МАДОПАР^® капсули

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: 1 капсула містить леводопи 100 мг та бенсеразиду 25 мг (у формі бенсеразиду гідрохлориду 28,5 мг);

допоміжні речовини: гіпромелоза, олія рослинна гідрогенізована, кальцію гідрофосфат, маніт (Е 421), повідон, тальк, магнію стеарат;

склад оболонки капсули: індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), желатин, друкарське чорнило.

Лікарська форма

Капсули з модифікованим вивільненням тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули розміру № 1 із зеленувато-блакитним непрозорим корпусом та темно-зеленою непрозорою кришечкою, що містять дрібний гранульований порошок від майже білого до злегка жовтуватого кольору, на корпусі та кришечці чіткий відбиток ROCHE.

Фармакотерапевтична група

Протипаркінсонічні препарати. Допамінергічні засоби. Леводопа з інгібітором декарбоксилази.

КОД АТХ N04B A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Допамін є нейромедіатором головного мозку, нестача якого у базальних гангліях спостерігається у пацієнтів з паркінсонізмом. Леводопа (МНН) або L-ДОПА (3,4-дигідрокси-L-фенілаланін) є проміжною речовиною синтезу допаміну. Леводопу (прекурсор допаміну) застосовують як проліки для підвищення рівня допаміну в організмі завдяки властивості добре проникати через гематоенцефалічний бар'єр, на відміну від допаміну. Після того як леводопа проникає у центральну нервову систему (ЦНС), вона перетворюється на допамін за допомогою декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

Допамінергічна система залучена в патогенез синдрому неспокійних ніг. Таким чином, замісна терапія леводопою ефективна також для пацієнтів із синдромом неспокійних ніг.

Після прийому леводопа швидко декарболізується з утворенням допаміну як у церебральних, так і в екстрацеребральних тканинах. У результаті більша частина застосованої леводопи не досягає базальних гангліїв, а периферично утворений допамін часто спричиняє небажані ефекти. Саме тому блокування екстрацеребрального декарбоксилювання леводопи є дуже бажаним. Це досягається шляхом одночасного застосування леводопи і бенсеразиду, інгібітору периферичної декарбоксилази.

Мадопар^® є комбінацією цих двох речовин у співвідношенні 4:1, оптимальність чого підтверджена у ході клінічних досліджень і терапевтичного застосування, і тому препарат має таку саму ефективність, як леводопа, що застосовується у більш високих дозах, при значно кращій переносимості.

Комбіноване застосування леводопи та бенсеразиду, таким чином, дає можливість компенсувати дефіцит допаміну у головному мозку.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Фармакокінетичні властивості препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, відрізняються від звичайних капсул, таблеток і водорозчинних таблеток.

Активні інгредієнти повільно вивільняються в шлунку. Максимальні плазматичні концентрації, що дорівнюють 20–30% концентрацій при застосуванні стандартних лікарських форм, досягаються приблизно через 3 години після прийому препарату Мадопар^®, капсул з модифікованим вивільненням тверді. Крива «концентрація-час» має більший період напіввиведення (проміжок часу, протягом якого плазматичний рівень повертається до рівня половини максимальної концентрації) порівняно з таким при застосуванні звичайних форм, що свідчить про виражені властивості модифікованого вивільнення.

Біодоступність капсул з модифікованим вивільненням становить 50–70% порівняно з відповідним показником стандартного препарату Мадопар^® і не залежить від прийому їжі. Максимальні плазматичні концентрації леводопи не зазнають впливу їжі, якщо препарат Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, приймають після їди, але досягаються пізніше (приблизно до 5 годин).

Розподіл.

Леводопа проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр за допомогою насичуваної транспортної системи. Вона не зв'язується з білками плазми крові. Об'єм розподілу становить 57 л. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для леводопи у спинномозковій рідині становить 12% такої у плазмі крові.

На відміну від леводопи, при прийомі у терапевтичних дозах бенсеразид не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Він накопичується в основному у нирках, легенях, тонкому кишечнику і печінці.

Метаболізм.

Леводопа метаболізується двома основними шляхами (декарбоксилювання і О-метилювання) і двома побічними шляхами (трансамінування і окиснення). Декарбоксилаза ароматичних амінокислот перетворює леводопу на допамін. Основними кінцевими продуктами цього шляху обміну є гомованілінова та дигідроксифенілоцтова кислоти. Катехол-О-метилтрансфераза метилює леводопу з утворенням 3-О-метилдопи. Період напіввиведення основного плазматичного метаболіту становить 15–17 годин, і у пацієнтів з паркінсонізмом, які отримують терапевтичні дози препарату Мадопар^®, відбувається його накопичення.

Одночасне введення леводопи та бенсеразиду зменшує периферичне декарбоксилювання. Це призводить до більш високих плазматичних концентрацій леводопи і 3-О-метилдопи і більш низьких плазматичних концентрацій катехоламінів (допаміну, норадреналіну) і фенолкарбоксильних кислот (гомованілінової кислоти, дигідроксифенілоцтової кислоти).

У слизовій оболонці кишечнику і печінці бенсеразид гідроксилюється з утворенням тригідроксибензилгідразину. Цей метаболіт є потужним інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Виведення.

При периферичному пригніченні декарбоксилази леводопи період напіввиведення леводопи становить 1,5 години. Період напіввиведення є довшим приблизно на 25% у пацієнтів літнього віку (65–78 років) з хворобою Паркінсона.

Кліренс леводопи становить приблизно 430 мл/хв.

Бенсеразид також майже повністю елімінується у вигляді метаболітів. Метаболіти виводяться головним чином з сечею (64%) і меншою мірою з калом (24%).

Фармакокінетика в особливих групах.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Леводопа і бенсеразид добре метаболізуються. Менше 10% леводопи виводиться з сечею у незміненому вигляді. Таким чином, пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого чи помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.

Даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів із порушеннями функції нирок немає.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Леводопа в основному метаболізується декарбоксилазою ароматичних амінокислот, яка у великій кількості присутня у печінці, шлунково-кишковому тракті, нирках і серці.

Даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів з порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (65–78 років) з хворобою Паркінсона період напіввиведення і AUC леводопи збільшуються на 25% порівняно з відповідними показниками молодших пацієнтів (34–64 роки). Статистично значущий віковий ефект не має клінічного значення для схеми дозування при будь-якому показанні.

Доклінічні дані.

Хронічна токсичність.

Загальні токсикологічні дослідження на щурах продемонстрували можливість порушення розвитку скелета. Довгострокове пероральне введення бенсеразиду та леводопи щурам призводить до залежної від дози та часу втрати маси тіла і виражених скелетних змін, що виникають в епіфізарних дисках. На ділянках із уже закритими епіфізарними дисками змін у кістках не виникає.

Мутагенний і онкогенний потенціал.

Мадопар^® і його складові (леводопа та бенсеразид) не мали мутагенних властивостей у тесті Еймса.

Дослідження канцерогенності препарату Мадопар^® не проводилися.

Докази мутагенності леводопи були отримані в основному у цитогенетичних дослідженнях. Оскільки відповідні дослідження належним чином задокументовані не були, значимість цих висновків є невизначеною.

Бенсеразид не був досліджений належним чином щодо мутагенності. Тест на мутації генів бактерій був негативним, і бенсеразид не спричиняє репарації ДНК у клітинах ссавців.

Дослідження in vitro на культурах клітин бактерій і ссавців продемонстрували слабкий генотоксичний потенціал леводопи та бенсеразиду. В умовах клінічного застосування ніяких доказів генотоксичного потенціалу отримано не було. Довгострокових досліджень щодо онкогенного потенціалу леводопи або бенсеразиду не проводилося. Були отримані окремі повідомлення про реактивацію меланоми у людей, які отримували леводопу, проте причинно-наслідковий зв'язок між терапією леводопою і загостренням меланоми не було продемонстровано ні експериментально, ні епідеміологічно.

Репродуктивна токсичність.

Ця комбінація щодо репродуктивної токсичності не досліджувалася. Ніяких досліджень можливого впливу на фертильність, розвиток плода, народження або постнатальний розвиток не проводилося.

При застосуванні токсичних для вагітних самок доз спостерігалося збільшення внутрішньоутробної смертності (кролі) та/або зниження маси плода (щури).

Леводопа.

У кролів спостерігалися ембріолетальні ефекти та серцево-судинні мальформації при застосуванні дози вище 75 мг/кг маси тіла (доза, токсична для вагітної самки); аномалії ребер — при дозі вище 125 мг/кг маси тіла.

Бенсеразид.

Після введення вагітним самкам щурів спостерігалися скелетні аномалії.

Тератогенність.

Дослідження тератогенності не продемонстрували жодних тератогенних ефектів або порушень розвитку скелета у мишей (400 мг/кг), щурів (600 мг/кг, 250 мг/кг) або кролів (120 мг/кг, 150 мг/кг).

Жодної додаткової відповідної інформації у ході досліджень на тваринах отримано не було.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування усіх форм хвороби Паркінсона, за винятком паркінсонізму, індукованого лікарськими засобами.

Лікування ідіопатичного та симптоматичного синдрому неспокійних ніг.

Протипоказання

Відома гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування неселективних інгібіторів моноаміноксидази (МАО). Можливе одночасне застосування селективних інгібіторів МАО-В (наприклад селегіліну або разагіліну) або селективних інгібіторів МАО-А (наприклад моклобеміду). Застосування комбінації селективного інгібітору МАО-А і селективного інгібітору МАО-В еквівалентне неселективному пригніченню МАО, і, отже, таку комбінацію не слід застосовувати одночасно з препаратом Мадопар^® (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Наявність тяжкої декомпенсації ендокринних, ниркових (за винятком такої у пацієнтів із синдромом неспокійних ніг, які знаходяться на діалізі), печінкових або серцевих захворювань, а також психічних захворювань із психотичним компонентом.

Вік пацієнта — до 25 років (ріст кісток повинен завершитися).

Закритокутова глаукома.

Вагітність.

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції. Якщо під час лікування препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат слід негайно відмінити, беручи до уваги фактори, зазначені у розділі «Особливості застосування».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії.

Одночасне застосування антихолінергічного препарату тригексифенідилу з препаратом Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, не впливає на фармакокінетику леводопи.

Антациди знижують ступінь всмоктування леводопи на 32% при одночасному застосуванні з препаратом Мадопар^®.

Сульфат заліза знижує С_max (максимальну концентрацію) та AUC леводопи на 30–50%. Зміни фармакокінетики, що спостерігаються при одночасному застосуванні сульфату заліза, є клінічно значущими у деяких, але не в усіх пацієнтів.

Метоклопрамід збільшує швидкість всмоктування та максимальну концентрацію леводопи.

Інформація про фармакокінетичну взаємодію між леводопою та бромокриптином або домперидоном відсутня. Наявна обмежена інформація про відсутність взаємодії між леводопою та амантадином або селегіліном.

Фармакодинамічні взаємодії.

Мадопар^® не можна застосовувати одночасно з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО).

Якщо Мадопар^® призначають пацієнтам, які отримують неселективний інгібітор МАО, то від припинення прийому інгібітору МАО до початку прийому препарату Мадопар^® повинно пройти не менше двох тижнів; інакше існує ризик виникнення небажаних реакцій, таких як гіпертонічний криз (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування препарату Мадопар^® та селективних інгібіторів МАО-В (наприклад селегіліну або разагіліну) або селективних інгібіторів МАО-А (наприклад моклобеміду) не є протипоказаним; однак, при цьому рекомендується з особливою обережністю титрувати дозу препарату Мадопар^® залежно від ефективності і переносимості. Поєднане застосування селективного інгібітору МАО-А і селективного інгібітору МАО-В еквівалентне неселективному пригніченню МАО, тому подібну комбінацію не слід призначати одночасно з препаратом Мадопар^® (див. розділ «Протипоказання»).

Мадопар^® не слід призначати одночасно з симпатоміметиками (такими препаратами, як адреналін, норадреналін, ізопротеренол або амфетамін, що стимулюють симпатичну нервову систему), оскільки він може потенціювати їх дію. При необхідності такого одночасного застосування слід регулярно контролювати стан серцево-судинної системи і знижувати дозу симпатоміметиків.

Через можливу адитивну дію при одночасному застосуванні препарату Мадопар^® та гіпотензивних засобів слід регулярно контролювати артеріальний тиск пацієнта.

Нейролептики, опіати і гіпотензивні препарати, що містять резерпін, пригнічують дію препарату Мадопар^®.

Вітамін В₆ у добовій дозі 50–100 мг може нейтралізувати дію леводопи. Даний антагонізм не спостерігається при сумісному застосуванні леводопи з інгібіторами декарбоксилази. Тому Мадопар^® можна призначати разом з препаратами, що містять низьку дозу вітаміну В₆, але не з препаратами, що містять високу дозу вітаміну В₆.

Допускається комбіноване застосування препарату з іншими засобами, такими як антихолінергічні засоби, амантадин, агоністи допаміну, однак це може посилити не тільки бажані, але й небажані ефекти. Може виникнути необхідність зниження дози препарату Мадопар^® чи іншого препарату. Якщо до лікування додають інгібітор Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), може виникнути потреба у зниженні дози препарату Мадопар^®. Такий досвід існує лише для толкапону. Особливо слід відзначити, що на початку терапії препаратом Мадопар^® антихолінергічні препарати не можна відміняти різко, оскільки леводопа починає діяти через деякий час.

Одночасний прийом багатої білками їжі має негативний вплив на ефект препарату Мадопар^®.

Загальна анестезія з галотаном: прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12–48 годин перед оперативним втручанням, що потребує загальної анестезії з галотаном, оскільки інакше можуть виникнути коливання артеріального тиску та/або аритмії.

Інформація щодо анестезії з іншими анестетиками викладена у розділі «Особливості застосування».

Особливості застосування

Загальні.

Можуть виникати реакції гіперчутливості.

Допамінергічні лікарські засоби.

Порушення контролю над імпульсами (неспроможність протистояти раптовим імпульсам), патологічна схильність до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, поведінка зі схильністю до вживання наркотиків та обсесивно-компульсивна поведінка спостерігалися у пацієнтів із хворобою Паркінсона, які отримували лікування допамінергічними засобами, у тому числі препаратом Мадопар^®. Вказані симптоми в основному спостерігалися при застосуванні високих доз і в цілому відповідали на зниження дози або відміну лікування.

Причинний зв'язок між прийомом препарату Мадопар^® та зазначеними симптомами не встановлений, оскільки препарат не є агоністом допаміну. Однак рекомендується виявляти обережність, оскільки Мадопар^® є допамінергічним лікарським засобом.

Пацієнтам із відкритокутовою глаукомою під час лікування препаратом Мадопар^® рекомендується регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску, оскільки теоретично леводопа може підвищити внутрішньоочний тиск.

Депресія може бути як клінічним проявом основного захворювання, так і виникати на тлі лікування препаратом Мадопар^®.

Мадопар^® не можна застосовувати пацієнтам зі злоякісною меланомою (при підозрілих, недіагностованих вогнищах або наявності злоякісної меланоми в анамнезі).

Якщо пацієнт, який приймає леводопу, потребує застосування загальної анестезії, звичайний режим застосування препарату Мадопар^® необхідно продовжувати до операції якомога довше, за винятком випадків застосування галотану. Оскільки у пацієнтів, які отримують Мадопар^®, під час галотанового наркозу можуть виникати коливання артеріального тиску та/або аритмії, прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12–48 годин перед оперативним втручанням. Після операції лікування препаратом Мадопар^® відновлюють, поступово підвищуючи дозу до попереднього рівня.

Слід уникати анестезії циклопропаном та галотаном пацієнтам, які не припинили застосування препарату Мадопар^® (наприклад, при екстрених хірургічних втручаннях).

Під час фази титрування слід перевіряти формулу крові і функції печінки. Пацієнтам із цукровим діабетом необхідно часто визначати рівень глюкози в крові і коригувати дозування гіпоглікемічних засобів залежно від рівня глюкози в крові. У хворих з інфарктом міокарда в анамнезі, з ішемічною хворобою серця або серцевою аритмією слід регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ). Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі виразку шлунка або остеомаляцію.

Мадопар^® не можна відміняти різко. Різка відміна препарату може призвести до потенційно небезпечного для життя злоякісного нейролептичного синдрому (підвищення температури, ригідність м'язів, а також можливі психічні зміни та підвищення рівня креатинфосфокінази у сироватці крові). При виникненні таких симптомів пацієнт повинен знаходитися під спостереженням лікаря (при необхідності — госпіталізований) та негайно отримати відповідну симптоматичну терапію. Вона може включати повторне призначення препарату Мадопар^® після відповідної оцінки стану пацієнта.

Мадопар^® може спричинити виникнення сонливості і в окремих випадках — епізодів раптового засинання. Епізоди раптового засинання можуть виникати без попереджувальних ознак або попередньої сонливості та без усвідомлення пацієнтами випадків виникнення таких епізодів.

Пацієнтів необхідно проінформувати про такий ризик та заборонити керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, якщо вони відчувають сонливість або вже мали епізоди раптового засинання. Необхідно розглянути можливість зниження дози чи відміни лікування, якщо у пацієнта спостерігається сонливість або епізоди раптового засинання (див. «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Можливість медикаментозної залежності та зловживання.

У деяких пацієнтів із хворобою Паркінсона спостерігалася поява поведінкових і когнітивних розладів у результаті неконтрольованого прийому зростаючих доз препарату, незважаючи на рекомендації лікаря, і значне перевищення терапевтичних доз препарату, необхідних для лікування рухових порушень.

Моніторинг лікування.

Під час фази титрування дози необхідно часто контролювати функцію печінки і нирок, формулу крові (надалі щонайменше один раз на рік).

У пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, серцевою аритмією або ішемічною хворобою серця слід регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи та ЕКГ.

Пацієнти з виразкою шлунка в анамнезі та пацієнти з остеомаляцією також потребують ретельного медичного спостереження. Пацієнтам із відкритокутовою глаукомою слід регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску.

Пацієнтам з цукровим діабетом необхідно часто контролювати рівень глюкози у крові і коригувати дозу гіпоглікемічних препаратів залежно від рівня глюкози в крові.

Додаткова інформація.

Леводопа може вплинути на результати лабораторних тестів на катехоламіни, креатинін, сечову кислоту і глюкозу. Тест Кумбса може дати хибнопозитивний результат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Мадопар^® протипоказаний вагітним жінкам та жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції.

Якщо у період лікування препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат необхідно відмінити, беручи до уваги фактори, зазначені у розділі «Особливості застосування». Схема припинення прийому індивідуальна.

Годування груддю.

Леводопа може пригнічувати лактацію.

Інформація щодо проникнення бенсеразиду у грудне молоко відсутня. Жінки, які отримують Мадопар^®, повинні припинити годування груддю, оскільки не можна виключити небезпеку неправильного розвитку скелету у новонароджених.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам, які мають сонливість та/або епізоди раптового засинання під час застосування препарату Мадопар^®, слід заборонити керувати транспортними засобами та займатися іншою діяльністю (зокрема працювати з механізмами), що може наразити їх або інших на небезпеку. Пацієнтів слід проінформувати про це та про необхідність утримуватися від такої діяльності до набуття досвіду застосування препарату Мадопар^®, достатнього для вирішення питання, чи має він негативний вплив на виконання такої діяльності (див. «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози

Пацієнти повинні ковтати капсулу цілою, не розжовуючи її.

Капсули препарату Мадопар^® з модифікованим вивільненням тверді не можна відкривати перед ковтанням, тому що характеристики модифікованого вивільнення будуть втрачені.

Дозування і інтервал між дозами потрібно ретельно титрувати у кожного пацієнта, це стосується і пацієнтів літнього віку.

Хвороба Паркінсона

Мадопар^® слід по можливості приймати за 30 хвилин до їди або через одну годину після їди. Небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, які спостерігаються головним чином на ранніх стадіях лікування, можна зменшити, якщо приймати препарат Мадопар^® з рідиною або їжею (наприклад з печивом) або шляхом повільного збільшення дози.

Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, показаний при всіх типах коливань відповіді, особливо пов'язаних з коливаннями плазматичних рівнів (наприклад феноменами дискінезії максимальної дози і кінця дози), і для кращого контролю симптомів у нічний час.

Подальший досвід застосування у клінічній практиці покаже, чи доцільно застосовувати Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, на початку лікування пацієнтам з хворобою Паркінсона, які раніше не отримували леводопу окремо або в комбінації з інгібітором декарбоксилази у звичайній формі.

Звичайне дозування.

Лікування препаратом Мадопар^®, як і всіма препаратами леводопи, слід розпочинати поступово; крім того, дози підбирають на кожній стадії хвороби індивідуально і розпочинають з нижчих терапевтичних доз. Тому нижченаведені вказівки щодо дозування слід сприймати як загальні рекомендації.

Початкове лікування.

Хворим на ранній стадії хвороби Паркінсона рекомендується розпочинати лікування з прийому половини таблетки, що диспергується, препарату Мадопар^® «125» 3–4 рази на добу.

Після підтвердження переносимості схеми початкового дозування добову дозу поступово збільшують залежно від відповіді пацієнта (наприклад чотириразові дози на добу замість триразових). Якщо пацієнт знаходиться під безпосереднім наглядом лікаря, корекцію дози можна здійснювати кожні 2–3 дні. Оптимальний ефект досягається загалом при добовій дозі 300–800 мг леводопи + 75–200 мг бенсеразиду, прийнятій за 3 або більше прийомів. Для досягнення оптимальної дози може бути потрібно 4–6 тижнів.

Якщо виникає необхідність подальшого збільшення добової дози, це слід робити з перервою в 1 місяць.

Підтримуюче лікування.

Середня підтримуюча доза — одна капсула 3–6 разів на добу. Число прийомів (не менше 3) і їх розподіл протягом дня визначають відповідно до індивідуальних потреб пацієнта.

Дозування в особливих випадках.

Потрібне ретельне титрування дози для всіх пацієнтів. Доки не буде досягнуто повного ефекту препарату Мадопар^®, пацієнт може, як і раніше, приймати протипаркінсонічні засоби, які не містять леводопу; при появі ефекту, однак, часто з’являється можливість поступово знижувати їх дозу. Якщо у пацієнта протягом дня спостерігаються сильні коливання дії препарату (феномен включення–виключення), рекомендується більш частий прийом відповідно менших разових доз.

Пацієнтів з паркінсонізмом потрібно проінформувати, що їх стан може тимчасово погіршуватися. Пацієнти, які відчувають значні коливання відповіді протягом дня (феномен включення–виключення), повинні отримувати менші, але більш часті дози.

Переведення на Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, бажано починати з першої ранкової дози, закінчивши прийом поточного препарату напередодні. Добова доза та інтервал між дозами повинні спочатку залишитися без змін. Через 2–3 дні дозу слід поступово збільшити приблизно на 50%, оскільки капсули цього типу мають нижчу біодоступність. Пацієнтів потрібно проінформувати, що їх стан може тимчасово погіршитися.

Через фармакокінетичні властивості препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, початок дії відбувається приблизно через три години. У разі необхідності ефективних плазматичних концентрацій можна досягти швидше шляхом введення препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, разом зі звичайними капсулами або таблетками, або препаратом Мадопар^®, таблетки, що диспергуються. Це може бути особливо корисним для першої ранкової дози, яка повинна бути трохи вища, ніж наступні дози протягом доби.

Індивідуальні титрування препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, потрібно виконувати повільно і обережно, з інтервалами щонайменше 2–3 дні між змінами дози.

У пацієнтів з нічною нерухомістю було виявлено позитивний ефект внаслідок поступового збільшення останньої вечірньої дози до 250 мг препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, яку приймають перед сном.

Надмірну відповідь на лікування (дискінезії) слід контролювати, збільшуючи інтервал між прийомами, а не зменшуючи разові дози.

Слід відновити застосування стандартного препарату Мадопар^® або Мадопар^®, таблетки, що диспергуються, якщо відповідь на Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, є недостатньою.

Пацієнти потребують ретельного спостереження щодо можливих небажаних психіатричних симптомів.

Синдром неспокійних ніг (RLS)

Мадопар^® приймають за одну годину перед сном. Щоб запобігти шлунково-кишковим розладам, краще прийняти препарат з невеликою кількістю рідини і печива. Об'ємної, багатої на білки їжі перед введенням слід уникати. Як правило, Мадопар^® приймають протягом тривалого періоду. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 500 мг препарату Мадопар^®.

Звичайне дозування.

Дозування препарату Мадопар^® залежить від тяжкості синдрому неспокійних ніг, оптимальний ефект визначається поступовим, індивідуальним титруванням дози.

Синдром неспокійних ніг (RLS) з порушенням засинання.

Якщо немає інших вказівок, лікування симптомів, зокрема труднощів із засинанням, починають з дози 125 мг стандартного препарату Мадопар^® або Мадопар^®, таблетки, що диспергуються, яку приймають ввечері перед сном. Якщо симптоми зберігаються, дозування можна збільшити до двох доз по 125 мг.

Синдром неспокійних ніг (RLS) з порушенням засинання та підтримання сну.

Пацієнтам із симптомом неспокійних ніг і порушенням сну протягом ночі одну капсулу препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, слід приймати разом з дозою стандартного препарату Мадопар^® 125 мг за одну годину перед сном. Якщо це не призводить до задовільного поліпшення симптомів протягом другої половини ночі, дозу можна збільшити до двох капсул препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді.

Синдром неспокійних ніг (RLS) з порушенням засинання та підтримання сну вночі і додатковими симптомами протягом дня.

У разі симптомів протягом дня, можна застосовувати 1–2 капсули у міру необхідності, враховуючи, що загальна доза протягом 24 годин не повинна перевищувати 500 мг.

Можливе неефективне лікування іноді пов’язано із взаємодією з їжею.

Синдром неспокійних ніг (RLS) внаслідок залежної від діалізу ниркової недостатності.

Пацієнтам на діалізі з уремічними симптомами неспокійних ніг слід приймати 1–2 капсули у міру необхідності за 30 хвилин до діалізу.

Дозування в особливих випадках.

Щоб запобігти погіршенню (тобто розвитку симптомів Синдрому неспокійних ніг (RLS) на початку дня, загостренню симптомів і поразкою інших частин тіла цим симптомом), не слід перевищувати максимальну рекомендовану добову дозу препарату Мадопар^®.

Якщо збільшується частота епізодів Синдрому неспокійних ніг (RLS), важливо не перевищувати максимальну добову дозу препарату Мадопар^®.

У разі погіршення стану пацієнта або відновлення симптомів слід розглянути можливість застосування додаткового лікування та зменшення дози леводопи; може бути потрібно поступово припинити застосування леводопи і замінити її на інший препарат.

Пацієнти з порушеннями функції нирок або печінки.

Немає потреби у корекції дози препарату Мадопар^® при лікуванні з приводу будь-якого показання у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки або легкими чи помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну >30 мл/хв) (див. «Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів», розділ «Фармакокінетика»). Мадопар^® добре переноситься пацієнтами з уремією, які перебувають на гемодіалізі.

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Передозування

Симптоми та ознаки.

Симптоми та ознаки передозування якісно подібні до побічних ефектів препарату Мадопар^® у терапевтичних дозах, однак можуть бути більш вираженими.

Передозування головним чином може призвести до зазначених нижче симптомів та ознак.

Центральна нервова система: занепокоєння, ажитація, сплутаність свідомості, безсоння та рухова гіперактивність, а також сонливість.

Травна система: нудота, блювання (іноді повторне) та діарея.

Серцево-судинна система: головним чином синусова тахікардія і зміни артеріального тиску (артеріальна гіпер- і гіпотензія); рідко виникають серцеві аритмії, найчастіше у пацієнтів літнього віку, хоча супутні серцево-судинні захворювання можуть бути щонайменше одними з причинних факторів. Також виникають патологічні мимовільні рухи (див. «Післяреєстраційний досвід» у розділі «Побічні реакції»).

Після передозування препарату Мадопар^®, капсули з модифікованим вивільненням тверді, поява симптомів і ознак може затримуватися через затримку всмоктування активної речовини зі шлунка.

Лікування.

Необхідно контролювати життєво важливі функції пацієнта та вжити допоміжних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

При передозуванні високими дозами та при прогнозованих тяжких наслідках показане застосування активованого вугілля у дозі 1 г/кг маси тіла протягом першої години. При передозуванні дуже високими дозами, що загрожує життю, протягом першої години після прийому препарату рекомендується промивання шлунка. Слід звернутися за медичною допомогою. Після промивання шлунка необхідно призначити активоване вугілля (як вказано вище). У випадку лікарських форм з модифікованим вивільненням і при прийомі великої кількості препарату з потенційно тяжкими наслідками для первинного очищення може бути корисним повторне введення активованого вугілля. Однак, жодних досліджень щодо такої процедури не проводилось.

При виникненні ажитації може бути необхідним симптоматичне лікування, наприклад, бензодіазепінами.

Може бути необхідним симптоматичне лікування артеріальної гіпертензії (антигіпертензивні засоби) або артеріальної гіпотензії (збільшення об'єму циркулюючої крові, катехоламіни). Пацієнти із супутніми серцево-судинними захворюваннями та пацієнти літнього віку потребують спостереження та призначення протиаритмічного лікування при наявності відповідних гемодинамічних змін.

Побічні реакції

Небажані ефекти, що спостерігалися в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з синдромом неспокійних ніг, були нечастими і більш легкими.

Клінічні дослідження.

Синдром неспокійних ніг.

Об'єднані дані двох плацебо-контрольованих перехресних клінічних досліджень за участю загалом 85 пацієнтів наведені в таблиці нижче.

Зазначено всі небажані ефекти, про які повідомлялося більше одного разу у групі активного лікування.

Небажані ефекти у ході досліджень M43052 та M43060 з активним лікуванням і плацебо

Небажані ефекти	L-Допа/бенсеразид (n)	%	Плацебо (n)	%
Інфекції
Фебрильна інфекція	4	4,7	2	2,3
Риніт	3	3,5	1	1,2
Бронхіт	2	2,3	0	0
Нервова система
Головний біль	5	5,8	3	3,5
Загострення Синдром неспокійних ніг (RLS)	2	2,3	5	5,8
Запаморочення	3	3,5	1	1,2
Порушення з боку травної системи
Сухість у роті	3	3,5	1	1,2
Діарея	2	2,3	1	1,2
Нудота	2	2,3	2	2,3
Серцево-судинні порушення
Зміни ЕКГ*	2	2,3	1	1,2
Підвищення артеріального тиску	2	2,3	2	2,3

* серцеві аритмії

Післяреєстраційний досвід.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Рідко повідомлялося про гемолітичну анемію, помірну і транзиторну лейкопенію і тромбоцитопенію, зменшення тривалості протромбінового часу.

При застосуванні препарату Мадопар^® спостерігалося підвищення азоту сечовини крові. Тому рекомендується періодично контролювати формулу крові, функцію печінки і нирок пацієнта, як і при тривалому застосуванні будь-яких препаратів, що містять леводопу.

Порушення обміну речовин, метаболізму.

Нечасто: анорексія.

Загалом легке та транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази) і лужної фосфатази. Повідомлялося про підвищення рівня гама-глутамілтрансферази.

Психічні порушення.

У пацієнтів з хворобою Паркінсона можлива депресія. Ажитація, тривога, безсоння, галюцинації, марення, зміни поведінки, агресивність можуть виникати нечасто; кошмарні сновидіння і часова дезорієнтація виникають рідко, особливо у пацієнтів літнього віку і у пацієнтів, у яких спостерігалися зазначені симптоми в анамнезі.

Депресія з суїцидальними думками можлива у пацієнтів при лікуванні препаратом Мадопар^®, однак може також бути проявом основного захворювання.

Порушення контролю над імпульсами, поведінка зі схильністю до вживання наркотиків та обсесивно-компульсивна поведінка можуть виникати під час лікування препаратом Мадопар^®. Зокрема, повідомлялося про випадки патологічної схильності до азартних ігор та підвищення лібідо, включаючи гіперсексуальність (див. «Особливості застосування»).

Порушення з боку нервової системи.

У пацієнта, який приймає Мадопар^®, може розвинутися синдром неспокійних ніг.

Головний біль виникає нечасто.

Застосування препарату Мадопар^® асоціюється з сонливістю і дуже рідко — з вираженою сонливістю вдень з епізодами раптового засинання (див. «Особливості застосування»).

При застосуванні високих доз або на пізніших стадіях лікування можуть виникнути мимовільні рухи (наприклад, на зразок хореї або атетозу). Загалом їх можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози препарату.

При довготривалому застосуванні можуть спостерігатися коливання терапевтичної відповіді. Вони включають феномени завмирання, виснаження ефекту дози та включення-виключення, які загалом можна зменшити або досягти переносимості шляхом корегування дози або призначення менших доз зі збільшенням проміжку між прийомами препарату. Згодом можна підвищити дозу з метою посилення терапевтичного ефекту.

Повідомлялося про поодинокі випадки втрати чи зміни смаку.

Пацієнти із синдромом неспокійних ніг.

Погіршення (у вигляді зміни часу появи симптомів з вечірнього та нічного часу на початок дня та вечір) перед наступною вечірньою дозою є найпоширенішим небажаним ефектом довгострокової допамінергічної терапії.

Серцево-судинні порушення.

Нечасто можуть спостерігатися серцево-судинні порушення (наприклад аритмії або ортостатична гіпотензія). Ортостатичні порушення загалом можна зменшити шляхом зниження дози препарату Мадопар^®.

Порушення з боку травної системи.

Нечасто: втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, сухість у роті.

Ці побічні явища, які можуть виникати на початковій стадії лікування, можна значною мірою зменшити, якщо приймати Мадопар^® під час їди або з достатньою кількістю їжі чи рідини, а також, якщо підвищувати дозу повільно.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини.

Рідко можуть виникати алергічні реакції з боку шкіри, такі як свербіж і висипання.

Порушення з боку сечовидільної системи.

Можлива незначна зміна кольору сечі, що набуває червоного відтінку з потемнінням при відстоюванні.

Лабораторні дослідження.

Можливе транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази) і лужної фосфатази. Також повідомлялося про підвищення рівня гама-глутамілтрансферази.

При лікуванні препаратом Мадопар^® відзначалося підвищення рівня азоту сечовини крові.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °C у сухому місці.

Упаковка

По 100 капсул у флаконі з коричневого скла з кришкою, що загвинчується, з внутрішньої сторони якої є ємність із силікагелем. Кришка з'єднана з перфорованою пластмасовою смугою (контроль першого розкриття). По 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія