ЖЕВТАНА®

Санофи-Авентис Украина

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

конц. д/р-ну д/інф. 60 мг/1,5 мл фл. 1,5 мл, з розч. у фл. 4,5 мл, № 1

Затверджено МОЗ Украiни від 2016-07-07 р. № 685. Р.п. № UA/11582/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: кабазитаксел;

1 флакон концентрату (1,5 мл) містить:

кабазитакселу (у вигляді кабазитакселу ацетонового сольвату) 60 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80 DF RPR-2, що містить кислоту лимонну, моногідрат.

1 мл концентрату містить 40 мг кабазитакселу.

Після початкового розведення усім об'ємом розчинника в 1 мл розчину міститься 10 мг кабазитакселу.

1 флакон розчинника (4,5 мл) містить:

етанол 96%˗13% (в/в), воду для ін‘єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинний засіб.

Клінічні характеристики

Показання. 

У комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою з використанням доцетакселу.

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до кабазитакселу та інших таксанів, будь-якої з допоміжних речовин або інших лікарських засобів із вмістом полісорбату 80 в анамнезі.

  • Кількість нейтрофілів менше 1 500/мм3.
  • Печінкова недостатність (білірубін ≥ 1 х вища межа норми (ВМН) або АСТ та/чи АЛТ ≥1,5 х ВМН).
  • Супутнє щеплення вакциною проти жовтої пропасниці (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Застосування препарату Жевтана® можливе тільки в спеціалізованих закладах, де проводять лікування цитотоксичними препаратами, а його введення здійснюють винятково під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Потрібно забезпечити наявність засобів та обладнання для лікування важких реакцій гіперчутливості, наприклад артеріальної гіпотензії та бронхоспазму (див. розділ «Особливості застосування»).

Премедикація

Щоб зменшити ризик реакцій гіперчутливості і їх тяжкість, застосовуйте премедикацію, вводячи внутрішньовенно такі лікарські препарати принаймні за 30 хвилин перед кожним застосуванням препарату Жевтана®:

  • антигістамінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент);
  • кортикостероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент);
  • антагоністи Н2-рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі потреби рекомендується профілактичне пероральне чи внутрішньовенне введення протиблювотних засобів.

Упродовж усього лікування слід забезпечити належну гідратацію пацієнтів, щоб запобігти ускладненням, зокрема нирковій недостатності.

Дозування

Рекомендована доза препарату Жевтана® для дорослих становить 25 мг/м2, яку вводять у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні в комбінації з пероральним прийомом преднізону чи преднізолону по 10 мг щоденно впродовж періоду лікування препаратом.

Корекція дози

Дозування слід змінити, якщо в пацієнта розвиваються побічні реакції (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Рекомендована корекція доз при розвитку побічних реакцій у пацієнтів,

які отримують препарат Жевтана®

Побічні реакції Корекція дози
Тривала нейтропенія ≥ 3 ступеня (довше 1 тижня), незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, яке включає застосування гранулоцит-колонієстимулюючого фактора (G-CSF). Відстрочити лікування, поки кількість нейтрофілів не становитиме >1 500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу препарату Жевтана® з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Фебрильна нейтропенія чи нейтропенічна інфекція. Відстрочити лікування до покращення або одужання та поки кількість нейтрофілів не становитиме >1 500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу препарату Жевтана® з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Діарея ≥ 3 ступеня або стійка діарея, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, корекцію водного та електролітного балансу. Відстрочити лікування до покращення або одужання, після чого зменшити дозу препарату Жевтана® з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Периферична нейропатія ≥ 2 ступеня. Відстрочити лікування до зменшення чи зникнення проявів побічної реакції, після чого зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.

Припиніть лікування препаратом Жевтана®, якщо у пацієнта продовжують спостерігатися будь-які з визначених реакцій при дозі 20 мг/м2.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю

Препарат Жевтана® інтенсивно метаболізується печінкою. Офіційних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили. Як запобіжний захід, препарат Жевтана® не слід призначати пацієнтам з печінковою недостатністю (білірубін ≥ 1 х верхня межа норми (ВМН) або АСТ та/чи АЛТ ≥ 1,5 х ВМН) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Препарат Жевтана® мінімально виводиться нирками. Немає потреби в корекції дозування пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну (CLCR): 50 — 80 мл/хв). Дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю середнього (CLCR: 30–50 мл/хв) та тяжкого ступеня (CLCR <30 мл/хв) або термінальною стадією ниркової недостатності обмежені, тому лікування таких пацієнтів потрібно проводити з обережністю та під ретельним наглядом лікаря впродовж усього періоду лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку побічних реакцій слід розглянути відстрочення прийому або зменшення дози.

Пацієнти літнього віку

Рекомендації щодо спеціальної корекції дози препарату Жевтана® для пацієнтів літнього віку відсутні (див. також розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарських засобів

Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які є потужними індукторами або інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Безпечність та ефективність застосування препарату Жевтана® дітям та підліткам не встановлені.

Спосіб застосування

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням

Із препаратом Жевтана® повинен працювати тільки персонал, спеціально навчений роботі з цитотоксичними засобами. Вагітні працівниці не повинні допускатися до маніпуляцій з ним. Особливі запобіжні заходи щодо маніпуляцій з препаратом Жевтана® описані в підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

Інструкції з приготування препарату та його введення подані в підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом

Як і з будь-яким іншим протипухлинним засобом, слід бути обережним під час роботи та приготування розчинів Жевтана®, застосовувати герметизуючі пристрої, індивідуальне захисне спорядження (наприклад рукавички) та здійснювати підготовчі маніпуляції. У разі контакту зі шкірою на будь-якому етапі роботи слід негайно ретельно промити її водою з милом. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки негайно ретельно промийте їх водою.

Будь-який невикористаний препарат або залишковий матеріал слід утилізувати відповідно до існуючих вимог.

Двокроковий процес розчинення потрібно проводити з дотриманням правил асептики при приготуванні розчину для інфузій.

Крок 1. Початкове розчинення препарату Жевтана®, 60 мг концентрату для розчину для інфузій у комплекті з розчинником.

  • Дістаньте флакон з концентратом Жевтана® 60 мг і наданий у комплекті розчинник. Розчин концентрату повинен бути прозорим за умови належного зберігання (див. підрозділ «Особливі запобіжні заходи при зберіганні»).
  • Частково нахиливши флакон, за допомогою шприца заберіть весь вміст наданого в комплекті розчинника і введіть його у відповідний флакон з концентратом препарату Жевтана®, 60 мг. Щоб обмежити, наскільки це можливо, утворення піни при введенні розчинника, направте голку на внутрішню поверхню стінки флакона з розчином концентрату і вводьте повільно.
  • Витягніть шприц з голкою та акуратно змішуйте вручну, перевертаючи флакон декілька разів до отримання прозорого й однорідного розчину. Це може зайняти близько 45 секунд.
  • Залиште цей розчин у стані спокою на приблизно 5 хвилин, після чого перевірте, чи розчин гомогенний і прозорий. Нормально, якщо піна залишається після цього проміжку часу.

Ця отримана суміш концентрат-розчинника містить 10 мг/мл кабазитакселу (принаймні 6 мл об'єму, який можна вилучити). ЇЇ слід негайно розчинити, як це детально описано у кроці 2.

Крок 2. Приготування інфузійного розчину.

  • Залежно від дози, необхідної пацієнту, наберіть за допомогою градуйованого шприца відповідний об'єм суміші концентрат-розчинника, яка містить 10 мг/мл препарату Жевтана®. Наприклад, для дози 45 мг препарату Жевтана® знадобиться 4,5 мл суміші концентрат-розчинника, отриманої після кроку 1. Для приготування відповідної дози може бути потрібно більше ніж 1 флакон суміші концентрат-розчинника.
  • Оскільки після приготування цього розчину, описаного в кроці 1, на стінках флакона може залишатися піна, голку шприца під час набирання краще розміщувати посередині флакона.
  • Використайте контейнер для інфузій, що не містить полівінілхлориду, і введіть забраний об’єм або в 5% розчин глюкози, або розчин для інфузій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%). Концентрація інфузійного розчину може становити від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.
  • Витягніть шприц і коливальними рухами змішайте вміст інфузійного мішка чи пляшки.

Інфузійний розчин Жевтана® слід негайно використати. Проте час зберігання при використанні може бути подовжений за особливих умов, зазначених у розділі «Термін придатності». Як і з усіма іншими препаратами для парентерального застосування, отриманий інфузійний розчин слід візуально обстежити перед використанням. Оскільки

інфузійний розчин є перенасиченим, з часом він може кристалізуватися. Розчин, який містить кристали та тверді частинки, слід утилізувати.

При введенні рекомендується використання вбудованого фільтра з номінальним розміром пор 0,22 мікрометри.

Не використовуйте поліуретанові інфузійні набори для введення препарату Жевтана®.

Побічні реакції.

Безпечність застосування препарату Жевтана® у поєднанні з преднізоном або преднізолоном оцінювалась у 371 пацієнта з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м2 препарату Жевтана® 1 раз на 3 тижні в ході рандомізованого відкритого контрольованого дослідження фази ІІІ. Пацієнти отримали в середньому по 6 курсів препарату Жевтана®.

До найчастіших (≥ 10%) побічних реакцій усіх ступенів належали анемія (97,3%), лейкопенія (95,6%), нейтропенія (93,5%), тромбоцитопенія (47,4%) та діарея (46,6%). Найчастішими (≥ 5%) побічними реакціями ≥ 3 ступеня у групі пацієнтів, які приймали препарат Жевтана®, були нейтропенія (81,7%), лейкопенія (68,2%), анемія (10,5%), фебрильна нейтропенія (7,5%), діарея (6,2%).

68 пацієнтів (18,3%), які приймали препарат Жевтана®, припинили лікування через побічні реакції. Найбільш частою побічною реакцією, що призвела до припинення прийому препарату Жевтана®, була нейтропенія.

Побічні реакції подано в таблиці 2 відповідно до класів систем органів MedDRA та частоти їх виникнення. Вираженість побічних реакцій визначалася згідно із CTCAE 4.0 (ступінь ≥ 3 = G≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 — <1/10), нечасті (≥ 1/1000 — <1/100), рідкісні (≥ 1/10 000 — <1/1000), дуже рідкісні (<1/10 000), невідомо (неможливо визначити, виходячи з доступних даних).

Таблиця 2

Зафіксовані побічні реакції та порушення з боку крові при застосуванні препарату Жевтана®

у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Класи систем органів Побічні реакції Усі ступені n (%) Ступінь >3 n (%)
Дуже часто Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання Септичний шок 4 (1,1) 4 (1,1)
Сепсис 4 (1,1) 4 (1,1)
Целюліт 6 (1,6) 2 (0,5)
Інфекція сечовивідних шляхів 27 (7,3) 4 (1,1)
Грип 11 (3) 0
Цистит 10 (2,7) 1 (0,3)
Інфекція верхніх дихальних шляхів 10 (2,7) 0
Оперізуючий герпес 5 (1,3) 0
Кандидоз 4 (1,1) 0
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропеніяa* 347 (93,5) 303 (81,7)
Анемія a 361 (97,3) 39 (10,5)
Лейкопеніяa 355 (95,7) 253 (68,2)
Тромбоцитопеніяa 176 (47,4) 15 (4)
Фебрильна нейтропенія 28 (7,5) 28 (7,5)
З боку імунної системи Гіперчутливість 5 (1,3) 0
Метаболічні та аліментарні розлади Анорексія 59 (15,9) 3 (0,8)
Зневоднення 18 (4,9) 8 (2,2)
Гіперглікемія 4 (1,1) 3 (0,8)
Гіпокаліємія 4 (1,1) 2 (0,5)
З боку психіки Неспокій 11 (3) 0
Сплутаність свідомості 5 (1,3) 0
З боку нервової системи Дисгевзія 41 (11,1) 0
Периферична нейропатія 30 (8,1) 2 (0,5)
Периферична сенсорна нейропатія 20 (5,4) 1 (0,3)
Запаморочення 30 (8,1) 0
Головний біль 28 (7,5) 0
Парестезія 17 (4,6) 0
Летаргія 5 (1,3) 1 (0,3)
Гіпестезія 5 (1,3) 0
Ішіас 4 (1,1) 1 (0,3)
З боку органів зору Кон'юнктивіт 5 (1,3) 0
Посилене сльозовиділення 5 (1,3) 0
З боку органів слуху та рівноваги Відчуття шуму у вухах 5 (1,3) 0
Вертиго 5 (1,3) 0
З боку серця* Миготлива аритмія 4 (1,1) 2 (0,5)
Тахікардія 6 (1,6) 0
Розлади з боку судин Артеріальна гіпотензія 20 (5,4) 2 (0,5)
Тромбоз глибоких вен 8 (2,2) 7 (1,9)
Артеріальна гіпертензія 6 (1,6) 1 (0,3)
Ортостатична гіпотензія 5 (1,3) 1 (0,3)
Припливи 5 (1,3) 0
Відчуття жару 4 (1,1) 0
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Задишка 44 (11,9) 5 (1,3)
Кашель 40 (10,8) 0
Біль у ділянці ротоглотки 13 (3,5) 0
Пневмонія 9 (2,4) 6 (1,6)
Розлади з боку шлунково-кишкової системи Діарея 173 (46,6) 23 (6,2)
Нудота 127 (34,2) 7 (1,9)
Блювання 84 (22,6) 7 (1,9)
Запор 76 (20,5) 4 (1,1)
Біль у животі 43 (11,6) 7 (1,9)
Диспепсія 25 (6,7) 0
Біль у верхніх відділах живота 20 (5,4) 0
Геморой 14 (3,8) 0
Гастроезофагеаль-на рефлюксна хвороба 12 (3,2) 0
Ректальна кровотеча 8 (2,2) 2 (0,5)
Сухість у роті 8 (2,2) 1 (0,3)
Здуття живота 5 (1,3) 1 (0,3)
З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція 37 (10) 0
Сухість шкіри 9 (2,4) 0
Еритема 5 (1,3) 0
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Біль у спині 60 (16,2) 14 (3,8)
Артралгія 39 (10,5) 4 (1,1)
Біль у кінцівках 30 (8,1) 6 (1,6)
Спазми м'язів 27 (7,3) 0
Міалгія 14 (3,8) 1 (0,3)
М'язово-скелетний біль у грудях 11 (3) 1 (0,3)
Біль у бокових відділах живота 7 (1,9) 3 (0,8)
З боку нирок та сечовивідного тракту Гостра ниркова недостатність 8 (2,2) 6 (1,6)
Ниркова недостатність 7 (1,9) 6 (1,6)
Дизурія 25 (6,7) 0
Ниркова коліка 5 (1,3) 1 (0,3)
Гематурія 62 (16,7) 7 (1,9)
Полакіурія 13 (3,5) 1 (0,3)
Гідронефроз 9 (2,4) 3 (0,8)
Затримка сечовипускання 9 (2,4) 3 (0,8)
Нетримання сечі 9 (2,4) 0
Обструкція сечоводу 7 (1,9) 5 (1,3)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз Біль у ділянці тазу 7 (1,9) 1 (0,3)
Загальні розлади та реакції у місці введення Підвищена втомлюваність 136 (36,7) 18 (4,9)
Астенія 76 (20,5) 17 (4,6)
Пірексія 45 (12,1) 4 (1,1)
Периферичні набряки 34 (9,2) 2 (0,5)
Запалення слизової оболонки 22 (5,9) 1 (0,3)
Біль 20 (5,4) 4 (1,1)
Біль у грудях 9 (2,4) 2 (0,5)
Набряки 7 (1,9) 1 (0,3)
Озноб 6 (1,6) 0
Загальне нездужання 5 (1,3) 0
Результати досліджень Зменшення маси тіла 32 (8,6) 0
Підвищення рівня аспартатамінотранс-ферази 4 (1,1) 0
Підвищення рівня трансаміназ 4 (1,1) 0

a За результатами оцінки лабораторних показників.

* Див. детальний опис нижче.

Нейтропенія та супутні клінічні прояви

Частота нейтропенії ≥ 3 ступеня на основі лабораторних даних становила 81,7%. Частота побічних реакції нейтропенії з клінічними проявами та фебрильної нейтропенії становила відповідно 21,3% та 7,5%. Нейтропенія була найбільш частою побічною реакцією, що призводила до припинення прийому лікарського засобу (2,4%).

Нейтропенічні ускладнення включали нейтропенічні інфекції (0,5%), нейтропенічний сепсис (0,8%) та септичний шок (1,1%), які у деяких випадках призводили до летальних наслідків.

Доведено, що застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) зменшує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Розлади з боку серця й аритмії

Серед розладів з боку серця у пацієнтів, які приймали кабазитаксел, частіше спостерігались випадки усіх ступенів тяжкості. Із цих випадків у 6 пацієнтів (1,6%) виникали серцеві аритмії ≥ 3 ступеня. Частота тахікардії у групі лікування кабазитакселом становила 1,6%, при цьому не зареєстровано жодного випадку тахікардії ≥ 3 ступеня. Частота виникнення миготливої аритмії у групі лікування кабазитакселом становила 1,1%. У групі лікування кабазитакселом частіше спостерігались випадки серцевої недостатності, при цьому про термін розвитку цього ускладнення повідомлялось у 2 пацієнтів (0,5%). Один пацієнт у групі кабазитакселу помер через серцеву недостатність. Повідомлялось про летальну фібриляцію шлуночків в одного пацієнта (0,3%) та зупинку серця у 2 пацієнтів (0,5%). Жоден з випадків не був віднесений лікарем-дослідником до таких, що пов'язані з прийомом кабазитакселу.

Інші відхилення від норми лабораторних показників

Частота анемії ≥ 3 ступеня, підвищення рівнів АСТ, АЛТ та білірубіну, виходячи з аналізу відхилень від норми лабораторних показників, становили відповідно 10,6%, 0,7%, 0,9% та 0,6%.

Шлунково-кишкові розлади:

Повідомлялося про випадки розвитку коліту, ентероколіту, гастриту, нейтропенічного ентероколіту. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, паралітичної та механічної кишкової непрохідності (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Із 371 пацієнта, які приймали препарат Жевтана® в ході дослідження раку передміхурової залози, вік 240 пацієнтів дорівнював 65 рокам і більше, включаючи 70 пацієнтів віком понад 75 років.

Повідомлення про нижчезазначені побічні реакції були на 5 і більше відсотків частішими серед пацієнтів віком 65 років і старших порівняно з молодшими пацієнтами: втома (40,4% порівняно з 29,8%), нейтропенія (24,2% порівняно з 17,6%), астенія (23,8% порівняно з 14,5%), гіпертермія (14,6% порівняно з 7,6%), запаморочення (10,0% порівняно з 4,6%), інфекції сечовивідних шляхів (9,6% порівняно з 3,1%) та дегідратація (6,7% порівняно з 1,5%).

У пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з молодшими пацієнтами була вищою частота таких побічних реакцій із ступенем тяжкості ≥ 3: нейтропенія, визначена на основі відхилення від норми лабораторних показників (86,3% порівняно з 73,3%), нейтропенія з клінічними проявами (23,8% порівняно з 16,8%) та фебрильна нейтропенія (8,3% порівняно з 6,1%) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Передозування

Відомих антидотів до препарату Жевтана® немає. Очікувані ускладнення передозування можуть включати загострення побічних реакцій у вигляді пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкових розладів. У разі передозування пацієнт повинен бути госпіталізований у спеціалізований стаціонар і знаходитися під ретельним наглядом. Якомога швидше після виявлення передозування пацієнту слід розпочати терапію із застосуванням Г-КСФ. Необхідно також вжити інших відповідних симптоматичних заходів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування кабазитакселу вагітним жінкам відсутні. У ході досліджень на тваринах було показано наявність токсичного впливу на репродуктивну систему при застосуванні препарату у дозах, токсичних для материнського організму, а також виявлено, що кабазитаксел проникає через плацентарний бар'єр. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, при введенні вагітним жінкам кабазитаксел може виявляти шкідливий вплив на плід.

Не рекомендується застосовувати кабазитаксел під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують протизаплідні засоби.

Годування груддю

Наявні фармакокінетичні дані, отримані у ході досліджень на тваринах, свідчать про екскрецію кабазитакселу та його метаболітів у молоко. Не можна виключити ризик для грудних немовлят.

Кабазитаксел не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

З огляду на потенційний вплив на чоловічі статеві клітини та на ймовірну експозицію через сім'яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби впродовж усього періоду лікування, а також рекомендується продовжувати їхнє застосування протягом 6 місяців після введення останньої дози кабазитакселу. Беручи до уваги потенційну експозицію через сім'яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід запобігати контакту іншої особи з еякулятом упродовж усього періоду лікування. Чоловікам, яким призначене лікування кабазитакселом, рекомендується звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку лікування.

Діти.

Безпечність та ефективність препарату Жевтана® дітям та підліткам віком до 18 років не встановлені.

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості

Усім пацієнтам перед початком інфузії прапарату Жевтана® слід проводити премедикацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час першої та другої інфузій за пацієнтами потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення реакцій гіперчутливості. Реакції гіперчутливості можуть з'являтися протягом декількох хвилин після початку інфузії препарату Жевтана®, тому засоби і обладнання для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму повинні бути напоготові. Можливі тяжкі реакції, які включають генералізоване висипання/еритему, артеріальну гіпотензію та бронхоспазм. Тяжкі реакції гіперчутливості потребують негайного припинення введення препарату Жевтана® та відповідної терапії. Пацієнтам, які мають тяжкі реакції гіперчутливості, необхідно припинити лікування препаратом Жевтана® (див. розділ «Протипоказання»).

Нейтропенія

Пацієнтам, які отримують препарат Жевтана®, можна з профілактичною метою приймати Г-КСФ відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та/або чинних рекомендацій лікувальної установи, щоб зменшити ризик нейтропенічних ускладнень (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічної інфекції) або для їх лікування.

Доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для пацієнтів з клінічними характеристиками, які обумовлюють належність цих пацієнтів до групи високого ризику (вік понад 65 років, поганий функціональний статус, попередні епізоди фебрильної нейтропенії, наявність обширних ділянок опромінення в минулому, поганий аліментарний статус чи інші серйозні супутні захворювання) і їхню підвищену схильність до виникнення ускладнень внаслідок пролонгованої нейтропенії. Доведено, що використання Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії.

Нейтропенія — найбільш часта побічна реакція на прийом препарату Жевтана® (див. розділ «Побічні реакції»). Обов'язковим є щотижневий контроль розгорнутого аналізу крові протягом 1 циклу та перед кожним лікувальним циклом, у разі потреби дозу можна відкоригувати.

Небхідне зниження дози у разі фебрильної нейтропенії або тривалої нейтропенії, які спостерігаються, незважаючи на відповідне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Поновлення лікування слід розглядати тільки у разі повернення кількості нейтрофілів до рівня ≥1 500/мм3 (див. розділ «Протипоказання»).

Шлунково-кишкові розлади

Такі симптоми, як болі у животі та болісність живота при пальпації, підвищення температури тіла, стійкий запор, діарея, як на фоні нейтропенії, так і без неї, можуть бути ранніми проявами серйозних реакцій шлунково-кишкової токсичності, тому їх слід своєчасно виявляти та лікувати. Може виникнути необхідність тимчасово відкласти лікування кабазитакселом або відмінити його.

Ризик виникнення діареї, нудоти, блювання, дегіратації

Якщо у пацієнтів після введення препарату Жевтана® розвивається діарея, можна застосувати звичайні протидіарейні засоби. Слід також вжити відповідних заходів з метою регідратації пацієнтів. Діарея може виникати частіше у пацієнтів, які раніше отримували опромінення абдомінально-тазової ділянки. Зневоднення частіше спостерігається у пацієнтів віком від 65 років. Слід вжити належних заходів для регідратації пацієнтів, а також для моніторингу та коригування сироваткових рівнів електролітів, зокрема калію. При діареї ≥ 3 ступеня може бути необхідним відстрочення лікування або зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо у пацієнтів з'являється нудота або блювання, можна застосувати звичайно вживані протиблювотні засоби.

Ризик серйозних шлунково-кишкових реакцій

У пацієнтів, які отримували лікування кабазитакселом, реєструвалися випадки кровотеч та перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кишкової непрохідності, коліту, в тому числі з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, у яких спостерігається найвищий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень: пацієнтів з нейтропенією, пацієнтів похилого віку, при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), антитромбоцитарних засобів або антикоагулянтів, а також пацієнтів з променевою терапією органів малого тазу в анамнезі або раніше перенесеними шлунково-кишковими ураженнями, наприклад, виразками або кровотечами ШКТ.

Периферична нейропатія

У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігались випадки периферичної нейропатії — периферичної сенсорної нейропатії (наприклад парестезії, дизестезії) та периферичної моторної нейропатії. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитаксел, виникають такі симптоми нейропатії, як біль, відчуття печіння, поколювання, оніміння або загальна слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним циклом лікування. Лікування слід відкладати до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичної нейропатії ≥ 2 ступеня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м2 до 20 мг/м2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку нирок

Були повідомлення про розлади з боку нирок у зв'язку з сепсисом, вираженою дегідратацією, викликаною діареєю, блюванням та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. Якщо трапляються розлади з боку нирок, слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів.

Упродовж усього періоду лікування кабазитакселом слід забезпечувати належну гідратацію пацієнтів. Хворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об'єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об'єму виділеної сечі, потрібно вимірювати сироваткові рівні креатиніну. Якщо виникає ниркова недостатність ≥ 3 ступеня за CTCAE 4.0, кабазитаксел потрібно відмінити.

Ризик виникнення серцевих аритмій

Повідомлялося про випадки серцевих аритмій, серед яких найчастіше спостерігались тахікардія і миготлива аритмія (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) ймовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючи нейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти з печінковою недостатністю

Лікування із застосуванням препарату Жевтана® протипоказане (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Пацієнти з анемією

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам з рівнями гемоглобіну <10 г/дл. При лікуванні таких пацієнтів слід вживати належних заходів відповідно до клінічних показань.

Взаємодії

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними інгібіторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до підвищення плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до зниження плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Флакон із сумішшю концентрат-розчинника містить 573,3 мг 96% етанолу, що еквівалентно 14 мл пива або 6 мл вина.

Шкідливо для осіб, які страждають на алкогольну залежність.

Слід враховувати при застосуванні у групах високого ризику, зокрема пацієнтам із захворюваннями печінки або хворим на епілепсію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Враховуючи дані з профілю безпечності, препарат Жевтана® може виявляти помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки може викликати втому і запаморочення. Пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами, якщо під час лікування у них спостерігаються ці побічні реакції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідженнях in vitro показали, що кабазитаксел метаболізується переважно за участю CYP3A (від 80% до 90%) і є інгібітором CYP3A.

Інгібітори CYP3A

Хоча формальних досліджень взаємодії кабазитакселу з іншими лікарськими засобами не проводили, можна очікувати, що одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, атазанавіром, індинавіром, нефазодоном, нельфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, вориконазолом) призводитиме до підвищення концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними інгібіторами CYP3A. Слід з обережністю призначати кабазитаксел одночасно з інгібіторами CYP3A помірної сили (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Індуктори CYP3A

Хоча формальних досліджень взаємодії кабазитакселу з іншими лікарськими засобами не проводили, можна очікувати, що одночасне застосування препарату з потужними індукторами CYP3A (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) призводитиме до зниження концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними індукторами CYP3A (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Крім того, пацієнтам також потрібно утриматись від прийому препаратів звіробою звичайного.

ОАТР1В1

Було також доведено, що in vitro кабазитаксел інгібує транспортні білки — органічні аніонні транспортні поліпептиди ОАТР1В1. Існує ризик взаємодії із субстратами ОАТР1В1 (наприклад зі статинами, валсартаном, репаглінідом), зокрема під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії. Рекомендується витримувати 12-годинний інтервал часу до інфузії та не менше 3 годин після закінчення інфузії перед введенням субстратів ОАТР1В1.

Вакцинації

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений прийомом хіміотерапевтичних препаратів, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які приймають кабазитаксел, слід утриматися від щеплення живими атенуйованими вакцинами. Можна вводити вбиті чи інактивовані вакцини, проте відповідь на таку вакцину може бути слабшою.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кабазитаксел — протипухлинний засіб, який діє через руйнування системи мікротрубочок у клітинах. Кабазитаксел зв’язується з тубуліном і сприяє агрегації тубуліну в мікротрубочках, одночасно пригнічуючи їх дезагрегацію. Це призводить до стабілізації мікротрубочок, результатом якої є гальмування клітинних функцій мітозу та інтерфази.

Фармакодинамічний ефект

Кабазитаксел показав широкий спектр протипухлинної активності щодо пересаджених мишам людських пухлин пізніх стадій, включаючи людську гліобластому. Кабазитаксел активний у разі чутливих до доцетакселу пухлин. Крім того, кабазитаксел продемонстрував активність щодо моделей пухлин, нечутливих до хіміотерапії, включаючи доцетаксел.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний аналіз популяції проводили за участю 170 пацієнтів, включаючи пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 69), метастатичним раком молочної залози (n = 34) та метастатичним раком передміхурової залози (n = 67). Ці пацієнти отримували кабазитаксел у дозі від 10 до 30 мг/м2 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.

Абсорбція

Після внутрішньовенного введення протягом 1 години 25 мг/м2 кабазитакселу у пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози (n = 67) Cmax становила 226 нг/мл (коефіцієнт варіацій (КВ): 107%) і досягалась у кінці 1-годинної інфузії (Tmax). Середня AUC дорівнювала 991 нг.год/мл (КВ: 34%).

Значних відхилень від пропорційності доз при діапазоні дозування від 10 до 30 мг/м2 у пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 126) не спостерігалося.

Розподіл

Об'єм розподілу (Vss) становив 4870 л (2640 л/м2 для пацієнтів з медіанним значенням площі поверхні тіла 1,84 м2) у стабільному стані.

In vitro зв'язування кабазитакселу з білками людської сироватки становило 89–92% і не було насичуваним до концентрації 50 000 нг/мл, яка охоплює максимальну концентрацію, зафіксовану під час клінічних досліджень. Кабазитаксел зв'язується переважно з альбуміном людської сироватки (82,0%) та ліпопротеїдами (87,9% для ЛВЩ, 69,8% для ЛНЩ і 55,8% для ЛДНЩ). In vitro співвідношення кров'яної та плазмової концентрацій у людській крові коливалося від 0,90 до 0,99, вказуючи, що кабазитаксел був рівномірно розподілений між кров'ю та плазмою.

Метаболізм

Кабазитаксел інтенсивно метаболізується в печінці (>95%), переважно за участю ізоферменту CYO3A4 (від 80% до 90%). Кабазитаксел є основною циркулюючою сполукою в людській плазмі. У плазмі було виявлено 7 метаболітів (включаючи 3 активних метаболіти, отримані у результаті О-деметилювання), з яких один основний становить 5% введеної вихідної речовини. Близько 20 метаболітів кабазитакселу виводяться з сечею та калом.

Виходячи з даних in vitro досліджень, кабазитаксел у клінічно значимих концентраціях потенційно може чинити пригнічувальну дію на лікарські засоби, які переважно є субстратами CYP3A4. При цьому відсутній потенційний ризик пригнічення лікарських засобів, які є субстратами інших ферментів CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 та 2D6), так само, як і потенційний ризик індукції кабазитакселом препаратів, що є субстратами CYP1A, CYP2C9 та CYP3A. Кабазитаксел не інгібував in vitro більшість шляхів біотрансформації варфарину у 7-гідроксиварфарин, яка відбувається за участю CYP2C9. Таким чином, не очікується фармакокінетичної взаємодії між кабазитакселом та варфарином in vivo. На кабазитаксел можуть впливати потужні індуктори або інгібітори CYP3A, оскільки кабазитаксел метаболізується переважно за участю CYP3A. Преднізон чи преднізолон, які вводили по 10 мг 1 раз на добу, не впливали на фармакокінетику кабазитакселу.

In vitro кабазитаксел не пригнічував білки мультимедикаментозної резистентності (MRP [Multidrug-Resistent Protein]): MRP1 та MRP2.

Кабазитаксел пригнічував транспорт Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин) та білки резистентності раку молочної залози (BRCP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) у концентраціях, які принаймні у 38 разів перевищували ті, що спостерігались у клінічних умовах. Таким чином, ризик взаємодії з субстратами MRP, PgP та BCRP in vivo при дозі 25 мг/м2 є малоймовірним.

In vitro кабазитаксел не інгібував білки лікарської полірезистентності (Multidrag-Resistant Proteins — MRP) MRP1 та MRP2 або транспортер органічних катіонів (Organic Cation Transporter — OCT1). Кабазитаксел спричиняв інгібування транспорту Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин), білків резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistant Proteins — BCRP) (метотрексат) та поліпептиду-транспортеру органічних аніонів ОАТР1В3 (ССК8) при застосуванні препарату у концентраціях, які не менше ніж у 15 разів перевищували ті, що використовуються у клінічних умовах; в той же час препарат інгібував транспорт ОАТР1В1 (естрадіол-17β-глюкуронід) при застосуванні у концентраціях, що лише у 5 разів перевищували використані у клінічних умовах. Таким чином, ризик in vivo взаємодії з субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP та OATP1B3 є малоймовірним при застосуванні препарату у дозі 25 мг/м3. Ризик взаємодії з транспортним білком ОАТР1В1 можливий, особливо під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Після 1-годинної внутрішньовенної інфузії 25 мг/м2 [14C]-кабазитакселу близько 80% введеної дози виводилося протягом 2 тижнів. Кабазитаксел виводиться переважно з калом у вигляді численних метаболітів (76% дози); при цьому виведення нирками кабазитакселу та метаболітів становить менше ніж 4% дози (2,3% незміненого лікарського засобу в сечі).

Кабазитакселу властивий високий плазматичний кліренс, що дорівнює 48,5 л/год (26,4 л/год/м2 для пацієнтів з медіаною площі поверхні тіла 1,84 м2), і тривалий кінцевий період напіввиведення, який становить 95 годин.

Особливі популяції

Літній вік

У популяції фармакокінетичного аналізу у 70 пацієнтів віком від 65 років (57 пацієнтів віком від 65 до 75 років і 13 пацієнтів, віком понад 75) не виявлено впливу віку на фармакокінетику кабазитакселу.

Педіатрична популяція

Безпечність та ефективність препарату ЖЕВТАНА® для дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені.

Печінкова недостатність

Офіційних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили. Однак, оскільки кабазитаксел виводиться переважно за рахунок метаболізму, у таких пацієнтів можна очікувати підвищення експозиції.

Ниркова недостатність

Кабазитаксел мінімально виводиться нирками (2,3% дози). Офіційних фармакокінетичних досліджень кабазитакселу за участю пацієнтів з нирковою недостатністю не проводили. Однак фармакокінетичний аналіз популяції, проведений за участю 70 пацієнтів, серед яких було 14 пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну в межах від 30 до 50 мл/хв) і 59 пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну в діапазоні від 50 до 80 мл/хв), показав, що легка та помірна ниркова недостатність не мали суттєвого впливу на фармакокінетику кабазитакселу.

Оцінювання ризику для навколишнього середовища

Результати досліджень з оцінювання ризику для навколишнього середовища показали, що застосування препарату Жевтана® не спричинює значного ризику для водного середовища (див. розділ «Особливості застосування», де наведено інформацію щодо утилізації невикористаного препарату).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

концентрат являє собою прозорий маслянистий розчин від жовтого до коричнювато-жовтого кольору; розчинник являє собою прозорий безбарвний розчин практично без механічних включень.

Несумісність.

Завжди розбавляйте препарат Жевтана®, 60 мг концентрат для приготування розчину для інфузій, наданим у комплекті розчинником перед додаванням його до інфузійного розчину.

Цей лікарський засіб не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Особливості застосування».

Не використовуйте полівінілхлоридні інфузійні контейнери та поліуретанові інфузійні набори для приготування та введення інфузійного розчину.

Термін придатності

Нерозпаковані флакони.

3 роки.

Після відкриття

Флакони з концентратом і розчинником повинні бути використані негайно після відкриття. Якщо препарат не використали одразу ж після відкриття, то відповідальність за тривалість та умови зберігання відкритих флаконів несе користувач.

Після початкового розведення концентрату розчинником

Показано, що розчин після початкового розведення залишався хімічно та фізично стабільним протягом 1 години при зберіганні за температури навколишнього середовища +15-+30 °C. З точки зору мікробіології, суміш концентрату та розчинника слід використати одразу ж після приготування. Якщо цю суміш не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови її зберігання несе користувач. Зазвичай готову суміш можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі +2-+8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Після остаточного розведення в пакеті/флаконі для інфузій

Показано, що інфузійний розчин залишався хімічно та фізично стабільним упродовж 8 годин (включно з тривалістю одногодинної інфузії) при зберіганні за температури навколишнього середовища і впродовж 48 годин при зберіганні розчину охолодженим.

З точки зору мікробіології інфузійний розчин слід використати негайно ж після приготування. Якщо інфузійний розчин не використали одразу ж після приготування, то відповідальність за тривалість та умови його зберігання повинен нести користувач. Зазвичай готовий інфузійний розчин можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі +2-+8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання

Особливі запобіжні заходи при зберіганні

Перед розведенням

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +30 ºС.

Не заморожувати.

Після розведення

Умови зберігання розведеного лікарського засобу наведено вище (див. розділ «Термін придатності»).

Упаковка

По 1,5 мл концентрату у флаконі з прозорого скла із сірою хлорбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу «flip-off» світло-зеленого кольору; по 4,5 мл розчинника у флаконі з прозорого скла із сірою хлорбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з безбарвною пластиковою кришкою типу «flip-off»; по 1 флакону концентрату та 1 флакону розчинника в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Авентіс Фарма Дагенхем, Великобританія/ Aventis Pharma Dagenham, United Kingdom.

Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина/ Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany.

Місцезнаходження

Рейнхем Роуд Саус, Дагенхем, Ессекс, RM10 7XS, Великобританія/ Rainham Road South, Dagenham, Essex, RM10 7XS, United Kingdom.

Брюнінгштрассе 50 Н600, H500, H590 65926 Франкфурт-на-Майні, Німеччина/ Bruningstrasse 50 Н600, H500, H590 65926 Frankfurt am Main, Germany.

Заявник

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна/Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.

Дата добавления: 22.05.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой