МАДОПАР^® (MADOPAR^®)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МАДОПАР^®

(MADOPAR^®)

Склад:

діючі речовини: леводопа, бенсеразид;

1 таблетка містить леводопи 200 мг та бенсеразиду 50 мг у формі бенсеразиду гідрохлориду 57 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); кальцію гідрофосфат безводний; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований; кросповідон, тип В; етилцелюлоза; заліза оксид червоний (Е 172); кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію докузат; магнію стеарат.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки циліндричні, пласкі з обох сторін, блідо-червоного кольору з незначними вкрапленнями. На таблетці з зверху нанесено відбиток ROCHE з шестикутником (гексагон) та хрестоподібна риска, знизу — хрестоподібна риска.

Фармакотерапевтична група.

Протипаркінсонічні препарати. Допамінергічні засоби. Леводопа з інгібітором декарбоксилази.

Код АТХ N04B A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Допамін, нестача утворення якого у базальних гангліях спостерігається у хворих на паркінсонізм, є нейромедіатором мозку. Леводопа, або L-ДОФА (3,4-дигідрофенілаланін), є проміжною речовиною синтезу допаміну. Замісна терапія леводопою як пропрепаратом застосовується для підвищення рівня допаміну в організмі завдяки властивості добре проникати через гематоенцефалічний бар’єр, на відміну від допаміну. Після того, як леводопа проникає у центральну нервову систему (ЦНС), вона перетворюється у допамін за допомогою декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

Допамінергічна система залучена в патогенез синдрому неспокійних ніг. Таким чином, замісна терапія леводопою ефективна також для пацієнтів із синдромом неспокійних ніг.

Після прийому внутрішньо леводопа швидко декарболізується як у церебральних, так і в екстрацеребральних тканинах з утворенням допаміну. У результаті чого більша частина застосованої леводопи не досягає базальних гангліїв, а периферичний допамін часто спричиняє небажані явища. Саме тому блокування екстрацеребрального декарбоксилювання леводопи є дуже бажаним. Це досягається шляхом одночасного застосування леводопи і бенсеразиду — інгібітора периферичної декарбоксилази.

Препарат Мадопар^® є комбінацією цих речовин у відношенні 4:1 (оптимальність цього співвідношення підтверджена у клінічних дослідженнях і при терапевтичному застосуванні) і тому має при значно кращій переносимості таку ж ефективність, як леводопа, що застосовується у більш високих дозах.

Комбіноване застосування леводопи та бенсеразиду, таким чином, надає можливість компенсувати дефіцит допаміну у головному мозку.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Леводопа і бенсеразид всмоктуються здебільшого (66−74%) у верхніх відділах тонкого кишечнику. Абсорбція однорідна і не залежить від місця. Пік концентрації леводопи у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину після прийому препарату.

Абсолютна біодоступність леводопи після прийому препарату становить 98% (діапазон 74−112%).

Максимальні концентрації леводопи у плазмі крові і ступінь всмоктування леводопи (AUC) зростають паралельно до дози (у діапазоні доз леводопи від 50 до 200 мг).

Одночасний прийом їжі зменшує швидкість і ступінь всмоктування леводопи. При призначенні препарату Мадопар^® з їжею максимальна концентрація леводопи у плазмі крові зменшується на 30% і досягається пізніше. Прийом їжі зменшує ступінь всмоктування леводопи на 15%. Сповільнення спорожнення шлунка також зменшує всмоктування.

Розподіл

Леводопа проходить через гематоенцефалічний бар’єр шляхом насичуваної транспортної системи і не зв’язується з білками плазми крові. Її об’єм розподілу становить 57 л. Площа під кривою «концентрація−час» (AUC) для леводопи у спинномозковій рідині становить 12% від такої у плазмі крові.

При прийомі у терапевтичних дозах бенсеразид не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, на відміну від леводопи. Він накопичується в основному у нирках, легенях, тонкому кишечнику і печінці.

Метаболізм

Леводопа метаболізується двома основними шляхами (декарбоксилювання і О-метилювання) і двома другорядними шляхами (трансамінування і окиснення).

Декарбоксилаза ароматичних амінокислот перетворює леводопу в допамін. Основними кінцевими продуктами цього шляху обміну є гомованілінова і дигідроксифенілоцтова кислоти.

Катехол-О-метилтрансфераза метилює леводопу з утворенням 3-О-метилдопи. Період напіввиведення цього основного метаболіту з плазми крові становить 15−17 годин, і у пацієнтів з паркінсонізмом, які отримують терапевтичні дози препарату Мадопар^®, відбувається його накопичення.

Зменшення периферичного декарбоксилювання леводопи при сумісному призначенні з бенсеразидом призводить до більш високих концентрацій у плазмі крові леводопи і 3-О-метилдопи і більш низьких концентрацій катехоламінів (допаміну і норадреналіну) та фенолкарбоксильних кислот (гомованілінової кислоти, дигідрофенілоцтової кислоти).

У слизовій оболонці кишечнику і печінці бенсеразид гідроксилюється з утворенням тригідроксибензилгідразину. Цей метаболіт є потужним інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Виведення

При периферичному інгібуванні декарбоксилази леводопою період напіввиведення леводопи становить 1,5 години. Період напіввиведення дещо довший (приблизно на 25%) у пацієнтів літнього віку (віком 65−78 років) з хворобою Паркінсона. Кліренс леводопи становить приблизно 430 мл/хв.

Бенсеразид майже повністю елімінується у формі метаболітів. Метаболіти виводяться головним чином із сечею (64%) і меншою мірою — з калом (24%).

Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Леводопа і бенсеразид добре метаболізуються, і менше ніж 10% леводопи виводиться з сечею у незміненому вигляді. Таким чином, пацієнтам із порушенням функції нирок легкого чи помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.

Немає даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Леводопа в основному метаболізується декарбоксилазою ароматичних амінокислот, яка у великих кількостях присутня у печінці, кишковому тракті, нирках і серці.

Немає даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (65−78 років) з хворобою Паркінсона період напіввиведення і AUC леводопи збільшуються на 25% порівняно з молодшими пацієнтами (34−64 роки), що не є клінічно значущою зміною і не впливає на режим дозування при всіх показаннях.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування усіх форм паркінсонізму, крім паркінсонізму лікарського походження.

Лікування ідіопатичного та симптоматичного синдрому неспокійних ніг.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до леводопи, бенсеразиду або до будь-якого з компонентів препарату.

Хворим, які приймають препарат Мадопар^®, не можна застосовувати одночасно неселективні інгібітори МАО та поєднання селективних інгібіторів МАО-А та МАО-В, оскільки така комбінація еквівалентна неселективному пригніченню МАО. Одночасне застосування селективних інгібіторів МАО-В (наприклад, селегілін та разагалін) або селективних інгібіторів МАО-А (наприклад, моклобемід) не протипоказане.

Препарат Мадопар^® не можна призначати пацієнтам з декомпенсованими ендокринними, нирковими (за винятком пацієнтів із синдромом неспокійних ніг, які знаходяться на діалізі), печінковими або серцевими захворюваннями, а також психічними захворюваннями з психотичним компонентом.

Препарат Мадопар^® не можна призначати хворим віком до 25 років (ріст кісток має завершитися).

Препарат Мадопар^® протипоказаний пацієнтам із закритокутовою глаукомою.

Препарат Мадопар^® протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують надійні методи контрацепції. Якщо під час лікування препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат слід негайно відмінити за рекомендацією лікаря (див. розділ «Особливості застосування»). Рішення стосовно схеми відміни препарату слід приймати індивідуально.

Існує підозра, що леводопа може спровокувати активність злоякісної меланоми. Саме тому препарат Мадопар^® не слід призначати хворим на злоякісну меланому або пацієнтам зі злоякісною меланомою в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії

Тригексифенідил (антихолінергічний препарат) при одночасному застосуванні з препаратом Мадопар^® у формі без модифікованого вивільнення зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування леводопи.

Антациди знижують ступінь всмоктування леводопи на 32% у разі одночасного застосування з препаратом Мадопар^®.

Сульфат заліза знижує максимальні концентрації (С_max) та AUC леводопи на 30−50%, що є клінічно значущою зміною у деяких, але не в усіх пацієнтів.

Метоклопрамід збільшує швидкість всмоктування та максимальну концентрацію (С_max) леводопи.

Домперидон може збільшувати біодоступність леводопи шляхом стимуляції спорожнення шлунка.

Фармакодинамічні взаємодії

Препарат Мадопар^® не можна застосовувати одночасно з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО).

Якщо препарат Мадопар^® призначати пацієнтам, які отримують необоротні неселективні інгібітори МАО, то від припинення прийому інгібіторів МАО до початку прийому препарату Мадопар^® має пройти не менше 2-х тижнів (див. розділ «Протипоказання»). Інакше існує ризик виникнення гіпертонічного кризу. Поєднанний прийом препарату Мадопар^® з селективними інгібіторами МАО-В (такими як селегілін і разагілін) або селективними інгібіторами МАО-А (такими як моклобемід) не протипоказаний. Однак в таких випадках рекомендується з обережністю коригувати дозу препарату Мадопар^® залежно від ефективності і переносимості. Поєднання селективних інгібіторів МАО-А і МАО-В еквівалентне прийому неселективного інгібітору МАО, тому подібну комбінацію не слід призначати одночасно з препаратом Мадопар^® (див. розділ «Протипоказання»).

Симпатоміметики.

Препарат Мадопар^® не слід призначати одночасно з симпатоміметиками (адреналін, норадреналін, ізопротеренол, амфетамін, що стимулюють симпатичну нервову систему), оскільки він може потенціювати їхню дію. Якщо одночасне застосування визнано необхідним, слід регулярно контролювати стан серцево-судинної системи і при потребі знижувати дозу симпатоміметиків.

Антигіпертензивні лікарські засоби, нейролептики, опіати

Через можливу адитивну дію препарату Мадопар^® при одночасному застосуванні антигіпертензивних засобів слід регулярно контролювати артеріальний тиск.

Нейролептики, опіати та антигіпертензивні лікарські засоби, що містять резерпін, пригнічують дію препарату Мадопар^®.

Інші лікарські засоби / багата на білок їжа

Допускається комбіноване застосування препарату з іншими засобами (антихолінергічними засобами, амантадином, селегіліном, бромокриптином та агоністами допаміну), однак це може посилити не тільки бажані, а й небажані ефекти. Може виникнути необхідність зниження дози препарату Мадопар^® чи іншого лікарського засобу. Якщо для лікування додають інгібітор катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ), може виникнути потреба у зниженні дози препарату Мадопар^®. Такий досвід є при одночасному застосуванні препарату Мадопар^® і толкапону. На початку терапії препаратом Мадопар^® антихолінергічні препарати не слід відміняти різко, оскільки леводопа розпочинає діяти не одразу.

Прийом препарату Мадопар^® одночасно з багатою білками їжею може впливати на його ефект.

Одночасне введення нейролептиків з властивостями блокування допамінових рецепторів, зокрема антагоністів D₂-рецепторів, може спричинити протидію антипаркінсонічному ефекту леводопи/бенсеразиду. Леводопа може зменшити антипсихотичні ефекти цих препаратів. Комбіноване призначення вищезазначених препаратів вимагає обережності.

Загальна анестезія з галотаном

Прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12−48 годин перед оперативним втручанням, оскільки у пацієнта, який отримує препарат Мадопар^®, під час галотанового наркозу можливі коливання артеріального тиску та/або аритмії.

Інформація щодо анестезії з іншими анестетиками викладена у розділі «Особливості застосування».

Вплив на методи діагностики.

Леводопа може вплинути на результати лабораторних тестів з визначення катехоламінів, кетонових тіл, креатиніну, сечової кислоти, глюкози. Тест на кетонові тіла в сечі може показати хибно-позитивний результат. Хибно-негативний результат може бути отриманий у разі визначення глюкозурії глюкозооксидантним методом. Тест Кумбса може показати хибно-позитивний результат у пацієнтів, що приймають препарат Мадопар^®.

Особливості застосування.

Загальні.

У пацієнтів із підвищеною чутливістю можливий розвиток реакцій гіперчутливості.

Допамінергічні лікарські засоби та порушення контролю імпульсів.

Порушення контролю імпульсів (неспроможність протистояти раптовим імпульсам), патологічна схильність до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, адиктивні порушення поведінки та обсесивно-компульсивна поведінка (наприклад компульсивні витрати або покупки, імпульсивне переїдання або компульсивне переїдання) можуть виникати у пацієнтів, які отримують лікування допамінергічними засобами, зокрема препаратом Мадопар^®. Вказані симптоми в основному спостерігалися при застосуванні високих доз і в цілому відповідали на зниження дози або відміну лікування.

Причинний зв’язок між прийомом препарату Мадопар^® та порушеннями контролю імпульсів не встановлений. Однак пацієнти та їхні опікуни мають бути проінформовані про можливий розвиток порушень контролю імпульсів, а також необхідно проводити регулярний моніторинг щодо розвитку таких порушень. У разі виникненні таких симптомів рекомендується переглянути лікування.

Хворим із відкритокутовою глаукомою рекомендується регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску, оскільки теоретично леводопа може підвищити внутрішньоочний тиск.

Депресія може бути як клінічним проявом основного захворювання, так і може виникати на тлі лікування препаратом Мадопар^®. Необхідний ретельний нагляд за пацієнтами з високим ризиком розвитку депресії (у групі ризику − пацієнти літнього віку та/або пацієнти з такими розладами в анамнезі).

У разі необхідності проведення хірургічного втручання із загальною анестезією терапію препаратом Мадопар^® потрібно продовжувати до операції якомога довше, за винятком загальної анестезії з галотаном. Оскільки у пацієнтів, які отримують Мадопар^®, під час галотанового наркозу можливі коливання артеріального тиску та/чи аритмії, прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12−48 годин до оперативного втручання. Після операції лікування препаратом Мадопар^® слід відновити, поступово підвищуючи дозу до передопераційного рівня.

Слід уникати анестезії циклопропаном та галотаном хворим, для яких неможлива відміна препарату Мадопар^® (наприклад, при екстрених хірургічних втручаннях).

Під час фази титрування слід перевіряти формулу крові і функції печінки. Пацієнтам із цукровим діабетом необхідно часто визначати рівень глюкози в крові і коригувати дозування гіпоглікемічних засобів залежно від рівня глюкози в крові. У хворих, які мають в анамнезі інфаркт міокарда, коронарну недостатність або аритмію, слід регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ). Слід бути обережними при лікуванні хворих з виразкою шлунка або остеомаляцією в анамнезі.

Препарат Мадопар^® не можна відміняти різко. Різка відміна препарату може призвести до злоякісного нейролептичного синдрому (підвищення температури, ригідність м’язів, а також можливі психічні зміни та підвищення рівня креатинфосфокінази у сироватці крові), який може загрожувати життю. При виникненні таких симптомів пацієнт має знаходитися під спостереженням лікаря (при необхідності має бути госпіталізований) та отримувати відповідну симптоматичну терапію. Вона може включати повторне призначення препарату Мадопар^® після відповідної оцінки стану пацієнта.

Препарат Мадопар^® може спричиняти сонливість та у рідкісних випадках — раптові епізоди засинання. Епізоди раптового засинання можуть виникати без попереджувальних ознак або попередньої сонливості та без усвідомлення пацієнтом їхнього виникнення.

Пацієнтів необхідно проінформувати про такий ризик та заборонити керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами, якщо вони відчувають сонливість або вже мали епізоди раптового засинання. При появі цих симптомів необхідно розглянути можливість зниження дози чи відміни лікування (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Можливість медикаментозної залежності або зловживання.

Синдром допамінергічної дисрегуляції: у невеликої кількості пацієнтів із хворобою Паркінсона спостерігалася поява поведінкових і когнітивних розладів у результаті неконтрольованого прийому зростаючих доз препарату, незважаючи на рекомендації лікаря, і значного перевищення терапевтичних доз препарату, необхідних для лікування рухових порушень.

Моніторинг лікування.

Під час фази титрування дози необхідно часто контролювати функцію печінки і нирок, формулу крові (надалі щонайменше один раз на рік). У пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, серцевою аритмією або ішемічною хворобою серця слід регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи та ЕКГ.

Пацієнти з гастроінтестинальною виразкою в анамнезі та пацієнти з остеомаляцією потребують особливо ретельного медичного спостереження. Пацієнтам із відкритокутовою глаукомою слід регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску.

Хворим з цукровим діабетом необхідно часто контролювати рівень глюкози у крові і коригувати дозу гіпоглікемічних препаратів залежно від рівня глюкози в крові.

Злоякісна меланома.

Епідеміологічні дослідження показали, що пацієнти з хворобою Паркінсона мають вищий ризик розвитку меланоми, ніж населення в цілому (приблизно у 2−6 разів вище). Незрозуміло, чи цей підвищений ризик спостерігався у зв’язку із хворобою Паркінсона, чи завдяки іншим факторам, таким як використання леводопи у лікуванні хвороби Паркінсона. З цієї причини пацієнтам та медичним працівникам рекомендовано регулярно перевіряти шкіру щодо підозрілих змін, характерних для меланоми, під час лікування препаратом Мадопар^®. Періодичні обстеження шкіри повинні здійснюватися кваліфікованими спеціалістами (наприклад дерматологом).

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему збору відходів при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Експерименти на тваринах продемонстрували несприятливий вплив на плід, дані контрольованих клінічних досліджень відсутні. Препарат Мадопар^® протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції.

Якщо у період лікування жінки препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат необхідно відмінити з урахуванням факторів, які зазначені в розділі «Особливості застосування». Рішення стосовно схеми відміни препарату слід приймати індивідуально.

Годування груддю

Леводопа може пригнічувати лактацію. Невідомо, чи секретується бенсеразид у грудне молоко людини. У разі необхідності прийому препарату слід припинити годування груддю, тому що не можна виключити ризик неправильного розвитку скелета у новонароджених.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При виникненні сонливості та/чи раптових епізодів засинання під час прийому препарату Мадопар^® слід відмовитися від керування автомобілем та від іншої діяльності (наприклад роботи з механізмами), що може наразити пацієнтів або інших осіб на небезпеку. Пацієнтів слід проінформувати про це та про необхідність утримуватись від такої діяльності доти, доки не буде набуто досвіду застосуванні препарату Мадопар^®, коли можна оцінити негативний вплив препарату на виконання таких видів діяльності (див. «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози.

Таблетки можна подрібнювати для полегшення ковтання. Дози та інтервал між прийомами потрібно ретельно титрувати для кожного пацієнта, це стосується і пацієнтів літнього віку.

Хвороба Паркінсона

Препарат слід приймати всередину, у разі можливості не менш ніж за 30 хвилин до їди або через 1 годину після їди.

Небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, які в основному виникають на ранніх стадіях лікування, можна зменшити шляхом прийому препарату Мадопар^® під час прийому їжі (наприклад, печиво) чи рідини або шляхом поступового підвищення дози.

Звичайне дозування

Лікування препаратом Мадопар^®, як і всіма препаратами леводопи, слід розпочинати поступово; дози підбирати на кожній стадії хвороби індивідуально та застосовувати якомога нижчу дозу. Тому нижченаведені вказівки щодо дозування слід сприймати як загальні рекомендації.

Початкове лікування

Хворим на ранній стадії хвороби Паркінсона рекомендується розпочинати лікування з прийому 50 мг леводопи + 12,5 мг бенсеразиду 3−4 рази на добу. Після підтвердження переносимості схеми початкового дозування добову дозу поступово збільшують залежно від відповіді пацієнта (наприклад, чотириразові дози на добу замість триразових). Якщо хворий знаходиться під безпосереднім наглядом лікаря, коригувати дозу можна кожні 2−3 дні. Оптимальний ефект досягається загалом при добовій дозі 300−800 мг леводопи + 75−200 мг бенсеразиду, яку застосовують за 3 або більше прийомів.

На підбір оптимальної дози може бути потрібно 4−6 тижнів.

Якщо виникає необхідність подальшого збільшення добової дози, це слід робити з перервою в 1 місяць.

Підтримуюче лікування

Середня підтримуюча доза: по ½ таблетки (125 мг) 3−6 разів на добу. Кількість прийомів (не менше 3) і їхній розподіл протягом дня визначають відповідно до індивідуальних потреб хворого.

Дозування в особливих випадках

Дозування потребує ретельного титрування для всіх пацієнтів. Поки не буде досягнуто повного ефекту препарату, хворий може, як і раніше, приймати протипаркінсонічні засоби, які не містять леводопу; при появі ефекту, однак, часто з’являється можливість поступово знижувати їхню дозу. Пацієнтам, у яких протягом доби спостерігаються сильні коливання дії препарату (феномен «увімкнення — вимкнення»), рекомендується призначати менші разові дози, але з більшою частотою прийому.

Пацієнти з паркінсонізмом повинні бути проінформовані, що їхній стан може тимчасово погіршитися. Пацієнтам, які відчувають значні коливання відповіді протягом дня (феномен «увімкнення — вимкнення»), слід призначати менші дози, які приймають більш часто, або перевести їх на застосування препарату Мадопар^®, капсул з модифікованим вивільненням (див. інструкцію для застосування препарату Мадопар^®, капсул з модифікованим вивільненням).

За станом пацієнтів необхідно ретельно спостерігати щодо виникнення можливих небажаних психічних симптомів.

Синдром неспокійних ніг (RLS)

Препарат Мадопар^® приймати за 1 годину до сну. Щоб запобігти шлунково-кишковим розладам, краще прийняти препарат з невеликою кількістю рідини та печива. Перед застосуванням слід уникати об’ємної, багатої на білок їжі. Як правило, препарат Мадопар^® слід приймати протягом тривалого періоду. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 500 мг препарату Мадопар^®.

Звичайне дозування

Дозування препарату Мадопар^® засновано на тяжкості синдрому неспокійних ніг, оптимальний ефект визначається поступовим індивідуальним титруванням дози.

RLS з порушенням засинання

Якщо інше не передбачено, лікування симптомів, зокрема труднощів із засинанням, починають з дози 125 мг препарату Мадопар^® ввечері перед сном. Якщо симптоми зберігаються, дозування може бути збільшено до двох доз по 125 мг.

RLS з порушенням засинання та підтримання сну вночі і додатковими симптомами протягом дня

Для симптомів протягом дня можна застосовувати ½–1 таблетку по мірі необхідності, враховуючи, що загальна доза протягом 24 годин не повинна перевищувати 500 мг.

Можливе неефективне лікування іноді пов’язане із взаємодією з їжею.

RLS внаслідок залежної від діалізу ниркової недостатності

Пацієнтам на діалізі з уремічними симптомами неспокійних ніг слід приймати ½–1 таблетку по мірі необхідності за 30 хвилин до діалізу.

Дозування в особливих випадках

Щоб запобігти погіршенню (тобто розвитку симптомів RLS на початку дня, загостренню симптомів і залученню інших частин тіла), не слід перевищувати максимальну рекомендовану добову дозу препарату Мадопар^®.

Якщо збільшується частота RLS, важливо не перевищувати максимальну добову дозу препарату Мадопар^®.

У разі погіршення або ефекту рикошету слід розглянути можливість застосування додаткового лікування та зменшення дози леводопи; може виникнути потреба у поступовому припиненні застосування леводопи і заміні її на інший препарат.

Пацієнти з порушенням функції печінки/нирок

Для пацієнтів із помірною печінковою недостатністю або нирковою недостатністю легкого чи помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) корекція дози не потрібна.

Препарат Мадопар^® добре переноситься пацієнтами з уремією, які отримують сеанси гемодіалізу.

Діти.

Препарат не застосовувати дітям.

Передозування.

Симптоми передозування якісно подібні до побічних реакцій, що спостерігаються при застосуванні препарату Мадопар^® у терапевтичних дозах (див. розділ «Побічні реакції»), однак можуть бути більш вираженими.

Передозування може призвести до зазначених нижче симптомів та ознак.

З боку центральної нервової системи: невгамовність, ажитація, сплутаність свідомості, безсоння, рухова гіперактивність, іноді — сонливість.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (іноді повторне), діарея.

Кардіальні порушення та судинні розлади: головним чином синусова тахікардія і коливання рівня артеріального тиску (артеріальна гіпер- і гіпотензія). Рідко, але найчастіше в осіб літнього віку повідомлялося про аритмії, відносно яких супутні серцево-судинні захворювання розглядали як причинні фактори. Також спостерігалися мимовільні рухи (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування.

Необхідно контролювати життєво важливі функції пацієнта та вжити допоміжних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

При передозуванні високими дозами та при прогнозованих серйозних небажаних наслідках у першу годину показане застосування активованого вугілля у дозі 1 г/кг. При передозуванні дуже високими дозами, що загрожує життю, у першу годину після прийому препарату Мадопар^® може бути корисним промивання шлунка. Після промивання шлунка необхідно призначити активоване вугілля у дозі 1 г/кг.

При виникненні ажитації показане симптоматичне лікування, наприклад, бензодіазепінами. У відповідних випадках застосовують симптоматичне лікування артеріальної гіпертензії (антигіпертензивні засоби) та артеріальної гіпотензії (збільшення об’єму циркулюючої крові, катехоламіни). Залежно від результатів моніторингу і гемодинамічного стану може бути призначене протиаритмічне лікування пацієнтам із серцево-судинними хворобами та/або хворим літнього віку.

Побічні реакції.

Небажані ефекти, що спостерігалися в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із синдромом неспокійних ніг, були нечастими і більш легкими, ніж ті, що виникали при дозуванні, що зазвичай застосовують при лікуванні хвороби Паркінсона.

Клінічні дослідження.

Синдром неспокійних ніг.

Об’єднані дані двох плацебо-контрольованих перехресних клінічних досліджень за участю загалом 85 пацієнтів наведено в таблиці нижче.

Перелічено всі небажані ефекти, повідомлені більше одного разу у групі активного лікування.

Небажані ефекти у дослідженнях M43052 та M43060 з активним лікуванням і плацебо

* Серцеві аритмії.

Післяреєстраційний досвід.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Рідко поширені — гемолітична анемія, помірна і транзиторна лейкопенія, тромбоцитопенія; зменшення тривалості протромбінового часу. При застосуванні препарату Мадопар^® спостерігалося підвищення азоту сечовини крові. У пацієнтів, які тривало отримують препарати, що містять леводопу, рекомендується періодично контролювати формулу крові, функцію печінки і нирок.

Порушення обміну речовин, метаболізму.

Нечасто — анорексія. Транзиторне і незначне підвищення рівнів амінотрансфераз і лужної фосфатази. Повідомлялося про підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази.

Психічні порушення.

Пацієнти з хворобою Паркінсона можуть страждати від депресії. Ажитація, тривога, безсоння, галюцинації, манія, зміни поведінки, помірна ейфорія, маніфестний психоз, агресивність можуть спостерігатися нечасто; кошмарні сновидіння і часова дезорієнтація (особливо у пацієнтів літнього віку і у пацієнтів із указаними симптомами в анамнезі) виникають рідко.

Депресія з суїцидальними думками можуть спостерігатися на фоні лікування препаратом Мадопар^®, однак вказані симптоми можуть бути проявом основного захворювання.

Порушення контролю імпульсів й адиктивна чи обсесивно-компульсивна поведінка (наприклад компульсивні витрати або покупки, імпульсивне переїдання або компульсивне переїдання) можуть виникати під час лікування препаратом Мадопар^®. Так, повідомлялося про випадки патологічної схильності до азартних ігор та підвищення лібідо, зокрема гіперсексуальність (див. розділ «Особливості застосування»).

В результаті надмірного застосування препарат Мадопар^® може викликати синдром дисрегуляції допаміну.

Порушення з боку нервової системи.

У пацієнтів, які приймають препарат Мадопар^®, може розвинутися синдром неспокійних ніг.

Нечасто: головний біль. Застосування препарату Мадопар^® асоціюється з сонливістю, дуже рідко — із вираженою сонливістю вдень та епізодами раптового засинання (див. розділ «Особливості застосування»). На пізніших стадіях лікування або при застосуванні високих доз у пацієнтів із хворобою Паркінсона — мимовільні рухи (наприклад, на зразок хореї або атетозу), які загалом можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози препарату.

При довготривалому застосуванні можливі коливання терапевтичної відповіді. Вони включають феномени «завмирання», «виснаження ефекту дози» та «включення−виключення», які загалом можна зменшити або досягти переносимості шляхом корегування дози або призначення менших доз зі збільшенням частоти прийому препарату. Згодом можна підвищити дозу з метою посилення терапевтичного ефекту.

Повідомлялося про поодинокі випадки втрати чи зміни смаку.

У пацієнтів із синдромом неспокійних ніг.

Погіршення (у вигляді зміни часу появи симптомів з вечірнього та нічного часу на початок дня та вечір) перед наступною вечірньою дозою є найпоширенішим небажаним ефектом довгострокової допамінергічної терапії.

Порушення з боку серцево-судинної системи.

Нечасто можуть спостерігатися серцево-судинні порушення (аритмії, ортостатична гіпотензія). Розлади кровообігу внаслідок ортостатичної гіпотензії загалом можна усунути шляхом зниження дози препарату Мадопар^®.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Нечасто — зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, сухість у роті. Ці побічні явища, які можуть бути на початковій стадії лікування, можна значною мірою зменшити, якщо приймати препарат Мадопар^® під час їди або з достатньою кількістю їжі чи рідини, а також якщо підвищувати дозу повільно. Зареєстровані випадки шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні леводопи.

Рідини та тканини організму можуть змінити свій колір внаслідок прийому препарату Мадопар^®, у тому числі можуть набути іншого забарвлення слина, язик, зуби та слизова оболонка ротової порожнини.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини.

Рідко виникали алергічні реакції з боку шкіри, такі як свербіж і висипання.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи.

Зміна кольору сечі до червоного, який темнішає при відстоюванні.

Лабораторні обстеження.

Транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази) і лужної фосфатази. Також повідомлялося про підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази.

Протягом лікування препаратом Мадопар^® спостерігалося підвищення рівня азоту сечовини крові.

Також може виникати зміна кольору або забарвлення інших рідин або тканин організму, зокрема слини, язика, зубів або слизової оболонки рота.

Інші розлади.

Припливи і підвищене потовиділення при застосуванні леводопи.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в щільно закритій пляшці з метою захисту від вологи.

Упаковка.

По 100 таблеток у пляшці із коричневого скла. По 1 пляшці у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія.

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцарія.

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: 1 капсула містить леводопи 100 мг та бенсеразиду 25 мг (у формі бенсеразиду гідрохлориду 28,5 мг);

допоміжні речовини: гіпромелоза, олія рослинна гідрогенізована, кальцію гідрофосфат, маніт (Е 421), повідон, тальк, магнію стеарат;

склад оболонки капсули: індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), желатин, друкарське чорнило.

Лікарська форма

Капсули з модифікованим вивільненням тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули розміру № 1 із зеленувато-блакитним непрозорим корпусом та темно-зеленою непрозорою кришечкою, що містять дрібний гранульований порошок від майже білого до злегка жовтуватого кольору, на корпусі та кришечці чіткий відбиток ROCHE.

Фармакотерапевтична група

Протипаркінсонічні препарати. Допамінергічні засоби. Леводопа з інгібітором декарбоксилази.

КОД АТХ N04B A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Допамін є нейромедіатором головного мозку, нестача якого у базальних гангліях спостерігається у пацієнтів з паркінсонізмом. Леводопа (МНН) або L-ДОПА (3,4-дигідрокси-L-фенілаланін) є проміжною речовиною синтезу допаміну. Леводопу (прекурсор допаміну) застосовують як проліки для підвищення рівня допаміну в організмі завдяки властивості добре проникати через гематоенцефалічний бар'єр, на відміну від допаміну. Після того як леводопа проникає у центральну нервову систему (ЦНС), вона перетворюється на допамін за допомогою декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

Допамінергічна система залучена в патогенез синдрому неспокійних ніг. Таким чином, замісна терапія леводопою ефективна також для пацієнтів із синдромом неспокійних ніг.

Після прийому леводопа швидко декарболізується з утворенням допаміну як у церебральних, так і в екстрацеребральних тканинах. У результаті більша частина застосованої леводопи не досягає базальних гангліїв, а периферично утворений допамін часто спричиняє небажані ефекти. Саме тому блокування екстрацеребрального декарбоксилювання леводопи є дуже бажаним. Це досягається шляхом одночасного застосування леводопи і бенсеразиду, інгібітору периферичної декарбоксилази.

Мадопар^® є комбінацією цих двох речовин у співвідношенні 4:1, оптимальність чого підтверджена у ході клінічних досліджень і терапевтичного застосування, і тому препарат має таку саму ефективність, як леводопа, що застосовується у більш високих дозах, при значно кращій переносимості.

Комбіноване застосування леводопи та бенсеразиду, таким чином, дає можливість компенсувати дефіцит допаміну у головному мозку.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Фармакокінетичні властивості препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, відрізняються від звичайних капсул, таблеток і водорозчинних таблеток.

Активні інгредієнти повільно вивільняються в шлунку. Максимальні плазматичні концентрації, що дорівнюють 20–30% концентрацій при застосуванні стандартних лікарських форм, досягаються приблизно через 3 години після прийому препарату Мадопар^®, капсул з модифікованим вивільненням тверді. Крива «концентрація-час» має більший період напіввиведення (проміжок часу, протягом якого плазматичний рівень повертається до рівня половини максимальної концентрації) порівняно з таким при застосуванні звичайних форм, що свідчить про виражені властивості модифікованого вивільнення.

Біодоступність капсул з модифікованим вивільненням становить 50–70% порівняно з відповідним показником стандартного препарату Мадопар^® і не залежить від прийому їжі. Максимальні плазматичні концентрації леводопи не зазнають впливу їжі, якщо препарат Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, приймають після їди, але досягаються пізніше (приблизно до 5 годин).

Розподіл.

Леводопа проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр за допомогою насичуваної транспортної системи. Вона не зв'язується з білками плазми крові. Об'єм розподілу становить 57 л. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для леводопи у спинномозковій рідині становить 12% такої у плазмі крові.

На відміну від леводопи, при прийомі у терапевтичних дозах бенсеразид не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Він накопичується в основному у нирках, легенях, тонкому кишечнику і печінці.

Метаболізм.

Леводопа метаболізується двома основними шляхами (декарбоксилювання і О-метилювання) і двома побічними шляхами (трансамінування і окиснення). Декарбоксилаза ароматичних амінокислот перетворює леводопу на допамін. Основними кінцевими продуктами цього шляху обміну є гомованілінова та дигідроксифенілоцтова кислоти. Катехол-О-метилтрансфераза метилює леводопу з утворенням 3-О-метилдопи. Період напіввиведення основного плазматичного метаболіту становить 15–17 годин, і у пацієнтів з паркінсонізмом, які отримують терапевтичні дози препарату Мадопар^®, відбувається його накопичення.

Одночасне введення леводопи та бенсеразиду зменшує периферичне декарбоксилювання. Це призводить до більш високих плазматичних концентрацій леводопи і 3-О-метилдопи і більш низьких плазматичних концентрацій катехоламінів (допаміну, норадреналіну) і фенолкарбоксильних кислот (гомованілінової кислоти, дигідроксифенілоцтової кислоти).

У слизовій оболонці кишечнику і печінці бенсеразид гідроксилюється з утворенням тригідроксибензилгідразину. Цей метаболіт є потужним інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Виведення.

При периферичному пригніченні декарбоксилази леводопи період напіввиведення леводопи становить 1,5 години. Період напіввиведення є довшим приблизно на 25% у пацієнтів літнього віку (65–78 років) з хворобою Паркінсона.

Кліренс леводопи становить приблизно 430 мл/хв.

Бенсеразид також майже повністю елімінується у вигляді метаболітів. Метаболіти виводяться головним чином з сечею (64%) і меншою мірою з калом (24%).

Фармакокінетика в особливих групах.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Леводопа і бенсеразид добре метаболізуються. Менше 10% леводопи виводиться з сечею у незміненому вигляді. Таким чином, пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого чи помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.

Даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів із порушеннями функції нирок немає.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Леводопа в основному метаболізується декарбоксилазою ароматичних амінокислот, яка у великій кількості присутня у печінці, шлунково-кишковому тракті, нирках і серці.

Даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів з порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (65–78 років) з хворобою Паркінсона період напіввиведення і AUC леводопи збільшуються на 25% порівняно з відповідними показниками молодших пацієнтів (34–64 роки). Статистично значущий віковий ефект не має клінічного значення для схеми дозування при будь-якому показанні.

Доклінічні дані.

Хронічна токсичність.

Загальні токсикологічні дослідження на щурах продемонстрували можливість порушення розвитку скелета. Довгострокове пероральне введення бенсеразиду та леводопи щурам призводить до залежної від дози та часу втрати маси тіла і виражених скелетних змін, що виникають в епіфізарних дисках. На ділянках із уже закритими епіфізарними дисками змін у кістках не виникає.

Мутагенний і онкогенний потенціал.

Мадопар^® і його складові (леводопа та бенсеразид) не мали мутагенних властивостей у тесті Еймса.

Дослідження канцерогенності препарату Мадопар^® не проводилися.

Докази мутагенності леводопи були отримані в основному у цитогенетичних дослідженнях. Оскільки відповідні дослідження належним чином задокументовані не були, значимість цих висновків є невизначеною.

Бенсеразид не був досліджений належним чином щодо мутагенності. Тест на мутації генів бактерій був негативним, і бенсеразид не спричиняє репарації ДНК у клітинах ссавців.

Дослідження in vitro на культурах клітин бактерій і ссавців продемонстрували слабкий генотоксичний потенціал леводопи та бенсеразиду. В умовах клінічного застосування ніяких доказів генотоксичного потенціалу отримано не було. Довгострокових досліджень щодо онкогенного потенціалу леводопи або бенсеразиду не проводилося. Були отримані окремі повідомлення про реактивацію меланоми у людей, які отримували леводопу, проте причинно-наслідковий зв'язок між терапією леводопою і загостренням меланоми не було продемонстровано ні експериментально, ні епідеміологічно.

Репродуктивна токсичність.

Ця комбінація щодо репродуктивної токсичності не досліджувалася. Ніяких досліджень можливого впливу на фертильність, розвиток плода, народження або постнатальний розвиток не проводилося.

При застосуванні токсичних для вагітних самок доз спостерігалося збільшення внутрішньоутробної смертності (кролі) та/або зниження маси плода (щури).

Леводопа.

У кролів спостерігалися ембріолетальні ефекти та серцево-судинні мальформації при застосуванні дози вище 75 мг/кг маси тіла (доза, токсична для вагітної самки); аномалії ребер — при дозі вище 125 мг/кг маси тіла.

Бенсеразид.

Після введення вагітним самкам щурів спостерігалися скелетні аномалії.

Тератогенність.

Дослідження тератогенності не продемонстрували жодних тератогенних ефектів або порушень розвитку скелета у мишей (400 мг/кг), щурів (600 мг/кг, 250 мг/кг) або кролів (120 мг/кг, 150 мг/кг).

Жодної додаткової відповідної інформації у ході досліджень на тваринах отримано не було.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування усіх форм хвороби Паркінсона, за винятком паркінсонізму, індукованого лікарськими засобами.

Лікування ідіопатичного та симптоматичного синдрому неспокійних ніг.

Протипоказання

Відома гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування неселективних інгібіторів моноаміноксидази (МАО). Можливе одночасне застосування селективних інгібіторів МАО-В (наприклад селегіліну або разагіліну) або селективних інгібіторів МАО-А (наприклад моклобеміду). Застосування комбінації селективного інгібітору МАО-А і селективного інгібітору МАО-В еквівалентне неселективному пригніченню МАО, і, отже, таку комбінацію не слід застосовувати одночасно з препаратом Мадопар^® (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Наявність тяжкої декомпенсації ендокринних, ниркових (за винятком такої у пацієнтів із синдромом неспокійних ніг, які знаходяться на діалізі), печінкових або серцевих захворювань, а також психічних захворювань із психотичним компонентом.

Вік пацієнта — до 25 років (ріст кісток повинен завершитися).

Закритокутова глаукома.

Вагітність.

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції. Якщо під час лікування препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат слід негайно відмінити, беручи до уваги фактори, зазначені у розділі «Особливості застосування».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії.

Одночасне застосування антихолінергічного препарату тригексифенідилу з препаратом Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, не впливає на фармакокінетику леводопи.

Антациди знижують ступінь всмоктування леводопи на 32% при одночасному застосуванні з препаратом Мадопар^®.

Сульфат заліза знижує С_max (максимальну концентрацію) та AUC леводопи на 30–50%. Зміни фармакокінетики, що спостерігаються при одночасному застосуванні сульфату заліза, є клінічно значущими у деяких, але не в усіх пацієнтів.

Метоклопрамід збільшує швидкість всмоктування та максимальну концентрацію леводопи.

Інформація про фармакокінетичну взаємодію між леводопою та бромокриптином або домперидоном відсутня. Наявна обмежена інформація про відсутність взаємодії між леводопою та амантадином або селегіліном.

Фармакодинамічні взаємодії.

Мадопар^® не можна застосовувати одночасно з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО).

Якщо Мадопар^® призначають пацієнтам, які отримують неселективний інгібітор МАО, то від припинення прийому інгібітору МАО до початку прийому препарату Мадопар^® повинно пройти не менше двох тижнів; інакше існує ризик виникнення небажаних реакцій, таких як гіпертонічний криз (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування препарату Мадопар^® та селективних інгібіторів МАО-В (наприклад селегіліну або разагіліну) або селективних інгібіторів МАО-А (наприклад моклобеміду) не є протипоказаним; однак, при цьому рекомендується з особливою обережністю титрувати дозу препарату Мадопар^® залежно від ефективності і переносимості. Поєднане застосування селективного інгібітору МАО-А і селективного інгібітору МАО-В еквівалентне неселективному пригніченню МАО, тому подібну комбінацію не слід призначати одночасно з препаратом Мадопар^® (див. розділ «Протипоказання»).

Мадопар^® не слід призначати одночасно з симпатоміметиками (такими препаратами, як адреналін, норадреналін, ізопротеренол або амфетамін, що стимулюють симпатичну нервову систему), оскільки він може потенціювати їх дію. При необхідності такого одночасного застосування слід регулярно контролювати стан серцево-судинної системи і знижувати дозу симпатоміметиків.

Через можливу адитивну дію при одночасному застосуванні препарату Мадопар^® та гіпотензивних засобів слід регулярно контролювати артеріальний тиск пацієнта.

Нейролептики, опіати і гіпотензивні препарати, що містять резерпін, пригнічують дію препарату Мадопар^®.

Вітамін В₆ у добовій дозі 50–100 мг може нейтралізувати дію леводопи. Даний антагонізм не спостерігається при сумісному застосуванні леводопи з інгібіторами декарбоксилази. Тому Мадопар^® можна призначати разом з препаратами, що містять низьку дозу вітаміну В₆, але не з препаратами, що містять високу дозу вітаміну В₆.

Допускається комбіноване застосування препарату з іншими засобами, такими як антихолінергічні засоби, амантадин, агоністи допаміну, однак це може посилити не тільки бажані, але й небажані ефекти. Може виникнути необхідність зниження дози препарату Мадопар^® чи іншого препарату. Якщо до лікування додають інгібітор Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), може виникнути потреба у зниженні дози препарату Мадопар^®. Такий досвід існує лише для толкапону. Особливо слід відзначити, що на початку терапії препаратом Мадопар^® антихолінергічні препарати не можна відміняти різко, оскільки леводопа починає діяти через деякий час.

Одночасний прийом багатої білками їжі має негативний вплив на ефект препарату Мадопар^®.

Загальна анестезія з галотаном: прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12–48 годин перед оперативним втручанням, що потребує загальної анестезії з галотаном, оскільки інакше можуть виникнути коливання артеріального тиску та/або аритмії.

Інформація щодо анестезії з іншими анестетиками викладена у розділі «Особливості застосування».

Особливості застосування

Загальні.

Можуть виникати реакції гіперчутливості.

Допамінергічні лікарські засоби.

Порушення контролю над імпульсами (неспроможність протистояти раптовим імпульсам), патологічна схильність до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, поведінка зі схильністю до вживання наркотиків та обсесивно-компульсивна поведінка спостерігалися у пацієнтів із хворобою Паркінсона, які отримували лікування допамінергічними засобами, у тому числі препаратом Мадопар^®. Вказані симптоми в основному спостерігалися при застосуванні високих доз і в цілому відповідали на зниження дози або відміну лікування.

Причинний зв'язок між прийомом препарату Мадопар^® та зазначеними симптомами не встановлений, оскільки препарат не є агоністом допаміну. Однак рекомендується виявляти обережність, оскільки Мадопар^® є допамінергічним лікарським засобом.

Пацієнтам із відкритокутовою глаукомою під час лікування препаратом Мадопар^® рекомендується регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску, оскільки теоретично леводопа може підвищити внутрішньоочний тиск.

Депресія може бути як клінічним проявом основного захворювання, так і виникати на тлі лікування препаратом Мадопар^®.

Мадопар^® не можна застосовувати пацієнтам зі злоякісною меланомою (при підозрілих, недіагностованих вогнищах або наявності злоякісної меланоми в анамнезі).

Якщо пацієнт, який приймає леводопу, потребує застосування загальної анестезії, звичайний режим застосування препарату Мадопар^® необхідно продовжувати до операції якомога довше, за винятком випадків застосування галотану. Оскільки у пацієнтів, які отримують Мадопар^®, під час галотанового наркозу можуть виникати коливання артеріального тиску та/або аритмії, прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12–48 годин перед оперативним втручанням. Після операції лікування препаратом Мадопар^® відновлюють, поступово підвищуючи дозу до попереднього рівня.

Слід уникати анестезії циклопропаном та галотаном пацієнтам, які не припинили застосування препарату Мадопар^® (наприклад, при екстрених хірургічних втручаннях).

Під час фази титрування слід перевіряти формулу крові і функції печінки. Пацієнтам із цукровим діабетом необхідно часто визначати рівень глюкози в крові і коригувати дозування гіпоглікемічних засобів залежно від рівня глюкози в крові. У хворих з інфарктом міокарда в анамнезі, з ішемічною хворобою серця або серцевою аритмією слід регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ). Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі виразку шлунка або остеомаляцію.

Мадопар^® не можна відміняти різко. Різка відміна препарату може призвести до потенційно небезпечного для життя злоякісного нейролептичного синдрому (підвищення температури, ригідність м'язів, а також можливі психічні зміни та підвищення рівня креатинфосфокінази у сироватці крові). При виникненні таких симптомів пацієнт повинен знаходитися під спостереженням лікаря (при необхідності — госпіталізований) та негайно отримати відповідну симптоматичну терапію. Вона може включати повторне призначення препарату Мадопар^® після відповідної оцінки стану пацієнта.

Мадопар^® може спричинити виникнення сонливості і в окремих випадках — епізодів раптового засинання. Епізоди раптового засинання можуть виникати без попереджувальних ознак або попередньої сонливості та без усвідомлення пацієнтами випадків виникнення таких епізодів.

Пацієнтів необхідно проінформувати про такий ризик та заборонити керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, якщо вони відчувають сонливість або вже мали епізоди раптового засинання. Необхідно розглянути можливість зниження дози чи відміни лікування, якщо у пацієнта спостерігається сонливість або епізоди раптового засинання (див. «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Можливість медикаментозної залежності та зловживання.

У деяких пацієнтів із хворобою Паркінсона спостерігалася поява поведінкових і когнітивних розладів у результаті неконтрольованого прийому зростаючих доз препарату, незважаючи на рекомендації лікаря, і значне перевищення терапевтичних доз препарату, необхідних для лікування рухових порушень.

Моніторинг лікування.

Під час фази титрування дози необхідно часто контролювати функцію печінки і нирок, формулу крові (надалі щонайменше один раз на рік).

У пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, серцевою аритмією або ішемічною хворобою серця слід регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи та ЕКГ.

Пацієнти з виразкою шлунка в анамнезі та пацієнти з остеомаляцією також потребують ретельного медичного спостереження. Пацієнтам із відкритокутовою глаукомою слід регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску.

Пацієнтам з цукровим діабетом необхідно часто контролювати рівень глюкози у крові і коригувати дозу гіпоглікемічних препаратів залежно від рівня глюкози в крові.

Додаткова інформація.

Леводопа може вплинути на результати лабораторних тестів на катехоламіни, креатинін, сечову кислоту і глюкозу. Тест Кумбса може дати хибнопозитивний результат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Мадопар^® протипоказаний вагітним жінкам та жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції.

Якщо у період лікування препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат необхідно відмінити, беручи до уваги фактори, зазначені у розділі «Особливості застосування». Схема припинення прийому індивідуальна.

Годування груддю.

Леводопа може пригнічувати лактацію.

Інформація щодо проникнення бенсеразиду у грудне молоко відсутня. Жінки, які отримують Мадопар^®, повинні припинити годування груддю, оскільки не можна виключити небезпеку неправильного розвитку скелету у новонароджених.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам, які мають сонливість та/або епізоди раптового засинання під час застосування препарату Мадопар^®, слід заборонити керувати транспортними засобами та займатися іншою діяльністю (зокрема працювати з механізмами), що може наразити їх або інших на небезпеку. Пацієнтів слід проінформувати про це та про необхідність утримуватися від такої діяльності до набуття досвіду застосування препарату Мадопар^®, достатнього для вирішення питання, чи має він негативний вплив на виконання такої діяльності (див. «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози

Пацієнти повинні ковтати капсулу цілою, не розжовуючи її.

Капсули препарату Мадопар^® з модифікованим вивільненням тверді не можна відкривати перед ковтанням, тому що характеристики модифікованого вивільнення будуть втрачені.

Дозування і інтервал між дозами потрібно ретельно титрувати у кожного пацієнта, це стосується і пацієнтів літнього віку.

Хвороба Паркінсона

Мадопар^® слід по можливості приймати за 30 хвилин до їди або через одну годину після їди. Небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, які спостерігаються головним чином на ранніх стадіях лікування, можна зменшити, якщо приймати препарат Мадопар^® з рідиною або їжею (наприклад з печивом) або шляхом повільного збільшення дози.

Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, показаний при всіх типах коливань відповіді, особливо пов'язаних з коливаннями плазматичних рівнів (наприклад феноменами дискінезії максимальної дози і кінця дози), і для кращого контролю симптомів у нічний час.

Подальший досвід застосування у клінічній практиці покаже, чи доцільно застосовувати Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, на початку лікування пацієнтам з хворобою Паркінсона, які раніше не отримували леводопу окремо або в комбінації з інгібітором декарбоксилази у звичайній формі.

Звичайне дозування.

Лікування препаратом Мадопар^®, як і всіма препаратами леводопи, слід розпочинати поступово; крім того, дози підбирають на кожній стадії хвороби індивідуально і розпочинають з нижчих терапевтичних доз. Тому нижченаведені вказівки щодо дозування слід сприймати як загальні рекомендації.

Початкове лікування.

Хворим на ранній стадії хвороби Паркінсона рекомендується розпочинати лікування з прийому половини таблетки, що диспергується, препарату Мадопар^® «125» 3–4 рази на добу.

Після підтвердження переносимості схеми початкового дозування добову дозу поступово збільшують залежно від відповіді пацієнта (наприклад чотириразові дози на добу замість триразових). Якщо пацієнт знаходиться під безпосереднім наглядом лікаря, корекцію дози можна здійснювати кожні 2–3 дні. Оптимальний ефект досягається загалом при добовій дозі 300–800 мг леводопи + 75–200 мг бенсеразиду, прийнятій за 3 або більше прийомів. Для досягнення оптимальної дози може бути потрібно 4–6 тижнів.

Якщо виникає необхідність подальшого збільшення добової дози, це слід робити з перервою в 1 місяць.

Підтримуюче лікування.

Середня підтримуюча доза — одна капсула 3–6 разів на добу. Число прийомів (не менше 3) і їх розподіл протягом дня визначають відповідно до індивідуальних потреб пацієнта.

Дозування в особливих випадках.

Потрібне ретельне титрування дози для всіх пацієнтів. Доки не буде досягнуто повного ефекту препарату Мадопар^®, пацієнт може, як і раніше, приймати протипаркінсонічні засоби, які не містять леводопу; при появі ефекту, однак, часто з’являється можливість поступово знижувати їх дозу. Якщо у пацієнта протягом дня спостерігаються сильні коливання дії препарату (феномен включення–виключення), рекомендується більш частий прийом відповідно менших разових доз.

Пацієнтів з паркінсонізмом потрібно проінформувати, що їх стан може тимчасово погіршуватися. Пацієнти, які відчувають значні коливання відповіді протягом дня (феномен включення–виключення), повинні отримувати менші, але більш часті дози.

Переведення на Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, бажано починати з першої ранкової дози, закінчивши прийом поточного препарату напередодні. Добова доза та інтервал між дозами повинні спочатку залишитися без змін. Через 2–3 дні дозу слід поступово збільшити приблизно на 50%, оскільки капсули цього типу мають нижчу біодоступність. Пацієнтів потрібно проінформувати, що їх стан може тимчасово погіршитися.

Через фармакокінетичні властивості препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, початок дії відбувається приблизно через три години. У разі необхідності ефективних плазматичних концентрацій можна досягти швидше шляхом введення препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, разом зі звичайними капсулами або таблетками, або препаратом Мадопар^®, таблетки, що диспергуються. Це може бути особливо корисним для першої ранкової дози, яка повинна бути трохи вища, ніж наступні дози протягом доби.

Індивідуальні титрування препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, потрібно виконувати повільно і обережно, з інтервалами щонайменше 2–3 дні між змінами дози.

У пацієнтів з нічною нерухомістю було виявлено позитивний ефект внаслідок поступового збільшення останньої вечірньої дози до 250 мг препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, яку приймають перед сном.

Надмірну відповідь на лікування (дискінезії) слід контролювати, збільшуючи інтервал між прийомами, а не зменшуючи разові дози.

Слід відновити застосування стандартного препарату Мадопар^® або Мадопар^®, таблетки, що диспергуються, якщо відповідь на Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, є недостатньою.

Пацієнти потребують ретельного спостереження щодо можливих небажаних психіатричних симптомів.

Синдром неспокійних ніг (RLS)

Мадопар^® приймають за одну годину перед сном. Щоб запобігти шлунково-кишковим розладам, краще прийняти препарат з невеликою кількістю рідини і печива. Об'ємної, багатої на білки їжі перед введенням слід уникати. Як правило, Мадопар^® приймають протягом тривалого періоду. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 500 мг препарату Мадопар^®.

Звичайне дозування.

Дозування препарату Мадопар^® залежить від тяжкості синдрому неспокійних ніг, оптимальний ефект визначається поступовим, індивідуальним титруванням дози.

Синдром неспокійних ніг (RLS) з порушенням засинання.

Якщо немає інших вказівок, лікування симптомів, зокрема труднощів із засинанням, починають з дози 125 мг стандартного препарату Мадопар^® або Мадопар^®, таблетки, що диспергуються, яку приймають ввечері перед сном. Якщо симптоми зберігаються, дозування можна збільшити до двох доз по 125 мг.

Синдром неспокійних ніг (RLS) з порушенням засинання та підтримання сну.

Пацієнтам із симптомом неспокійних ніг і порушенням сну протягом ночі одну капсулу препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, слід приймати разом з дозою стандартного препарату Мадопар^® 125 мг за одну годину перед сном. Якщо це не призводить до задовільного поліпшення симптомів протягом другої половини ночі, дозу можна збільшити до двох капсул препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді.

Синдром неспокійних ніг (RLS) з порушенням засинання та підтримання сну вночі і додатковими симптомами протягом дня.

У разі симптомів протягом дня, можна застосовувати 1–2 капсули у міру необхідності, враховуючи, що загальна доза протягом 24 годин не повинна перевищувати 500 мг.

Можливе неефективне лікування іноді пов’язано із взаємодією з їжею.

Синдром неспокійних ніг (RLS) внаслідок залежної від діалізу ниркової недостатності.

Пацієнтам на діалізі з уремічними симптомами неспокійних ніг слід приймати 1–2 капсули у міру необхідності за 30 хвилин до діалізу.

Дозування в особливих випадках.

Щоб запобігти погіршенню (тобто розвитку симптомів Синдрому неспокійних ніг (RLS) на початку дня, загостренню симптомів і поразкою інших частин тіла цим симптомом), не слід перевищувати максимальну рекомендовану добову дозу препарату Мадопар^®.

Якщо збільшується частота епізодів Синдрому неспокійних ніг (RLS), важливо не перевищувати максимальну добову дозу препарату Мадопар^®.

У разі погіршення стану пацієнта або відновлення симптомів слід розглянути можливість застосування додаткового лікування та зменшення дози леводопи; може бути потрібно поступово припинити застосування леводопи і замінити її на інший препарат.

Пацієнти з порушеннями функції нирок або печінки.

Немає потреби у корекції дози препарату Мадопар^® при лікуванні з приводу будь-якого показання у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки або легкими чи помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну >30 мл/хв) (див. «Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів», розділ «Фармакокінетика»). Мадопар^® добре переноситься пацієнтами з уремією, які перебувають на гемодіалізі.

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Передозування

Симптоми та ознаки.

Симптоми та ознаки передозування якісно подібні до побічних ефектів препарату Мадопар^® у терапевтичних дозах, однак можуть бути більш вираженими.

Передозування головним чином може призвести до зазначених нижче симптомів та ознак.

Центральна нервова система: занепокоєння, ажитація, сплутаність свідомості, безсоння та рухова гіперактивність, а також сонливість.

Травна система: нудота, блювання (іноді повторне) та діарея.

Серцево-судинна система: головним чином синусова тахікардія і зміни артеріального тиску (артеріальна гіпер- і гіпотензія); рідко виникають серцеві аритмії, найчастіше у пацієнтів літнього віку, хоча супутні серцево-судинні захворювання можуть бути щонайменше одними з причинних факторів. Також виникають патологічні мимовільні рухи (див. «Післяреєстраційний досвід» у розділі «Побічні реакції»).

Після передозування препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, поява симптомів і ознак може затримуватися через затримку всмоктування активної речовини зі шлунка.

Лікування.

Необхідно контролювати життєво важливі функції пацієнта та вжити допоміжних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

При передозуванні високими дозами та при прогнозованих тяжких наслідках показане застосування активованого вугілля у дозі 1 г/кг маси тіла протягом першої години. При передозуванні дуже високими дозами, що загрожує життю, протягом першої години після прийому препарату рекомендується промивання шлунка. Слід звернутися за медичною допомогою. Після промивання шлунка необхідно призначити активоване вугілля (як вказано вище). У випадку лікарських форм з модифікованим вивільненням і при прийомі великої кількості препарату з потенційно тяжкими наслідками для первинного очищення може бути корисним повторне введення активованого вугілля. Однак, жодних досліджень щодо такої процедури не проводилось.

При виникненні ажитації може бути необхідним симптоматичне лікування, наприклад, бензодіазепінами.

Може бути необхідним симптоматичне лікування артеріальної гіпертензії (антигіпертензивні засоби) або артеріальної гіпотензії (збільшення об'єму циркулюючої крові, катехоламіни). Пацієнти із супутніми серцево-судинними захворюваннями та пацієнти літнього віку потребують спостереження та призначення протиаритмічного лікування при наявності відповідних гемодинамічних змін.

Побічні реакції

Небажані ефекти, що спостерігалися в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з синдромом неспокійних ніг, були нечастими і більш легкими.

Клінічні дослідження.

Синдром неспокійних ніг.

Об'єднані дані двох плацебо-контрольованих перехресних клінічних досліджень за участю загалом 85 пацієнтів наведені в таблиці нижче.

Зазначено всі небажані ефекти, про які повідомлялося більше одного разу у групі активного лікування.

Небажані ефекти у ході досліджень M43052 та M43060 з активним лікуванням і плацебо

* серцеві аритмії

Післяреєстраційний досвід.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Рідко повідомлялося про гемолітичну анемію, помірну і транзиторну лейкопенію і тромбоцитопенію, зменшення тривалості протромбінового часу.

При застосуванні препарату Мадопар^® спостерігалося підвищення азоту сечовини крові. Тому рекомендується періодично контролювати формулу крові, функцію печінки і нирок пацієнта, як і при тривалому застосуванні будь-яких препаратів, що містять леводопу.

Порушення обміну речовин, метаболізму.

Нечасто: анорексія.

Загалом легке та транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази) і лужної фосфатази. Повідомлялося про підвищення рівня гама-глутамілтрансферази.

Психічні порушення.

У пацієнтів з хворобою Паркінсона можлива депресія. Ажитація, тривога, безсоння, галюцинації, марення, зміни поведінки, агресивність можуть виникати нечасто; кошмарні сновидіння і часова дезорієнтація виникають рідко, особливо у пацієнтів літнього віку і у пацієнтів, у яких спостерігалися зазначені симптоми в анамнезі.

Депресія з суїцидальними думками можлива у пацієнтів при лікуванні препаратом Мадопар^®, однак може також бути проявом основного захворювання.

Порушення контролю над імпульсами, поведінка зі схильністю до вживання наркотиків та обсесивно-компульсивна поведінка можуть виникати під час лікування препаратом Мадопар^®. Зокрема, повідомлялося про випадки патологічної схильності до азартних ігор та підвищення лібідо, включаючи гіперсексуальність (див. «Особливості застосування»).

Порушення з боку нервової системи.

У пацієнта, який приймає Мадопар^®, може розвинутися синдром неспокійних ніг.

Головний біль виникає нечасто.

Застосування препарату Мадопар^® асоціюється з сонливістю і дуже рідко — з вираженою сонливістю вдень з епізодами раптового засинання (див. «Особливості застосування»).

При застосуванні високих доз або на пізніших стадіях лікування можуть виникнути мимовільні рухи (наприклад, на зразок хореї або атетозу). Загалом їх можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози препарату.

При довготривалому застосуванні можуть спостерігатися коливання терапевтичної відповіді. Вони включають феномени завмирання, виснаження ефекту дози та включення-виключення, які загалом можна зменшити або досягти переносимості шляхом корегування дози або призначення менших доз зі збільшенням проміжку між прийомами препарату. Згодом можна підвищити дозу з метою посилення терапевтичного ефекту.

Повідомлялося про поодинокі випадки втрати чи зміни смаку.

Пацієнти із синдромом неспокійних ніг.

Погіршення (у вигляді зміни часу появи симптомів з вечірнього та нічного часу на початок дня та вечір) перед наступною вечірньою дозою є найпоширенішим небажаним ефектом довгострокової допамінергічної терапії.

Серцево-судинні порушення.

Нечасто можуть спостерігатися серцево-судинні порушення (наприклад аритмії або ортостатична гіпотензія). Ортостатичні порушення загалом можна зменшити шляхом зниження дози препарату Мадопар^®.

Порушення з боку травної системи.

Нечасто: втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, сухість у роті.

Ці побічні явища, які можуть виникати на початковій стадії лікування, можна значною мірою зменшити, якщо приймати Мадопар^® під час їди або з достатньою кількістю їжі чи рідини, а також, якщо підвищувати дозу повільно.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини.

Рідко можуть виникати алергічні реакції з боку шкіри, такі як свербіж і висипання.

Порушення з боку сечовидільної системи.

Можлива незначна зміна кольору сечі, що набуває червоного відтінку з потемнінням при відстоюванні.

Лабораторні дослідження.

Можливе транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази) і лужної фосфатази. Також повідомлялося про підвищення рівня гама-глутамілтрансферази.

При лікуванні препаратом Мадопар^® відзначалося підвищення рівня азоту сечовини крові.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °C у сухому місці.

Упаковка

По 100 капсул у флаконі з коричневого скла з кришкою, що загвинчується, з внутрішньої сторони якої є ємність із силікагелем. Кришка з'єднана з перфорованою пластмасовою смугою (контроль першого розкриття). По 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія