджень. Внаслідок цього клінічну реакцію на лікування та функцію нирок у таких пацієнтів потрібно уважно контролювати.

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Відповідне коригування дози не може бути застосоване через відсутність таблетки з іншою кількістю діючої речовини, отже, застосування препарату пацієнтам цієї групи не рекомендується. Якщо альтернативне лікування відсутнє, можна застосувати подовжені інтервали введення таким чином:

при тяжких ниркових порушеннях: по 1 таблетці Тенофу приймати кожні 72–96 годин (двічі на тиждень);
пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі: по 1 таблетці Тенофу кожні 7 діб після завершення сеансу гемодіалізу*.

* Введення 1 раз на тиждень, припускаючи 3 сеанси гемодіалізу на тиждень, тривалістю приблизно 4 години кожний, або після 12 годин кумулятивного гемодіалізу.

Зазначені коригування доз не були підтверджені в межах досліджень. Моделювання дає підстави припустити, що тривалий інтервал дозування не є оптимальним і може призвести до підвищеної токсичності й, можливо, неадекватної реакції. З цієї причини клінічну реакцію на лікування та функцію нирок потрібно контролювати.

Не можна дати рекомендацій стосовно дозування для пацієнтів, яким не застосовують гемодіаліз та кліренсу яких < 10 мл/хв.

Печінкові порушення. Для пацієнтів з печінковими порушеннями немає необхідності у коригуванні дози.

Діти.

Безпека та ефективність застосування тенофовіру дітям (віком до 18 років) не були встановлені, тому препарат не слід застосовувати цій категорії пацієнтів.

Передозування

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

Побічні реакції

Стислі дані про профіль безпеки

Рідко повідомлялося про випадки ниркових порушень, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко ― до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають Теноф, рекомендується спостереження ниркової функції.

Побічні реакції лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися приблизно у однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища у травному тракті від незначного до середнього ступеня. Приблизно 1% пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування через явища у травному тракті.

З тенофовіру дизопроксилу фумаратом пов'язані такі явища, як лактоацидоз, гепатомегалія з жировою дегенерацією та ліподистрофія.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це призводить до підвищення ризику побічних реакцій. Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Стислі дані про побічні реакції. Оцінка побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фумарат грунтується на даних безпеки, що були отримані в ході досліджень та постмаркетингового аналізу. Всі побічні реакції вказані нижче.

З боку метаболізму: гіпофосфатемія, гіпокаліємія, лактоацидоз.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль.

З боку травного тракту: діарея, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, метеоризм, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищений рівень трансамінази, жирова дегенерація печінки, гепатит.

З боку шкіри: висипання, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м'язової системи: рабдоміоліз, м'язова слабкість, остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), міопатія.

З боку сечовидільної системи: підвищений рівень креатиніну, гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі), нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний нецукровий діабет.

Загальні порушення: астенія, втомлюваність.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки.

Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки оцінювався під час дослідження, в межах якого пацієнти отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або емтрицитабіном плюс тенофовіру дизопроксилу фумарат, або ентекавіром.

У групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату 7% пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а у 9% пацієнтів спостерігалося підтверджене підвищення рівня креатиніну в сироватці крові ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці крові < 2 мг/дл до 48 тижня. Статистично значущої різниці між групою комбінованого прийому тенофовіру та групою прийому ентекавіру не було. Повідомлялося про те, що суб'єкти з високим показником CPT (за класифікацією Чайлд-П'ю) на початковому рівні мали більш високий ризик розвитку серйозних побічних реакцій.

Злоякісна гепатома була діагностована у 3 пацієнтів групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Протягом дослідження 2 пацієнти групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату померли.

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Теноф може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок.

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60% впливу дії диданозину на системи, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов'язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактат-ацидозом, іноді з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні відхилення. Комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб).

Дослідження за участю пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, що проводилося для порівняння тенофовіру дизопроксилу фумарату зі ставудином у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом, спостерігалося, що ризик ліподистрофії у разі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату був значно меншим, ніж при прийомі ставудину. Група прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату також мала значно менший середній показник збільшення тригліцеридів та загального рівня холестерину натщесерце у порівнянні з іншою групою.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy — CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени.

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота виникнення зазначеного явища невідома.

Лактат-ацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією. Про лактат-ацидоз, що звичайно пов'язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у щільно закритому контейнері при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 або 100 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/ HETERO LABS LIMITED.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт-III, Формулейшнз Плот № 22–110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад 500 055, (Андра Прадеш), Індія / Unit III, Formulations Plot № 22–110 IDA, Jeedimeetla, Hyderabad 500 055 (Andhra Pradesh), India.